8-heteroaril xantinas substituidas.

Un compuesto de formula I:**Fórmula**

donde:

R es hidrógeno,

(C1-C5) alquilo, halo (C1-C8) alquilo, (C3-C5) alquenilo, o (C3-C5) alquinilo;

R1 es hidrógeno, (C1-C8) alcoxi, (C3-C8) cicloalquilo, (C3-C8) cicloalquil (C1-C8) alquil-, (C4-C10) heterociclo, (C4-C10)heterociclil (C1-C8) alquil-, (C6-C10) arilo, (C6-C10) aril (C1-C8) alquil-, (C5-C10) heteroarilo, o (C5-C10) heteroaril (C1-C8)alquil-;

R2 es hidrógeno, (C1-C8) alquilo, (C3-C8) alquenilo, (C3-C8) alquinilo, (C1-C8) alcoxi, (C3-C8) cicloalquilo, (C3-C8)cicloalquil (C1-C8) alquil-, (C4-C10) heterociclo, (C4-C10) heterociclil (C1-C8) alquil-, (C6-C10) arilo, (C6-C10) aril (C1-C8)alquil-, (C5-C10) heteroarilo, o (C5-C10) heteroaril (C1-C8) alquil-; **Fórmula**

8-heteroaril xantinas substituidas La presente invención está relacionada con compuestos y composiciones que son antagonistas selectivos de receptores de adenosina (RAs) A2B. Estos compuestos y composiciones son útiles como agentes farmacéuticos.

Antecedentes de la invención La teofilina de alquilxantina (compuesto A) un antagonista débil no selectivo (ver Linden, J., et al., Cardiovascular Biology of Purines, eds. G. Burnstock, et al., 1998, pp 1-20) es terapéuticamente útil para el tratamiento de asma. No obstante, su uso está asociado con efectos secundarios no deseados, tales como insomnio y diuresis. En años recientes, el uso de teofilina como broncodilatador, para el alivio del asma, ha sido substituido por fármacos de otras clases, p. ej., agonistas adrenérgicos selectivos de β2, corticosteroides, y recientemente antagonistas de leucotrieno. Estos compuestos también tienen limitaciones, por lo tanto, aún es deseable el desarrollo de un fármaco del tipo de la teofilina con efectos secundarios reducidos.

Ha sido reconocido que la teofilina y su análogo estructural cercano la cafeína bloquean la adenosina endógena, actuando como un modulador local de los receptores de adenosina en el cerebro y otros órganos, a dosis terapéuticamente útiles. La adenosina activa cuatro tipos de receptores de adenosina (RAs) acoplados a proteína G, A1/A2A/A2B/A3. Enprofilina, (compuesto B) , es otro ejemplo de una xantina para la que se ha descrito que bloquea los receptores de adenosina A2B y es usada para tratar asma. No obstante, este compuesto bloquea los receptores de adenosina A1, A2A y A3 sólo de manera débil. También ha sido demostrado por LaNoue et al (Patente en EEUU No. 6, 060, 481) que antagonistas selectivos de adenosina A2B son útiles para mejorar la sensibilidad a la insulina en un paciente.

