4-amino-3,5-diciano-2-tiopiridinas sustituidas y su uso.

Compuesto de fórmula (I)

en la que

el anillo A representa un heterociclo saturado,

de 4 a 7 miembros, enlazado con N, que puede contener otroheteroátomo de anillo de la serie N, O y S y que puede estar sustituido(i) hasta cinco veces, de manera igual o distinta, con alquilo (C1-C4), que por su parte puede estarsustituido una o dos veces, de manera igual o distinta, con oxo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), amino,mono-alquil(C1-C4)amino, di-alquil(C1-C4)amino y/o cicloalquilo (C3-C6),

y/o

(ii) una o dos veces, de manera igual o distinta, con oxo, tioxo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), amino,

mono-alquil(C1-C4)amino, di-alquil(C1-C4)amino y/o cicloalquilo (C3-C6),

R1 representa arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 a 10 miembros con hasta tres heteroátomos de anillo de laserie N, O y/o S, que pueden estar sustituidos respectivamente

(i) una o dos veces, de manera igual o distinta, con un resto seleccionado de la serie halógeno, nitro,

ciano, alquilo (C1-C6), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C6), amino, mono-alquil(C1-C6)amino,di-alquil(C1-C6)amino, mono-alquenil(C2-C6)amino, carboxilo, alcoxi(C1-C6)carbonilo, carbamoílo,mono-alquil(C1-C6)aminocarbonilo y di-alquil(C1-C6)aminocarbonilo y/o

(ii) con pirrolidino, piperidino, morfolino, piperazino, N'-alquil-(C1-C4)-piperazino o un grupo de fórmula-L-R3, en la que

L significa un enlace, NH u O

y

R3 significa fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros con hasta tres heteroátomos de anillo de laserie N, O y/o S, que pueden estar sustituidos respectivamente de una a tres veces, de maneraigual o distinta, con un resto seleccionado de la serie halógeno, nitro, ciano, alquilo (C1-C6),trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C6), difluorometoxilo, trifluorometoxilo, amino,mono-alquil(C1-C6)amino, di-alquil(C1-C6)amino, alcoxi(C1-C6)carbonilo y carboxilo,

y

R2 representa hidrógeno o representa alquilo (C1-C6) o alcoxilo (C1-C6), que pueden estarsustituidos respectivamente con hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), carboxilo, alcoxi(C1-C4)carbonilo ohasta tres veces con flúor.

4. Amino-3, 5-diciano-2-tiopiridinas sustituidas y su uso La presente solicitud se refiere a nuevos derivados de 4-amino-3, 5-diciano-2-tiopiridina sustituidos, a procedimientos para su preparación, a su uso para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades así como a su uso para la preparación de fármacos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, preferentemente para el tratamiento y/o la prevención de hipertensión y otras enfermedades cardiovasculares.

La adenosina, un nucleósido de purina, está presente en todas las células y se libera bajo una pluralidad de estímulos fisiológicos y patológicos. La adenosina se produce intracelularmente con la degradación de adenosin-5’-monofosfato (AMP) y S-adenosilhomocisteína como producto intermedio, sin embargo puede liberarse de la célula y mediante la unión a receptores específicos puede ejercer entonces funciones como sustancias similares a hormonas o neurotransmisores.

En condiciones normóxicas, la concentración de la adenosina libre es muy baja en el espacio extracelular. Sin embargo, la concentración extracelular de adenosina se eleva en los órganos afectados de manera drástica en condiciones isquémicas o hipóxicas. Así se sabe, por ejemplo, que la adenosina impide la agregación de trombocitos y aumenta el riego sanguíneo de los vasos coronarios. Además actúa sobre la tensión arterial, la frecuencia cardíaca, sobre la distribución de neurotransmisores y sobre la diferenciación de linfocitos. En adipocitos, la adenosina puede inhibir la lipólisis y por consiguiente puede reducir la concentración de ácidos grasos libres y triglicéridos en sangre.

Estos efectos de la adenosina van destinados a elevar el suministro de oxígeno a los órganos afectados o reducir el metabolismo de estos órganos para alcanzar con ello una adaptación del metabolismo de los órganos al riego sanguíneo de los órganos en condiciones isquémicas o hipóxicas.

