4-fenil-1H-piridin-2-onas 1-3-disustituidas.

Un compuesto que tiene la fórmula (I)

o una forma estereoquímicamente isómera del mismo,

en el que

R1 es alquilo C1-6; o alquilo C1-3 sustituido con cicloalquilo C3-7, fenilo, o fenilo sustituido con halo, trifluorometilo otrifluorometoxi;

R2 es halo, trifluorometilo, alquilo C1-3 o ciclopropilo;

R3 es hidrógeno, halo o trifluorometilo;

R4 es hidrógeno, alquilo C1-3, alquil-C1-3-oxi, hidroxi-alquilo C1-3 o tetrahidropiran-2-il-oxi-alquilo C1-3;n es 1 o 2;

X es un enlace covalente, O o NR5;

R5 es hidrógeno, alquilo C1-3 o hidroxi-alquilo C2-3;

Y es O o CR6(OH);

R6 es hidrógeno o alquilo C1-3; o

R4 y R6 forman un resto -CH2-CH2-; o

una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.

4. fenil-1H-piridin-2-onas 1-3-disustituidas Campo de la invención La presente invención se refiere a nuevos derivados de piridinona, que son moduladores alostéricos positivos del receptor metabotrópico de glutamato de tipo 2 (“mGluR2”) y que son de utilidad en el tratamiento o la prevención de trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con la disfunción del glutamato, y de enfermedades en las que interviene el subtipo mGluR2 de receptores metabotrópicos. La invención se dirige también a composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos, a procedimientos para preparar tales compuestos y composiciones, y al uso de tales compuestos en la prevención o el tratamiento de trastornos y enfermedades neurológicas y psiquiátricas en las que interviene mGluR2.

Antecedentes de la invención El glutamato es el principal neurotransmisor aminoacídico en el sistema nervioso central del mamífero. El glutamato juega un papel importante en numerosas funciones fisiológicas tales como el aprendizaje y la memoria, así como también en la percepción sensorial, el desarrollo de la plasticidad sináptica, el control motor, la respiración y la regulación de la función cardiovascular. Adicionalmente, el glutamato ocupa un lugar central en diferentes enfermedades neurológicas y psiquiátricas, en las que existe un desequilibrio de la neurotransmisión glutamatérgica.

El glutamato media en la neurotransmisión sináptica a través de la activación de los canales ionotrópicos de los receptores de glutamato (iGluRs) , y los receptores de NMDA, AMPA y kainato, que son responsables de la transmisión excitatoria rápida.

Además, el glutamato activa los receptores metabotrópicos de glutamato (mGluRs) que poseen una función más moduladora, que contribuye al ajuste fino de la eficacia sináptica.

El glutamato activa los mGluRs uniéndose al dominio extracelular amino-terminal, de gran tamaño, del receptor, denominado en este documento sitio de unión ortostérico. Esta unión induce un cambio conformacional en el receptor que da como resultado la activación de la proteína G y de las vías de señalización intracelulares.

El subtipo mGluR2 se acopla de modo negativo con la adenilciclasa a través de la activación de la proteína Ga1, y su activación conduce a la inhibición de la liberación de glutamato en la sinapsis.

En el sistema nervioso central (SNC) , los receptores mGluR2 son abundantes principalmente en toda la corteza, las regiones del tálamo, el bulbo olfatorio accesorio, el hipocampo, la amígdala, el putamen caudado y el núcleo accumbens.

En ensayos clínicos, se ha demostrado que la activación de mGluR2 es eficaz para tratar los trastornos de ansiedad. Además, en diversos modelos animales se ha demostrado la eficacia de la activación de mGluR2, lo que representa, por lo tanto, un nuevo abordaje terapéutico potencial para el tratamiento de la esquizofrenia, la epilepsia, la adicción/drogodependencia, la enfermedad de Parkinson, el dolor, los trastornos del sueño y la enfermedad de Huntington.

Hasta la fecha, la mayoría de los instrumentos farmacológicos disponibles dirigidos a mGluRs está constituida por los ligandos ortostéricos que activan varios miembros de la familia, dado que son análogos estructurales del glutamato.

Una nueva vía para desarrollar compuestos selectivos que actúan como mGluRs es la identificación de compuestos que actúan a través de mecanismos alostéricos, modulando el receptor por medio de la unión a un sitio diferente del sitio de unión ortostérico altamente conservado.

Recientemente, han surgido moduladores alostéricos positivos de mGluRs como nuevas entidades farmacológicas que ofrecen esta atractiva alternativa. Se han descrito numerosos compuestos como moduladores alostéricos positivos de mGluR2. Los documentos WO 2004/092135 (NPS y Astra Zeneca) , WO 2004/018386, WO 2006/014918 y WO 2006/015158 (Merck) , WO 2001/56990 (Eli Lilly) y WO 2006/030032 (Addex y Janssen Pharmaceuticals) describen, respectivamente, derivados de fenil-sulfonamida, acetofenona, indanona, piridilmetilsulfonamida y piridinona como moduladores alostéricos positivos de mGluR2. Ninguno de los compuestos descritos específicamente en estos documentos está relacionado estructuralmente con los compuestos de la presente invención.