Se ha descrito que concentraciones terapéuticas de teofilina o enprofilina bloquean los receptores A2B humanos, y se ha propuesto que antagonistas selectivos para este subtipo pueden tener utilidad potencial como agentes antiasmáticos. (Ver Feoktistov, I., et al., Pharmacol. Rev. 1997, 49, 381-402; y Robeva, A. S., et al., Drug Dev. Res. 1996, 39, 243-252) . Enprofilina tiene un valor de Ki reportado 7 μM y es algo selectivo al unirse a RAs A2B humanos. (Ver Robeva, A. S., et al., Drug Dev. Res. 1996, 39, 243-252 y Linden, J., et al., Mol. Pharmacol. 1999, 56, 705-713) . Los RAs A2B son expresados en algunos mastocitos, tales como la línea BR de células de mastocitoma canino, que parecen ser responsables de desencadenar la movilización aguda de Ca2+ y la degranulación. (Ver Auchampach, J. A., et al., Mol. Pharmacol. 1997, 52, 846-860 y Forsyth, P., et al., Inflamm. Res. 1999, 48, 301-307) . Los RAs A2B también desencadenan la movilización de Ca2+, y participan en una liberación retardada de IL8 por mastocitos HMC-1 humanos. Otras funciones asociadas al RA A2B son el control del crecimiento celular y la expresión génica, (Ver Near y , J., et al., Trends Neurosci. 1996, 19, 13-18) la vasodilatación dependiente del endotelio (Ver Martin, P. L., et al., J Pharmacol. Exp. Ther. 1993, 265, 248-253) , y la secreción de fluidos por el epitelio intestinal. (Ver Strohmeier, G. R., et al., J. Biol. Chem. 1995, 270, 2387-2394) . La adenosina que actúa a través de los RAs A2B ha sido también reportada por estimular la permeabilidad a cloruro en células que expresan el regulador de transporte de la fibrosis quística. (Ver Clancy, J. P., et al., Am. J. Physiol. 1999, 276, C361-C369.)

Recientemente Linden et al (Patent en EEUU No. 6, 545, 002) han descrito un nuevo grupo de compuestos y composiciones farmacéuticas que son antagonistas selectivos de receptores de adenosina (RAs) A2B. Antagonistas de receptores de adenosina A2B son descritos en WO03042214A. Estos compuestos se dice que son útiles para tratar varios estados patológicos, incluyendo asma y diarrea.

A pesar de que hay disponibles investigaciones sobre el receptor de adenosina selectivo por subtipo para los RAs A1, A2A, y A3, únicamente se conocen unos pocos antagonistas selectivos y no selectivos para el receptor A2B. Por lo tanto, existe una necesidad continuada de compuestos que son antagonistas selectivos del receptor A2B.

Resumen de la Invención La presente invención proporciona compuestos que actúan como antagonistas de receptores de adenosina A2B. En consecuencia, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I:

donde los significados de los grupos variables son como se especifica en las reivindicaciones anexas; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La invención también proporciona sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de fórmula (I) . La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

Adicionalmente, la invención proporciona los compuestos arriba mencionados para su uso en un método terapéutico para prevenir o tratar asma, alergias, enfermedades alérgicas (p. ej. rinitis alérgica y sinusitis) , enfermedades autoinmunes (p. ej. lupus) , enfermedades diarreicas, resistencia a la insulina, diabetes, prevención de la degranulación de mastocitos asociada a daños por isquemia/reperfusión, paro cardiaco, inhibición de la angiogénesis en tejidos neoplásicos, e inhibición de angiogénesis en retinopatía diabética o retinopatía hiperbárica inducida por oxígeno en un mamífero, (p. ej., un humano) que comprende administrar a un mamífero que necesita tal terapia, una cantidad efectiva de al menos un compuesto de fórmula I o una sal/sales farmacéuticamente aceptable/s del mismo.

La invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula I para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición o síntoma patológicos en un mamífero, como por ejemplo un humano, el cual es como se especifica en las reivindicaciones anexas.

Descripción detallada de la invención Los solicitantes han descubierto que los compuestos de la invención que tienen la fórmula I, pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades o condiciones asociadas a una activación o actividad deletérea del receptor A2B.

Las siguientes definiciones son usadas, salvo que se describa de otra manera: halo es fluoro, cloro, bromo, o iodo. Alquil, alcoxi, alquenil, alquinil, etc designan grupos tanto lineales como ramificados; pero la referencia a un radical individual tal como “propilo” abarca solamente el radical de cadena lineal, un isómero de cadena ramificada tal como “isopropilo” será específicamente referido. Cuando un alquilo puede estar parcialmente insaturado, la cadena alquílica puede comprender uno o más (p. ej. 1, 2, 3, o 4) enlaces dobles o triples en la cadena.