La acción de adenosina se transmite a través de receptores específicos. Hasta ahora se conocen los subtipos A1, A2a, A2b y A3. Como “ligandos selectivos del receptor de adenosina” se denominan según la invención aquéllas sustancias que se unen selectivamente a uno o varios subtipos de los receptores de adenosina y a este respecto o bien pueden imitar la acción de la adenosina (agonistas de adenosina) o pueden bloquear su acción (antagonistas de adenosina) .

Las acciones de estos receptores de adenosina se transmiten intracelularmente mediante la sustancia mensajera AMPc. En el caso de la unión de adenosina a los receptores A2a o A2b se llega, a través de una activación de la adenilato ciclasa unida a la membrana, a un aumento del AMPc intracelular, mientras que la unión de la adenosina a los receptores A1 o A3, a través de una inhibición de la adenilato ciclasa, provoca una reducción del contenido en AMPc intracelular.

En el sistema cardiovascular se encuentran las acciones principales de la activación de receptores de adenosina: bradicardia, inotropía negativa y protección del corazón frente a la isquemia (“preacondicionamiento”) a través de receptores A1, dilatación de los vasos a través de receptores A2a y A2b así como inhibición de los fibroblastos y proliferación de las células del músculo liso a través de receptores A2b.

En el caso de agonistas de A1 (acoplamiento preferentemente a través de proteínas Gi) se observa a este respecto una reducción del contenido en AMPc intracelular (preferentemente tras la estimulación previa directa de la adenilato ciclasa mediante forscolina) . De manera correspondiente, los agonistas de A2a y A2b (acoplamiento preferentemente a través de proteínas Gs) conducen a un aumento y los antagonistas de A2a y A2b a una reducción del contenido en AMPc de las células. En el caso de los receptores A2 no es útil una estimulación previa directa de la adenilato ciclasa mediante forscolina.

La activación de receptores A2b mediante adenosina o agonistas de A2b específicos conduce, a través de la dilatación de vasos, a una reducción de la tensión arterial. La reducción de la tensión arterial va acompañada de un aumento de la frecuencia cardiaca reflexiva. El aumento de la frecuencia cardiaca puede reducirse mediante la activación de receptores A1 mediante agonistas de A1 específicos.

Por consiguiente, la acción combinada de agonistas de A1/A2b selectivos sobre el sistema vascular y la frecuencia cardiaca da como resultado una reducción sistémica de la tensión arterial sin aumento relevante de la frecuencia cardiaca. Con un perfil farmacológico de este tipo pueden usarse agonistas de A1/A2b duales para el tratamiento por ejemplo de la hipertensión en seres humanos.

En adipocitos, la activación de receptores A1 y A2b provoca una inhibición de la lipólisis. Por consiguiente, la acción combinada de agonistas de A1/A2b sobre el metabolismo de lípidos conduce a una reducción de ácidos grasos libres y triglicéridos. Una reducción de los lípidos conduce a su vez en pacientes con síndrome metabólico y en diabéticos a la reducción de la resistencia a la insulina y a la mejora de los síntomas.

La selectividad de receptores mencionada anteriormente puede determinarse mediante la acción de las sustancias en líneas celulares que tras la transfección estable con el ADNc correspondiente expresan los respectivos subtipos

de receptor (véase para ello el documento M. E. Olah, H. Ren, J. Ostrowski, K. A. Jacobson, G. L. Stiles, “Cloning, expression, and characterization of the unique bovine A1 adenosine receptor. Studies on the ligand binding site by site-directed mutagenesis”, J. Biol. Chem. 267 (1992) , páginas 10764-1077, cuya descripción se incluye como referencia por el presente documento en su totalidad) .

La acción de las sustancias en tales líneas celulares puede detectarse mediante medición bioquímica de la sustancia mensajera intracelular AMPc (véase para ello el documento K. N. Klotz, J. Hessling, J. Hegler, C. Owman,

B. Kull, B. B. Fredholm, M. J. Lohse, “Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes characterization of stably transfected receptors in CHO cells”, Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 357 (1998) , páginas 1-9, cuya descripción se incluye como referencia por el presente documento en su totalidad) .

En caso de los ligandos conocidos por el estado de la técnica, que se consideran como “específicos del receptor de adenosina” se trata predominantemente de derivados a base de adenosina natural [S. A. Poulsen y R. J. Quinn, “Adenosine receptors: New opportunities for future drugs”, Bioorganic and Medicinal Chemistr y 6 (1998) , páginas 619-641]. Estos ligandos de adenosina conocidos por el estado de la técnica tienen, sin embargo, en la mayoría de los casos el inconveniente de que no actúan realmente de manera específica del receptor, son menos eficaces que la adenosina natural o son eficaces sólo muy débilmente tras la administración oral. Por tanto se usan predominantemente sólo para fines experimentales. Ciertos compuestos de este tipo que se encuentran en desarrollo clínico son adecuados hasta ahora sólo para la administración intravenosa.

