Agente antitumoral que contiene un derivado de citidina para administración continua intravenosa.

Un agente antitumoral que contiene 1-(3-C-etinil-b-D-ribopentofuranosil)citosina o una sal de la misma para uso enel tratamiento del cáncer,

que se ha de administrar a un paciente con cáncer por administración intravenosa continuaa una dosis de 1,30 a 8,56 mg/m2 en términos de 1-(3 -C-etinil-b-D-ribopentofuranosil)citosina por cada período deadministración de 2 a 336 horas.

Agente antitumoral que contiene un derivado de citidina para administración continua intravenosa Campo técnico La presente invención se relaciona con un agente antitumoral que se administra intravenosamente de manera continua a pacientes de cáncer, según se define en las reivindicaciones.

Técnica anterior

La 1- (3-C-etinil-β-D-ribopentofuranosil) citosina e (ECyd, representada por la siguiente fórmula) es un nuevo antimetabolito que tiene una estructura en la cual la posición 3’-β de la ribosa de la citidina está substituida por un grupo etinilo.

[F1]

ECyd es un análogo de citidina que fue sintetizado por vez primera en Japón. A diferencia de un derivado de pirimidina (5-FU) o de un derivado de desoxicitidina (gemcitabina) , que son agentes antitumorales generalmente empleados en los ámbitos clínicos, ECyd actúa débilmente sobre el ADN y principalmente inhibe la síntesis de ARN. Específicamente, en un mecanismo propuesto, la ECyd es fosforilada por la uridina/citidina kinasa intracelular, para de este modo formar un trifosfato (ECTP) , que inhibe las ARN polimerasas I, II y III, y conducir a las células relevantes a la muerte.

Muchos agentes antitumorales generalmente empleados en los ámbitos clínicos y que funcionan en base a la inhibición de la síntesis de ADN como acción principal exhiben el efecto inhibitorio en una fase S. Las células tumorales empleadas en los ensayos con animales exhiben, en general, una proliferación relativamente rápida. Sin embargo, los estudios han revelado que, en los ámbitos clínicos, las células tumorales proliferan a un ritmo lento, y un pequeño número de las células están en la fase S. Dado que, a diferencia de los agentes que inhiben la síntesis del ADN, el efecto antitumoral de ECyd basado en la acción inhibitoria de la síntesis de ARN no resulta afectado por el ciclo celular de las células tumorales, se piensa que ECyd sirve como agente antitumoral clínicamente útil, que difiere de los agentes inhibidores de la síntesis de ADN generalmente empleados en los ámbitos clínicos.

ECyd exhibe un potente efecto antitumoral sobre una amplia variedad de tumores (Documentos no de patente 1 y 2) . En una prueba de inhibición de tumores que emplea modelos animales, se vio que ECyd exhibía un potente efecto antitumoral sobre una variedad de cepas tumorales derivadas de humanos por inyección intravenosa rápida (es decir, inyección intravenosa en bolo) una vez por semana durante dos semanas (Documento no de patente 3) . En los modelos animales, no se observaron virtualmente efectos adversos significativos a una dosis efectiva de ECyd que proporciona un efecto antitumoral y, por lo tanto, ECyd es un candidato prometedor a agente útil en el ámbito clínico.

Mientras tanto, se realizó un ensayo clínico de fase I de un agente para el tratamiento del cáncer que contenía ECyd

como principio activo en los Estados Unidos. En el ensayo, cuando se administró ECyd por inyección intravenosa rápida con un régimen de administración de una vez cada tres semanas o un régimen de administración de una vez por semana durante tres semanas y un período de descanso de una semana, se obtuvo un nivel suficiente de ECyd en sangre. El ensayo mostró que ECyd tiene una acción inhibitoria del crecimiento tumoral con respecto a algunos pacientes con cáncer múltiple que no pueden ser tratados con un fármaco convencional.

Sin embargo, se observó neurotoxicidad periférica como toxicidad limitante de dosis, haciendo difícil un mayor incremento en la dosis de ECyd para su evaluación como agente antitumoral y una administración continua de ECyd. Por lo tanto, el efecto terapéutico del cáncer de ECyd es insatisfactorio en el ámbito clínico (Documentos no de patente 4 y 5) .

Documento no de patente 1: J. Med. Chem., 39, 5005-5011, 1996

Documento no de patente 2: Oncol. Rep., 3, 1029-1034, 1996 Documento no de patente 3: Jpn. J. Cancer Res., 92, 343-351, 2001 Documento no de patente 4: EORTC-NCI-AACR Symposium, Abs. 67A, 2002 Documento no de patente 5: EORTC-NCI-AACR Symposium, Abs. 364, 2002

Descripción de la invención Problemas que la invención ha de resolver

La presente invención se dirige a la provisión de un nuevo modo de administración de ECyd, cuyo modo de 15 administración alcanza un elevado efecto antitumoral y conlleva un bajo riesgo de expresión de neurotoxicidad periférica.

Medios para resolver los problemas Los presentes inventores han realizado amplios estudios sobre el uso de ECyd y han visto que, mediante administración intravenosa de ECyd a lo largo de un prolongado período de tiempo a un paciente, se puede alcanzar un elevado efecto antitumoral y se puede reducir la toxicidad, haciendo que el modo de administración sea efectivo para prolongar la supervivencia del paciente.