“Arilo” designa un radical fenilo o un radical carbocíclico bicíclico orto-fusionado que tiene aproximadamente nueve a diez átomos que forman parte del ciclo en el cual al menos un anillo es aromático.

“Arilalquilo” o “ (C6-C10) aril (C1-C8) alquilo” se refiere a un grupo de fórmula arilo ( C1-C8) alquil-, donde arilo y “ (C1-C8) alquilo” son como definidos aquí.

“Heterociclo” incluye un radical cíclico adosado o enlazado mediante un átomo de nitrógeno o carbono que forma parte del ciclo de un sistema anular monocíclico, bicíclico fusionado, o bicíclico puenteado, saturado o insaturado, que contiene 5-10 átomos que forman parte del ciclo y preferiblemente 5-6 átomos que forman parte del ciclo, que consisten en carbono y uno, dos, tres o cuatro heteroátomos, cada uno seleccionado del grupo que consisten en oxi no peroxídico (-O-) , tio (-S-) , sulfinilo (-SO-) , sulfonilo (-S (O) 2-) , amina –N (R9) -o grupos –N=, donde R9 es como definido aquí, y que opcionalmente contiene 1-3 dobles enlaces (e.g., -CH=CH-o –CH=N-) . Heterociclo incluye, por ejemplo, tetrahidrofuril, tetrahidroimidazolil, azanorbornil, pirrolidil, piperidil, piperizil, morfolinil, azepinil, 1, 3-diazepinil, 1, 3-benzodiazepinil, 1, 4benzodiazepinil, 1, 5-diazepinil, 1, 5-benzodiazepino y similares.

“Heteroarilo” incluye un radical enlazado mediante un átomo cíclico de un anilo aromático monocíclico que contiene 5-10 átomos cíclicos, y preferiblemente de 5-6 átomos cíclicos, que consisten en carbono y uno, dos, tres o cuatro heteroátomos, cada uno seleccionado del grupo que consiste en oxi no peroxídico (-O-) , tio (-S-) , sulfinilo (-SO-) , sulfonilo (-S (O) 2-) o grupos amina –N (R9) -, donde R9 es como definido aquí. Grupos heteroarilo preferidos incluyen imidazolil,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de formula I:

donde:

R es hidrógeno, (C1-C5) alquilo, halo (C1-C8) alquilo, (C3-C5) alquenilo, o (C3-C5) alquinilo;

R1 es hidrógeno, (C1-C8) alcoxi, (C3-C8) cicloalquilo, (C3-C8) cicloalquil (C1-C8) alquil-, (C4-C10) heterociclo, (C4-C10) heterociclil (C1-C8) alquil-, (C6-C10) arilo, (C6-C10) aril (C1-C8) alquil-, (C5-C10) heteroarilo, o (C5-C10) heteroaril (C1-C8) alquil-;

R2 es hidrógeno, (C1-C8) alquilo, (C3-C8) alquenilo, (C3-C8) alquinilo, (C1-C8) alcoxi, (C3-C8) cicloalquilo, (C3-C8)

cicloalquil (C1-C8) alquil-, (C4-C10) heterociclo, (C4-C10) heterociclil (C1-C8) alquil-, (C6-C10) arilo, (C6-C10) aril (C1-C8) alquil-, (C5-C10) heteroarilo, o (C5-C10) heteroaril (C1-C8) alquil-;

es Z es -SR3, -S (O) m-NR4R5, -NR4R5, o (C4-C10) heterociclo donde el heterociclo está opcionalmente substituido con 1, 2, 3,

o 4 substituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, -ORa, -SRa, (C1-C8) alquilo, (C6-C10) arilo,

O (C6-C10) arilo, hidroxi (C1-C8) alquilo, RbRcN (C1-C8) alquilo, halo (C1-C8) alquilo, -NRbRc, -C (O) Ra, -COORa, y C (O) NRbRc;