En los documentos WO 01/25210 y WO 02/070485 se describen 2-tio-3, 5-diciano-4-aril-6-aminopiridinas sustituidas como ligandos del receptor de adenosina para el tratamiento de enfermedades. En el documento WO 03/053441 se dan a conocer 2-tio-3, 5-diciano-4-fenil-6-aminopiridinas específicamente sustituidas como ligandos selectivos del receptor A1 de adenosina, y en el documento WO 2006/027142 se reivindican derivados de fenilaminotiazol sustituidos como agonistas de A1/A2b de adenosina para el tratamiento de la hipertensión y de otras enfermedades cardiovasculares. Sin embargo se demuestra que estos compuestos presentan inconvenientes en parte en cuanto a sus propiedades fisicoquímicas y/o farmacocinéticas, tales como por ejemplo sus solubilidad en agua y otros medios fisiológicos o sus comportamientos de absorción en el organismo.

En el documento WO 01/62233 se dan a conocer distintos derivados de piridina y pirimidina así como su uso como moduladores del receptor de adenosina. Ciertas 3, 5-dicianopiridinas sustituidas como agentes abridores del canal de potasio dependientes de calcio para el tratamiento de enfermedades urológicas se reivindican en el documento EP 1 302 463-A1. Diversos derivados de piridina heterocíclicamente sustituidos y su uso para el tratamiento de enfermedades se describen en los documentos WO 99/32117, WO 2004/054505, WO 2005/046603 y WO 2006/034446. En el documento WO 02/50071 se dan a conocer derivados de aminotiazol como inhibidores de la tirosina cinasa para... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (I)

en la que el anillo A representa un heterociclo saturado, de 4 a 7 miembros, enlazado con N, que puede contener otro heteroátomo de anillo de la serie N, O y S y que puede estar sustituido (i) hasta cinco veces, de manera igual o distinta, con alquilo (C1-C4) , que por su parte puede estar sustituido una o dos veces, de manera igual o distinta, con oxo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4) , amino, mono-alquil (C1-C4) amino, di-alquil (C1-C4) amino y/o cicloalquilo (C3-C6) ,

y/o (ii) una o dos veces, de manera igual o distinta, con oxo, tioxo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4) , amino, mono-alquil (C1-C4) amino, di-alquil (C1-C4) amino y/o cicloalquilo (C3-C6) ,

R1 representa arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 a 10 miembros con hasta tres heteroátomos de anillo de la serie N, O y/o S, que pueden estar sustituidos respectivamente (i) una o dos veces, de manera igual o distinta, con un resto seleccionado de la serie halógeno, nitro, ciano, alquilo (C1-C6) , trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C6) , amino, mono-alquil (C1-C6) amino, di-alquil (C1-C6) amino, mono-alquenil (C2-C6) amino, carboxilo, alcoxi (C1-C6) carbonilo, carbamoílo, mono-alquil (C1-C6) aminocarbonilo y di-alquil (C1-C6) aminocarbonilo y/o (ii) con pirrolidino, piperidino, morfolino, piperazino, N’-alquil- (C1-C4) -piperazino o un grupo de fórmul.

20. L-R3, en la que L significa un enlace, NH u O

y

R3 significa fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros con hasta tres heteroátomos de anillo de la serie N, O y/o S, que pueden estar sustituidos respectivamente de una a tres veces, de manera igual o distinta, con un resto seleccionado de la serie halógeno, nitro, ciano, alquilo (C1-C6) , trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C6) , difluorometoxilo, trifluorometoxilo, amino, mono-alquil (C1-C6) amino, di-alquil (C1-C6) amino, alcoxi (C1-C6) carbonilo y carboxilo,

y

R2 representa hidrógeno o representa alquilo (C1-C6) o alcoxilo (C1-C6) , que pueden estar

sustituidos respectivamente con hidroxilo, alcoxilo (C1-C4) , carboxilo, alcoxi (C1-C4) carbonilo o hasta tres veces con flúor,