Se ha demostrado que tales compuestos no activan el receptor por sí mismos. Por el contrario, permiten que el receptor produzca una respuesta máxima a una concentración de glutamato que, por sí mismo, induce una respuesta mínima. El análisis mutacional ha demostrado de manera inequívoca que la unión de moduladores alostéricos positivos de mGluR2 no se produce en el sitio ortostérico, sino en un sitio alostérico situado en el interior de la región con siete dominios transmembrana del receptor.

Los datos en animales indican que los moduladores alostéricos positivos de mGluR2 tienen efectos sobre los modelos de ansiedad y psicosis similares a los obtenidos con agonistas ortostéricos. Se ha demostrado que los moduladores alostéricos de mGluR2 son activos en los modelos de ansiedad del sobresalto potenciado por el miedo y la hipertermia inducida por estrés. Adicionalmente, se ha demostrado que estos compuestos son activos en la reversión de la hiperlocomoción inducida por ketamina o anfetamina, y en la reversión de la disrupción inducida por la anfetamina en los modelos de esquizofrenia de la inhibición prepulso del reflejo del sobresalto acústico (J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006, 318, 173-185; Psychopharmacology 2005, 179, 271-283) .

Estudios recientes con animales ponen de manifiesto, además, que el modulador alostérico positivo selectivo del receptor metabotrópico de glutamato de tipo 2, bifenil-indanona (BINA) , bloquea un modelo de psicosis provocada por drogas alucinógenas, lo que avala la estrategia de actuar sobre los receptores mGluR2 en el tratamiento de la disfunción glutamatérgica en la esquizofrenia (Mol. Pharmacol. 2007, 72, 477-484) .

Los moduladores alostéricos positivos permiten potenciar la respuesta del glutamato, aunque también han demostrado potenciar la respuesta a agonistas ortostéricos de mGluR2 tales como LY379268 o DCG-IV. Estos datos proporcionan pruebas de otro abordaje terapéutico novedoso adicional para tratar las enfermedades neurológicas y psiquiátricas citadas anteriormente en las que intervienen los mGluR2, en el cual se utilizaría una combinación de un modulador alostérico positivo de mGluR2 junto con un agonista ortostérico de mGluR2.

Descripción detallada de la invención La presente invención se refiere a compuestos que tienen actividad moduladora del receptor metabotrópico 2 de glutamato, en donde dichos compuestos tienen la Fórmula (I)

y sus formas estereoquímicamente isómeras, en la que

R1 es alquilo C1-6; o alquilo C1-3 sustituido con cicloalquilo C3-7, fenilo, o fenilo sustituido con halo, trifluorometilo o trifluorometoxi; R2 es halo, trifluorometilo, alquilo C1-3 o ciclopropilo; R3 es hidrógeno, halo o trifluorometilo; R4 es hidrógeno, alquilo C1-3, alquil C1-3-oxi, hidroxialquilo C1-3 o tetrahidropiran-2-il-oxi-alquilo C1-3; n es 1 o 2; X es un enlace covalente, O o NR5; R5 es hidrógeno, alquilo C1-3 o hidroxi-alquilo C2-3; Y es O o CR6 (OH) ; R6 es hidrógeno o alquilo C1-3; o

R4 y R6 forman un resto -CH2-CH2-; y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables. En una realización, la invención se refiere a un compuesto según la Fórmula (I) o una forma estereoquímicamente

isómera del mismo, en donde R1 es 1-butilo, 2-metil-1-propilo, 3-metil-1-butilo, (ciclopropil) metilo o 2- (ciclopropil) -1-etilo; 3

R2 es cloro, bromo, ciclopropilo o trifluorometilo; R3 es hidrógeno, cloro o trifluorometilo; R4 es hidrógeno o hidroximetilo; n es 2; X es un enlace covalente, O o NR5; R5 es hidrógeno; Y es O o CR6 (OH) ; R6 es hidrógeno o metilo;

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.

En una realización, la invención se refiere a un compuesto según la Fórmula (I) o una forma estereoquímicamente isómera del mismo, en donde R1 es 1-butilo, 3-metil-1-butilo, (ciclopropil) metilo o 2- (ciclopropil) -1-etilo; R2 es cloro; R3 es hidrógeno o cloro; R4 es hidrógeno o hidroximetilo; n es 2; X es un enlace covalente, O o NR5; R5 es hidrógeno; Y es O o CR6 (OH) ; R6 es hidrógeno o metilo;

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.

La expresión alquilo C1-3 como grupo o parte de un grupo define un resto hidrocarburo saturado, de cadena lineal o ramificada, que tiene 1 a 3 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, 1-propilo y 1-metiletilo.