R3 es (C1-C8) alquilo, (C3-C8) alquenilo, (C3-C8) alquinilo, (C6-C10) arilo, (C6-C10) aril (C1-C8) alquil-, (C5-C10) heteroarilo, (C5-C10) heteroaril (C1-C8) alquilo, -C (O) R6, o -C (O) NR7R8;

R4 yR5 son independientemente hidrógeno, (C1-C8) alquilo, (C3-C8) alquenilo, (C3-C8) alquinilo, (C1-C8) alcoxi, (C3-C8) cicloalquilo, (C3-C8) cicloalquil (C1-C8) alquil-, (C6-C18) policicloalquilo, (C6-C18) policicloalquil (C1-C8) alquil-, (C3-C10) heterociclo, (C3-C10) heterociclo (C1-C8) alquil-, -NR7R8, (C6-C10) arilo, (C6-C10) aril (C1-C8) alquil-, (C5-C10) heteroarilo, (C5-C10) heteroaril- (C1-C8) alquil-, - ( (CH2) 2-4-Y) q- (CH2) 2-4-X1, -C (O) R6, -CO2R6, -C (O) NR7R8, o -S (O) 2-NR7R8; o R4 y R5 30 junto con los átomos a los que están enlazados forman un ciclo saturado o parcialmente saturado, monocíclico, bicíclico o aromático, que tiene 3, 4, 5, 6, 7, o 8 átomos formando parte del ciclo, y que opcionalmente comprende 1, 2, 3, o 4 heteroátomos seleccionados de oxi (-O-) no peroxídico, tio (-S-) , sulfinil (-SO-) , sulfonil (-S (O) 2-) y amina -N (R9) -en el anillo, y donde el anillo está opcionalmente substituido con 1, 2, 3, o 4 substituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, -ORa, -SRa, (C6-C10) arilo, -O (C6-C10) arilo, hidroxi (C1-C8) alquilo, RbRcN (C1-C8)

alquilo, halo (C1-C8) alquilo, -NRbRc, -C (O) Ra, -COORa, y -C (O) NRbRc;

X1 es -OR6, -C (O) R6, -CO2R6, o -NR7R8 ; e Y es oxi (-O-) , tio (-S-) , sulfinil (-SO-) , sulfonil (-S (O) 2-) y amina -N (R9) -;

donde los grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, alquinilo, arilo, heterociclo o heteroarilo de los grupos R1, R2, R3, R4 y R5 40 están opcionalmente substituidos con uno o más substituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, -ORa, -SRa, (C6-C10) arilo, -O (C6-C10) arilo, hidroxi (C1-C8) alquilo, RbRcN (C1-C8) alquilo, halo (C1-C8) alquilo, -NRbRc, C (O) Ra, -COORa, y -C (O) NRbRc;

donde R6 es hidrógeno, (C1-C8) alquilo, RaO (C1-C8) alquilo, RbRcN (C1-C8) alquilo, halo (C1-C8) alquilo, (C3-C10)

heterociclo, (C3-C10) heterociclil (C1-C8) alquil-, (C6-C10) arilo, (C6-C10) aril (C1-C8) alquil-, (C4-C10) heteroarilo, (C4-C10) heteroaril (C1-C8) alquil-; donde el heterociclo, heteroarilo o arilo están opcionalmente substituidos con 1, 2, 3, o 4 substituyentes independientemente seleccionados entre halo, ciano, nitro, -ORa, -SRa, (C6-C10) arilo, -O (C6-C10) arilo, hidroxi (C1-C8) alquilo, RbRcN (C1-C8) alquilo, halo (C1-C8) alquilo, -NRbRc, -C (O) Ra, -COORa, y -C (O) NRbRc;