Por consiguiente, la presente invención se dirige a los siguientes puntos 1) a 7) .

1) Un agente antitumoral que contiene ECyd o una sal de la misma para uso en el tratamiento del cáncer, que se ha de administrar a un paciente con cáncer por administración intravenosa continua a una dosis de 1, 30 a 8, 56 mg/m2 en términos de ECyd por cada período de administración de 2 a 336 horas.

2) El agente antitumoral descrito en el punto 1) anterior, donde el período de administración es de 4 a 72 horas. 3) El agente antitumoral para uso según se describe en el punto 1) anterior, donde el período de administración es de 24 horas. 4) El agente antitumoral para uso según se describe en cualquiera de los puntos 1) a 3) anteriores, que se administra a una dosis de 2, 80 a 8, 56 mg/m2 en términos de ECyd. 5) El agente antitumoral para uso según se describe en cualquiera de los puntos 1) a 3) anteriores, que se administra a una dosis de 6, 85 mg/m2 en términos de ECyd. 6) Uso de 1- (3-C-etinil-β-D-ribopentofuranosil) citosina o de una sal de la misma para producir un agente antitumoral para el tratamiento del cáncer, donde se ha de administrar el agente antitumoral a un paciente con cáncer por administración intravenosa continua a una dosis de 1, 30 a 8, 56 mg/m2 en términos de 1- (3-Cetinil-β-D-ribopentofuranosil) citosina por cada período de administración de 2 a 336 horas.

Efectos de la invención 45 Según el agente antitumoral de la presente invención, se puede alcanzar un elevado efecto antitumoral con un reducido riesgo de expresión de neurotoxicidad periférica. En otras palabras, mediante un tratamiento para el cáncer que emplea el agente antitumoral, se puede prolongar con seguridad la supervivencia del paciente, reduciéndose al mismo tiempo el riesgo de suspensión del tratamiento que causarían de lo contrario los efectos adversos.

Breve descripción de los dibujos [Fig 1]

Gráficos que muestran la expresión de neurotoxicidad como toxicidad limitante de dosis en el tratamiento del cáncer

y la eficacia de la terapia cuando se administra una formulación de ECyd por administración intravenosa rápida una vez cada tres semanas, o por administración intravenosa continua. (RP: respuesta parcial, EE: enfermedad estable) . El eje lateral representa el caso de aparición de neurotoxicidad (%) o el de eficacia terapéutica (%) .

[Fig. 2]

Un gráfico que muestra los efectos del programa de contacto con ECyd sobre la inhibición del crecimiento de células cromafines de médula adrenal de rata derivadas de la cresta neural (cepa PC12) .

[Fig. 3]

Un gráfico que muestra los efectos del programa de contacto con ECyd sobre la inhibición del crecimiento de células tumorales pulmonares humanas (cepa A549) .

Mejores modos de realización de la invención La ECyd, 1- (3-C-etinil-β-D-ribopentofuranosil) citosina, empleada como principio activo del agente antitumoral de la presente invención, es un compuesto conocido y se sabe que exhibe un efecto antitumoral para una variedad de cánceres a través de una acción inhibitoria de la síntesis de ARN. En particular, nunca se ha dicho que el cáncer pueda ser tratado de una manera efectiva con supresión de los efectos adversos por administración intravenosa continua de ECyd.

No se impone ninguna limitación particular sobre la sal de ECyd, en la medida en que sea farmacéuticamente aceptable. Como ejemplos de la sal, se incluyen sales de ácidos inorgánicos, tales como clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, nitratos y fosfatos, y sales de ácidos orgánicos, tales como acetatos, propionatos, tartratos, fumaratos, maleatos, malatos, citratos, metanosulfonatos, p-toluensulfonatos y trifluoroacetatos.

Se puede producir la ECyd o una sal de la misma empleada en la presente invención por un método conocido, por ejemplo un método... [Seguir leyendo]

1. Un agente antitumoral que contiene 1- (3-C-etinil-β-D-ribopentofuranosil) citosina o una sal de la misma para uso en el tratamiento del cáncer, que se ha de administrar a un paciente con cáncer por administración intravenosa continua a una dosis de 1, 30 a 8, 56 mg/m2 en términos de 1- (3-C-etinil-β-D-ribopentofuranosil) citosina por cada período de administración de 2 a 336 horas.

2. El agente antitumoral para uso según la reivindicación 1, donde el período de administración es de 4 a 72 horas.

3. El agente antitumoral para uso según la reivindicación 1, donde el período de administración es de 24 horas.

4. El agente antitumoral para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que se administra a una dosis de 2, 80 a 8, 56 mg/m2 en términos de 1- (3-C-etinil-β-D-ribopentofuranosil) citosina.

5. El agente antitumoral para uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que se administra a una dosis de 6, 85 mg/m2 en términos de 1- (3-C-etinil-β-D-ribopentofuranosil) citosina.

6. Uso de 1- (3-C-etinil-β-D-ribopentofuranosil) citosina o de una sal de la misma para producir un agente antitumoral para el tratamiento del cáncer, donde el agente antitumoral ha de ser administrado a un paciente con cáncer por

administración intravenosa continua a una dosis de 1, 30 a 8, 56 mg/m2 en términos de 1- (3-C-etinil-β-Dribopentofuranosil) citosina por cada período de administración de 2 a 336 horas.

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