La expresión alquilo... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la fórmula (I)

o una forma estereoquímicamente isómera del mismo, en el que R1 es alquilo C1-6; o alquilo C1-3 sustituido con cicloalquilo C3-7, fenilo, o fenilo sustituido con halo, trifluorometilo o trifluorometoxi; R2 es halo, trifluorometilo, alquilo C1-3 o ciclopropilo; R3 es hidrógeno, halo o trifluorometilo; R4 es hidrógeno, alquilo C1-3, alquil-C1-3-oxi, hidroxi-alquilo C1-3 o tetrahidropiran-2-il-oxi-alquilo C1-3; n es 1 o 2; X es un enlace covalente, O o NR5; R5 es hidrógeno, alquilo C1-3 o hidroxi-alquilo C2-3; Y es O o CR6 (OH) ; R6 es hidrógeno o alquilo C1-3; o R4 y R6 forman un resto -CH2-CH2-; o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.

2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es 1-butilo, 2-metil-1-propilo, 3-metil-1-butilo, (ciclopropil) metilo o 2- (ciclopropil) -1-etilo; R2 es halo; R3 es hidrógeno, cloro o trifluorometilo; R4 es hidrógeno o hidroximetilo; n es 2; X es un enlace covalente, O o NR5; R5 es hidrógeno; Y es O o CR6 (OH) ; R6 es hidrógeno o metilo;

o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.

3. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es 1-butilo, 3-metil-1-butilo, (ciclopropil) metilo o 2- (ciclopropil) -1-etilo; R2 es cloro; R3 es hidrógeno o cloro; R4 es hidrógeno o hidroximetilo;

n es 2;

X es un enlace covalente, O o NR5;

R5 es hidrógeno;

Y es O o CR6 (OH) ;

R6 es hidrógeno o metilo;

o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.

4. El compuesto éster de 1-butil-3-cloro-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-4-ilo del ácido trifluorometanosulfónico.

5. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptables.

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para ser usado como medicamento.

7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una composición farmacéutica según la reivindicación 5, para ser usados en el tratamiento o la prevención de un trastorno en un mamífero, incluido el ser humano, cuyo tratamiento o prevención se vean afectados o facilitados por el efecto neuromodulador de los moduladores alostéricos positivos de mGluR2.

8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una composición farmacéutica según la reivindicación 5, para ser usados en el tratamiento o la prevención de un trastorno del sistema nervioso central seleccionado del grupo de trastornos de ansiedad, trastornos psicóticos, trastornos de la personalidad, trastornos relacionados con sustancias, trastornos alimentarios, trastornos del estado de ánimo, migraña, epilepsia o trastornos convulsivos, trastornos infantiles, trastornos cognitivos, neurodegeneración, neurotoxicidad e isquemia.

9. Un compuesto o composición para ser usados según la reivindicación 8, en donde el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno de ansiedad, seleccionado del grupo de agorafobia, trastorno de ansiedad generalizada (TAG) , trastorno obsesivo compulsivo (TOC) , trastorno de pánico, trastorno por estrés postraumático (TEPT) , fobia social y otras fobias; o

en donde el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno psicótico seleccionado del grupo de esquizofrenia, trastorno delirante, trastorno esquizoafectivo, trastorno esquizofreniforme y trastorno psicótico inducido por sustancias; o en donde el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno de la personalidad seleccionado del grupo de trastorno obsesivo compulsivo de la personalidad y trastorno esquizoide esquizotípico; o en donde el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno relacionado con sustancias seleccionado del grupo de abuso de alcohol, dependencia del alcohol, abstinencia de alcohol, delirio por abstinencia de alcohol, trastorno psicótico inducido por alcohol, dependencia de anfetaminas, abstinencia de anfetaminas, dependencia de cocaína, abstinencia de cocaína, dependencia de nicotina, abstinencia de nicotina, dependencia de opioides y abstinencia de opioides; o en donde el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno alimentario seleccionado del grupo de la anorexia nerviosa y bulimia nerviosa; o en donde el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno del estado de ánimo seleccionado del grupo de trastornos bipolares (I y II) , trastorno ciclotímico, depresión, trastorno distímico, trastorno depresivo mayor y trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias; o en donde el trastorno del sistema nervioso central es epilepsia o un trastorno convulsivo seleccionado del grupo de epilepsia no convulsiva generalizada, epilepsia convulsiva generalizada, estado epiléptico con crisis de ausencia (“petit mal”) , estado epiléptico con crisis convulsivas tónico-clónicas (“grand mal”) , epilepsia parcial con o sin alteración de la conciencia, espasmos infantiles, epilepsia parcial continua y otras formas de epilepsia; o en donde el trastorno del sistema nervioso central es migraña; o en donde el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno cognitivo seleccionado del grupo de delirio, delirio persistente inducido por sustancias, demencia, demencia debida a una enfermedad por VIH, demencia debida a la enfermedad de Huntington, demencia debida a la enfermedad de Parkinson, demencia de tipo Alzheimer, demencia persistente inducida por sustancias y deterioro cognitivo leve.

10. Un compuesto o composición según la reivindicación 8, en el que el trastorno infantil es el trastorno por déficit de atención/hiperactividad.

11. Un compuesto o composición para ser usados según la reivindicación 8, en el que el trastorno del sistema nervioso central se selecciona del grupo de ansiedad, esquizofrenia, migraña, depresión y epilepsia.

12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en combinación con un agonista ortostérico de mGluR2 para ser usado en el tratamiento o la prevención de un trastorno según se ha mencionado en una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11.