donde R7, R8 y R9 son independientemente hidrógeno, (C1-C8) alquilo, RaO (C1-C8) alquilo, RbRcN (C1-C8) alquilo, halo (C1-C8) alquilo, (C3-C10) heterociclo, (C6-C10) arilo, (C6-C10) aril (C1-C8) -alquil-, (C4-C10) heteroarilo; -COORa, -C (O) Ra, o -C (O) NRbRc donde el heterociclo, heteroarilo o arilo están opcionalmente substituidos con 1, 2, 3, o 4 substituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, -ORa, -SRa, (C6-C10) arilo, -O (C6-C10) arilo, hidroxi (C1-C8) alquilo, RbRcN (C1-C8) alquilo, halo (C1-C8) alquilo, -NRbRc, -C (O) Ra, -COORa, y -C (O) NRbRc; o R7 y R8 junto con los átomos a los cuales están enlazados forman un anillo saturado o parcialmente insaturado, monocíclico, bicíclico o aromático, que tiene 3, 4, 5, 6, 7, o 8 átomos formando parte del ciclo, anillo que opcionalmente tiene de 4 a ocho átomos formando parte del ciclo y que opcionalmente comprende 1, 2, 3, o 4 heteroátomos seleccionados de oxi (-O-) no peroxídico, tio (-S-) , sulfinil (-SO-) , sulfonil (-S (O) 2-) o amina -N (Rb) -en el anillo;

Ra es hidrógeno, o (C1-C6) alquilo;

Rb y Rc son cada uno independientemente hidrógeno, (C1-C6) alquilo, (C1-C6) alcoxi, (C3-C8) cicloalquilo, (C1-C6) alquiltio, (C6-C10) arilo, (C6-C10) aril (C1-C6) alquil-, heteroarilo, o heteroaril (C1-C6) alquil-; o Rb yRc junto con el nitrógeno al cual están enlazados forman un anillo pirrolidilo, piperidilo, piperazinilo, azepinilo, diazepinilo, morfolinilo, o tiomorfolinilo; y

donde m es 1, o 2; y q es 1, 2, 3, o 4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, donde R es hidrógeno, metilo, etilo, alilo, propargilo, i-propilo, n-propilo, n-butilo, i-butilo o halo (C1-C4) alquilo.

3. El compuesto de la reivindicación 1, donde R es hidrógeno, metilo, etilo, -CH2-CH2-Cl, -CH2-CH2-Br, o -CH2-CH2-CH2-

F.

4. El compuesto de la reivindicación 1, donde R es hidrógeno.

5. El compuesto de la reivindicación 1, donde R1 es ciclopropilo o ciclopropilmetilo.

6. El compuesto de la reivindicación 1, donde R2 es hidrógeno, (C1-C4) alquilo, (C3-C4) alquenilo, (C3-C4) alquinilo, fenilo, fenil (C1-C4) alquilo, o (metoxifenil) etilo.

7. El compuesto de la reivindicación 1, donde R2 es (C3-C6) cicloalquilo o (C3-C6) cicloalquil (C1-C4) alquil-.

8. El compuesto de la reivindicación 1, donde R2 es ciclopropilo o ciclopropilmetilo.

9. El compuesto de la reivindicación 1, donde R2 es hidrógeno, metilo, etilo, alilo, propargilo, i-propilo, n-propilo, n-butilo, i-butilo, fenilo, fenetilo, o bencilo.

10. El compuesto de la reivindicación 1, donde R2 es etilo, n-propilo o alilo.

11. El compuesto de la reivindicación 1, donde R4 es hidrógeno, (C1-C6) alquilo, (C3-C6) cicloalquilo, (C3-C6) cicloalquil (C1-C4) alquil-, (C3-C6) heterociclo, (C6-C10) arilo, (C6-C10) aril (C1-C4) alquil-, (C5-C6) heteroarilo, o (C5-C6) heteroaril (C1-C4) alquil-, -S (O2) NH2, -C (O) R6, -CO2R6, o -C (O) NR7R8.