o R2 representa un grupo de fórmula -NR4R5, en la que R4 y R5 son iguales o distintos e independientemente entre sí representan hidrógeno o alquilo (C1-C6) ,

que puede estar sustituido una o dos veces, de manera igual o distinta, con hidroxilo, alcoxilo (C1-C4) , amino, mono-alquil (C1-C4) amino, di-alquil (C1-C4) amino, carboxilo, alcoxi (C1-C4) carbonilo y/o un heterociclo de 4 a 7 miembros,

en la que el heterociclo mencionado contiene uno o dos heteroátomos de anillo de la serie N, O y/o S y por su parte puede estar sustituido una o dos veces, de manera igual o distinta, con alquilo (C1-C4) ,

hidroxilo, oxo y/o alcoxilo (C1-C4) ,

o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 4 a 7 miembros, que puede contener otro heteroátomo de anillo de la serie N, O y S y puede estar sustituido una o dos veces, de manera igual o distinta, con alquilo (C1-C4) , hidroxilo, oxo, alcoxilo (C1-C4) , azetidino, pirrolidino, piperidino y/o morfolino,

así como sus N-óxidos, sales, solvatos, sales de los N-óxidos y solvatos de los N-óxidos y sales.

2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que R1 representa fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros con hasta tres heteroátomos de anillo de la serie N, O y/o S, que respectivamente están sustituidos (i) una o dos veces, de manera igual o distinta, con un resto seleccionado de la serie halógeno, nitro, ciano, alquilo (C1-C6) , trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C6) , amino, mono-alquil (C1-C6) amino,

di-alquil (C1-C6) amino, mono-alquenil (C2-C6) amino, carboxilo, alcoxi (C1-C6) carbonilo, carbamoílo, mono-alquil (C1-C6) aminocarbonilo y di-alquil (C1-C6) aminocarbonilo y/o (ii) con pirrolidino, piperidino, morfolino, piperazino, N’-alquil- (C1-C4) -piperazino o un grupo de fórmula -L-R3, en la que L significa un enlace, NH u O

y

R3 significa fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros con hasta tres heteroátomos de anillo de la serie N, O y/o S, que pueden estar sustituidos respectivamente de una a tres veces, de manera igual o distinta, con un resto seleccionado de la serie halógeno, nitro, ciano, alquilo (C1-C6) , trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C6) , difluorometoxilo, trifluorometoxilo, amino, mono-alquil (C1-C6) amino,

di-alquil (C1-C6) amino, alcoxi (C1-C6) carbonilo y carboxilo,

o R1 representa N-oxidopiridilo,

así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

3. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 ó 2, en la que el anillo A representa un heterociclo saturado, de 5 a 7 miembros, enlazado con N, que puede contener otro heteroátomo de anillo de la serie N y O y que puede estar sustituido (i) hasta cinco veces, de manera igual o distinta, con alquilo (C1-C3) , que por su parte puede estar sustituido una o dos veces, de manera igual o distinta, con oxo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C3) , amino, mono-alquil (C1-C3) amino, di-alquil (C1-C3) amino y/o cicloalquilo (C3-C5) ,

y/o (ii) una o dos veces, de manera igual o distinta, con oxo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C3) , amino, mono-alquil (C1-C3) amino, di-alquil (C1-C3) amino y/o cicloalquilo (C3-C5) ,

R1 representa fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros con hasta tres heteroátomos de anillo de la serie N, O y/o S, que están sustituidos respectivamente (i) una o dos veces, de manera igual o distinta, con flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4) , amino, mono-alquil (C1-C4) amino y/o di-alquil (C1-C4) amino y/o (ii) con morfolino, N’-alquil- (C1-C4) piperazino o un grupo de fórmula -L-R3, en la que L significa un enlace o NH

y

R3 significa fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros con hasta tres heteroátomos de anillo de la serie N, O y/o S, que pueden estar sustituidos respectivamente de una a tres veces, de manera igual o distinta, con flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo, alcoxilo (C1-C4) , trifluorometoxilo y/o carboxilo,

o 45 R1 representa N-oxidopiridilo,

y

R2 representa hidrógeno o representa alcoxilo (C1-C4) , que puede estar sustituido hasta tres veces con flúor,