12. El compuesto de la reivindicación 1, donde R4 es hidrógeno, (C1-C4) alquilo, hidroxi (C2-C4) alquilo, (C3-C6) cicloalquilo, (C6-C10) arilo, (C7-C10) aralquilo, (C5-C6) heteroarilo, - (CH2-CH2-O) q- (CH2-CH2) -ORa, - (CH2-CH2-O) q (CH2-CH2) -COORa, - (CH2-CH2-O) q- (CH2-CH2) -NRaRb, -NR7R8, -C (O) R6, -CO2R6, o -C (O) NR7R8.

13. El compuesto de la reivindicación 1, donde R4 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, pentilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, etoxietilo, dietoxietilo, aminometilbencilo, metoxibencilo, metoxifenetilo, furilmetilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tiofenilo, -C (O) R6, -CO2R6, o -C (O) NHR7.

14. El compuesto de la reivindicación 1, donde R4 es metilo, etilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, -C (O) R6, -CO2R6, o 10 C (O) NHR7.

15. El compuesto de la reivindicación 1, donde R5 es hidrógeno, (C1-C6) alquilo, (C3-C6) cicloalquilo, (C3-C6) cicloalquil (C1-C4) alquil-, (C3-C6) heterociclo, (C6-C10) arilo, (C6-C10) aril (C1-C4) alquil-, (C5-C6) heteroarilo, (C5-C6) heteroaril (C1-C4) alquil-, -S (O2) NH2, -C (O) R6, -CO2R6, o -C (O) NR7R8.

16. El compuesto de la reivindicación 1, donde R5 es hidrógeno, (C1-C4) alquilo, hidroxi (C2-C4) alquilo, (C3-C6) cicloalquilo, (C6-C10) arilo, (C7-C10) aralquilo, (C5-C6) heteroarilo, - (CH2-CH2-O) q- (CH2-CH2) -ORa, - (CH2-CH2-O) q- (CH2-CH2) -COORa, - (CH2-CH2-O) q- (CH2-CH2) -NRaRb, -NR7R8, -C (O) R6, -CO2R6, o -C (O) NR7R8.

17. El compuesto de la reivindicación 1, donde R5 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, pentilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, etoxietilo, dietoxietilo, metilbencilo, aminometilbencilo, metoxibencilo, metoxifenetilo, furilmetilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tiofenilo, -C (O) R6, -CO2R6, o -C (O) NHR7.

18. El compuesto de la reivindicación 1, donde R5 es metilo, etilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, -C (O) R6, -CO2R6, o 25 C (O) NHR7.

19. El compuesto de la reivindicación 1, donde R4 y R5 tomados junto con el nitrógeno al cual están enlazados es un anillo pirrolidilo, piperidilo, piperazinilo, azepinilo, diazepinilo, morfolinilo, o tiomorfolinilo, cada uno opcionalmente substituido con 1, 2, 3, o 4 substituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, -ORa, (C6-C10) arilo,

O (C6-C10) arilo, hidroxi (C1-C8) alquilo, RbRcN (C1-C8) alquilo, halo (C1-C8) alquilo, -NRbRc, -C (O) Ra, -COORa, y C (O) NRbRc.

20. El compuesto de la reivindicación 1, donde R6 es (C1-C6) alquilo, (C3-C6) cicloalquilo, (C3-C6) cicloalquil (C1-C4) alquil-, (C3-C6) heterociclo, (C6-C10) arilo, (C6-C10) aril (C1-C4) alquil-, (C5-C6) heteroarilo, o (C5-C6) heteroaril (C1-C4)

alquil-, cada uno opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 substituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, nitro, (C1-C8) alquilo, -ORa, -SRa, (C6-C10) arilo, -O (C6-C10) arilo, hidroxi (C1-C8) alquilo, RbRcN (C1-C8) alquilo, halo (C1-C8) alquilo, -NRbRc, -C (O) Ra, -COORa, y -C (O) NRbRc.

21. El compuesto de la reivindicación 1, donde R6 es (C6-C10) arilo, (C5-C6) heteroarilo, cada uno opcionalmente substituido con 1, 2, o 3 substituyentes independientemente seleccionados de halo, ciano, nitro, (C1-C8) alquilo, halo (C1-C8) alquilo, -COORa, y -C (O) NRbRc.

22. El compuesto de la reivindicación 1, donde R6 es piridilo, opcionalmente substituido con F, Cl, Br, I, CF3, ciano, nitro, -COORa, o -CONHRa.

23. El compuesto de la reivindicación 1, donde:

R es hidrógeno, metilo, o etilo;

R1 es ciclopropilo o ciclopropilmetilo;

R2 es metilo, etilo, alilo, propargilo, i-propilo, n-propilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, o n-butilo; y

X es 3-piridilo substituido en la posición 6 con Z, donde Z es (C4-C10) heterociclo o -NR4R5, donde R4 es metilo, etilo,

ciclopropilo, ciclopropilmetilo y R5 es –C (O) R6, donde R6 es heteroarilo opcionalmente substituido con 1, 2 o 3 substituyentes independientemente seleccionados entre halo, ciano, nitro, halo (C1-C8) alquilo, -C (O) Ra, -COORa, y C (O) NRbRc, y donde Ra, Rb y Rc son independientemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, o ciclopropilo.

24. El compuesto de la reivindicación 1, donde R es hidrógeno, metilo, etilo, alilo, propargilo, i-propilo, n-propilo, n-butilo, i-butilo o halo (C1-C4) alquilo; R1 es hidrógeno, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, fenilo, fenetilo, o bencilo; y R2 es hidrógeno, metilo, etilo, alilo, propargilo, i-propilo, n-propilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, n-butilo, i-butilo, fenilo, fenetilo, o bencilo.

25. El compuesto de la reivindicación 1, donde R es hidrógeno, metilo, etilo, -CH2-CH2-Cl, -CH2-CH2-Br, o -CH2-CH2CH2-F; R1 es hidrógeno, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, o (metoxifenil) etilo; y R2 es hidrógeno, metilo, etilo, alilo, propargilo, i-propilo, n-propilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, o (metoxifenil) etilo.

26. El compuesto de la reivindicación 1, donde R4 y R5 junto con el nitrógeno al cual están enlazados, forman un anillo pirrolidilo, piperidilo, piperazinilo, azepinilo, diazepinilo, morfolinilo, o tiomorfolinilo, donde el anillo está opcionalmente substituido con 1, 2, 3, o 4 substituyentes independientemente seleccionados entre halo, ciano, nitro, -ORa, -SRa, (C6-C10) arilo, -O (C6-C10) arilo, hidroxi (C1-C8) alquilo, RbRcN (C1-C8) alquilo, halo (C1-C8) alquilo, -NRbRc, -C (O) Ra, -COORa, y -C (O) NRbRc.

27. El compuesto de la reivindicación 1, donde R4 y R5 son independientemente hidrógeno, (C1-C4) alquilo, hidroxi (C2-C4) alquilo, (C3-C6) cicloalquilo, (C6-C10) arilo, (C7-C10) aralquilo, (C5-C6) heteroarilo, - (CH2-CH2-O) q- (CH2-CH2) -ORa, (CH2-CH2-O) q- (CH2-CH2) -COORa, - (CH2-CH2-O) q- (CH2-CH2) -NRaRb, -NR7R8, -C (O) R6, -CO2R6, o -C (O) NR7R8.

28. El compuesto de la reivindicación 1, donde R4 yR5 son independientemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo, pentilo,

hidroxietilo, hidroxipropilo, etoxietilo, dietoxietilo, aminometilbencilo, metoxibencilo, metoxifenetilo, furilmetilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tiofenilo, -C (O) R6, -CO2R6, o -C (O) NHR7.