o R2 representa un grupo de fórmula -NR4R5, en la que R4 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4) , que puede estar sustituido con hidroxilo, alcoxilo (C1-C4) , amino, mono-alquil (C1-C4) amino, di-alquil (C1-C4) amino, carboxilo, alcoxi (C1-C4) carbonilo o un 5 heterociclo de 5 ó 6 miembros, en la que el heterociclo mencionado contiene uno o dos heteroátomos de anillo de la serie N y/o O y

por su parte puede estar sustituido una o dos veces, de manera igual o distinta, con metilo, etilo, hidroxilo, metoxilo y/o etoxilo, R5 representa hidrógeno o metilo

o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5 ó 6 miembros, que puede contener otro heteroátomo de anillo de la serie N y O y que puede estar sustituido una o dos veces, de manera igual o distinta, con metilo, etilo, hidroxilo, metoxilo y/o etoxilo, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

4. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, 2 ó 3, en la que el anillo A representa un grupo de fórmula en las que * significa el sitio de unión con el anillo de piridina, 20 RA1, RA2, RA3 y RA4 significan independientemente entre sí hidrógeno o metilo, RA5 significa hidrógeno, metilo, etilo, 2-hidroxietilo o ciclopropilmetilo y RA6 significa hidrógeno, metilo, etilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, ciclopropilmetilo, hidroxilo, metoxilo o etoxilo, 25 R1 representa fenilo, oxazolilo, tiazolilo o piridilo, que están sustituidos respectivamente (i) una o dos veces, de manera igual o distinta, con flúor, cloro, metilo y/o amino o (ii) con un grupo de fórmula -L-R3, en la que L significa un enlace o NH 30 y R3 significa fenilo o piridilo, que pueden estar sustituidos respectivamente una o dos veces, de manera igual o distinta, con flúor, cloro, ciano, metilo y/o metoxilo, o R1 representa N-oxidopiridilo,

y R2 representa hidrógeno, metoxilo o un grupo de fórmula -NR4R5, en la que R4 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4) , que puede estar sustituido con hidroxilo, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino o dietilamino, R5 representa hidrógeno o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo de fórmula o en las que # significa el sitio de unión con el anillo de piridina, RB1 significa hidrógeno o hidroxilo y RB2 significa hidrógeno o metilo, 15 así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

5. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) , tal como se define en las reivindicaciones 1 a 4, en la que R2 representa NH2, caracterizado porque se hace reaccionar el compuesto de fórmula (II)

inicialmente en un disolvente inerte en presencia de una base con un compuesto de fórmula (III)

en la que R1 tiene el significado indicado en las reivindicaciones 1 a 4 y

X representa un grupo saliente adecuado tal como halógeno, mesilato, tosilato o triflato,

para dar un compuesto de fórmula (IV)

en la que R1 tiene el significado indicado anteriormente, y éste se hace reaccionar entonces en un disolvente inerte o sin disolvente adicional con un compuesto de fórmula (V) en la que el anillo A tiene el significado indicado en las reivindicaciones 1 a 4, para dar un compuesto de fórmula (I-A)

en la que R1 y el anillo A tienen los significados indicados anteriormente, y los compuestos de fórmula (I-A) se transforman dado el caso con los correspondientes (i) disolventes y/o (ii) bases o ácidos en sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.

6. Compuesto de fórmula (I) , tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 4, para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.

7. Uso de un compuesto de fórmula (I) , tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un fármaco para el tratamiento y/o la profilaxis de hipertensión, enfermedad cardíaca coronaria, síndrome coronario agudo, angina de pecho, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio y fibrilación auricular.

8. Uso de un compuesto de fórmula (I) , tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un fármaco para el tratamiento y/o la profilaxis de diabetes, síndrome metabólico y dislipidemias.

9. Fármaco que contiene un compuesto de fórmula (I) , tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 4, en combinación con un coadyuvante inerte, no tóxico, farmacéuticamente adecuado.

10. Fármaco que contiene un compuesto de fórmula (I) , tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 4, en combinación con uno o varios principios activos adicionales seleccionados del grupo constituido por los principios activos que modifican el metabolismo lipídico, antidiabéticos, principios activos que reducen la tensión arterial y

agentes que actúan de manera antitrombótica.

11. Fármaco según la reivindicación 9 ó 10 para el tratamiento y/o la profilaxis de hipertensión, enfermedad cardíaca coronaria, síndrome coronario agudo, angina de pecho, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio y fibrilación auricular.

12. Fármaco según la reivindicación 9 ó 10 para el tratamiento y/o la profilaxis de diabetes, síndrome metabólico y 25 dislipidemias.