29. El compuesto de la reivindicación 1, donde R6 es metilo, metoxi, o piridilo, y R7 es fenilo, fluorofenilo, o metoxifenilo.

30. El compuesto de la reivindicación 1, donde:

R es hidrógeno, metilo, o etilo;

R1 es ciclopropilo o ciclopropilmetilo;

R2 es metilo, etilo, alilo, propargilo, i-propilo, n-propilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, n-butilo, i-butilo; y

Z es (C4-C10) heterociclo donde el heterociclo está opcionalmente substituido con 1, 2, 3 o 4 substituyentes independientemente seleccionados entre halo, ciano, nitro, -ORa, -SRa, (C6-C10) arilo, -O (C6-C10) arilo, hidroxi (C1-C8)

alquilo, RbRcN (C1-C8) alquilo, halo (C1-C8) alquilo, -NRbRc, -C (O) Ra, -COORa, y -C (O) NRbRc.

31. El compuesto de la reivindicación 1, donde Z se selecciona del grupo que consiste en:

32. El compuesto de la reivindicación 1, donde –X (Z1) n-Z se selecciona del grupo que consiste en:

33. El compuesto de la reivindicación 1, donde –X (Z1) n-Z se selecciona del grupo que consiste en:

34. El compuesto de la reivindicación 1, el cual es: 1-ciclopropil-3-propil-8-[6-[N-nicotinoilmetilamino]-3-piridil) xantina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

35. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:

1, 3-Diciclopropilmetilo-8-[6-[N-nicotinoilmetilamino]-3-piridil) xantina; 10 1, 3-Diciclopropilmetilo-8-[6-[N-nicotinoiletilamino]-3-piridil) xantina; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

36. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en: 1, 3-Diciclopropilmetil-8- (6-metiloaminopiridin-3-il) xantina ;

1, 3-Diciclopropilmetil-8-[6-[N-nicotinoilmetilamino]-3-piridil) xantina; 1, 3-Diciclopropilmetil-8-[6-[N-nicotinoiletilamino]-3-piridil) xantina; 20 1-ciclopropilmetil-3-etil-8- (6-metilaminopiridin-3-il) xantina;

1. ciclopropil-3-etil-8- (6-metilamino-3-piridil) xantina;

1. ciclopropil-3-propil-8- (6-metilamino-3-piridil) xantina;

1-ciclopropil-3-propil-8- (6- (2-metoxietil) amino-3-piridil) xantina; 1-ciclopropil-3-propil-8- (6-[N-nicotinoilmetilamino]-3-piridil) xantina; 1-ciclopropil-3-propil-8- (6-[N-cloronicotinoil]metilamino]-3-piridil) xantina; y

1. ciclopropilmetil-3-etil-8- (6-[N- (6-cloronicotinoil) metilamino]-3-piridil) xantina;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente en forma de un estereoisómero individual o una mezcla de estereoisómeros del mismo.

37. Una composición farmacéutica que comprende:

(a) una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36; y 20 (b) un excipiente farmacéuticamente aceptable.

38. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36 para uso en el tratamiento o prevención de asma, alergias, enfermedades alérgicas o una enfermedad autoinmune en un mamífero.

39. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36 para uso en el tratamiento o prevención de enfermedades diarreicas, resistencia a insulina, diabetes, cáncer, daños por isquemia/reperfusión, paro cardíaco, retinopatía diabética o retinopatía hiperbárica inducida por oxígeno.

40. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36, para la manufactura de un medicamento 30 para tratar asma, alergias, enfermedades alérgicas o una enfermedad autoinmune.

41. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36, para la manufactura de un medicamento para tratar enfermedades diarreicas, resistencia a la insulina, diabetes, cáncer, daños por isquemia/reperfusión, retinopatía diabética o retinopatía hiperbárica inducida por oxígeno.

42. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36, para uso en terapia médica.

43. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36, para la manufactura de un medicamento útil para el tratamiento de una enfermedad en un mamífero, tal como un humano.