1,4-diaril-dihidropirimidin-2-onas y su uso como inhibidores de elastasa de neutrófilos humanos.

Compuestos de fórmula general (I),

en la que

A representa un fenilo o un anillo piridilo,

R1 y R3 cada uno representa hidrógeno,

R2 representa flúor, cloro, bromo, nitro o ciano,

R4 representa

-alquilo C1-C4 que puede estar sustituido con hasta dos radicales seleccionadosindependientemente del grupo que consiste en hidroxi, alcoxicarbonilo C1-C4 e hidroxicarbonilo,

-cicloalquilcarbonilo C3-C6 que puede estar sustituido con hasta dos radicales seleccionadosindependientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C4, hidroxi, oxo, alcoxicarbonilo C1-C4 ehidroxicarbonilo.

1, 4-diaril-dihidropirimidin-2-onas y su uso como inhibidores de elastasa de neutrófilos humanos La presente invención se refiere a derivados heterocíclicos novedosos, a procedimientos para su preparación y a su uso en medicamentos, especialmente en el tratamiento de las enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, síndrome coronario agudo, infarto agudo de miocardio y desarrollo de la insuficiencia cardíaca.

La proteína fibrosa elastina, que comprende un porcentaje apreciable de todo el contenido de proteína en algunos tejidos, tales como las arterias, algunos ligamentos, los pulmones y el corazón, se puede hidrolizar o de otra manera destruir por un selecto grupo de enzimas clasificadas como elastasas. La elastasa de los leucocitos humanos (HLE, EC 3.4.21.37) , también conocida como elastasa de los neutrófilos humanos (HNE) , es una proteasa serina glicosilada fuertemente básica y se encuentra en los gránulos azurofílicos de los leucocitos polimorfonucleares humanos (PMN) . La HNE se libera de los PMN activados y se ha involucrado causalmente en la patogénesis de las enfermedades inflamatorias agudas y crónicas. La HNE es capaz de degradar un amplio intervalo de proteínas de matriz que incluyen a la elastina y al colágeno y además de estas acciones en el tejido conectivo, la HNE tiene un amplio intervalo de acciones inflamatorias que incluyen la regulación positiva de la expresión del gen IL-8, la formación de edemas, la hiperplasia de las glándulas mucosas y la hipersecreción de mucosidad. También actúa como un mediador de la lesión tisular mediante la hidrolización de las estructuras de colágeno, por ejemplo, en el corazón después del infarto agudo de miocardio o durante el desarrollo de una insuficiencia cardíaca, dañando de esta manera las células endoteliales, promoviendo la extravasación de los neutrófilos que se adhieren al endotelio e influenciando el procedimiento de adhesión en sí mismo.

Las enfermedades pulmonares en las que se cree que la HNE desempeña un papel incluyen fibrosis pulmonar, neumonía, síndrome de dificultad respiratoria aguda (ARDS) , enfisema pulmonar, que incluye el enfisema inducido por el tabaquismo, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (EPOC) y fibrosis quística. En las enfermedades cardiovasculares, la HNE se ve involucrada en la generación potenciada de la lesión tisular isquémica seguida de la disfunción del miocardio después del infarto agudo de miocardio y en los procedimientos de remodelación que suceden durante el desarrollo de la insuficiencia cardíaca. La HNE también se ha visto implicada causalmente en la artritis reumatoide, aterosclerosis, trauma cerebral, cáncer y afecciones relacionadas en las que se involucra la participación de los neutrófilos.

De esta manera, los inhibidores de la actividad de la HLE pueden ser potencialmente útiles en el tratamiento de un número de enfermedades inflamatorias, especialmente de las enfermedades pulmonares obstructivas crónicas [R.A. Stockley, Neutrophils and protease/antiprotease imbalance, Am. J. Respir. Crit. Care 160, S49-S52 (1999) ]. Los inhibidores de la actividad de la HLE también pueden ser potencialmente útiles en el tratamiento del síndrome de miocardio agudo, angina de pecho inestable, infarto agudo de miocardio y en los injertos en la revascularización de la arteria coronaria (CABG) [C.P. Tiefenbacher y col., Inhibition of elastase improves myocardial function after repetitive ischaemia and myocardial infarction in the rat heart, Eur. J. Physiol. 433, S563-S570 (1997) ; Dinerman y col., Increased neutrophil elastase release in unstable angina pectoris and acute myocardial infarction, J. Am. Coll. Cardiol. 15, 1559-1563 (1990) ], en el desarrollo de la insuficiencia cardíaca [S.J. Gilbert y col., Increased expression of promatrix metalloproteinase-9 and neutrophil elastase in canine dilated cardiomyopathy, Cardiov. Res. 34, S377-S383 (1997) ] y en la aterosclerosis [Doller y y col., Neutrophil elastase in human atherosclerotic plaque, Circulation 107, 2829-2836 (2003) ].

La síntesis de la 5-etoxicarbonil-1-fenil-6-metil-4- (3-nitrofenil) -3, 4-dihidropirimidin-2 (1H) -ona se describe en J. Heterocyclic Chem. 38, 1051 (2001) . No se menciona una actividad farmacológica de este compuesto.

El documento WO 03/053930 describe las 1, 4-bis (hetero) aril-dihidropiridinas útiles como inhibidores de la HNE, particularmente en el tratamiento de las enfermedades pulmonares obstructivas crónicas.

La presente invención se refiere a los compuestos de fórmula general (I) en la que A representa un fenilo o un anillo piridilo, R1 y R3 cada uno representa hidrógeno, R2 representa flúor, cloro, bromo, nitro o ciano,

R4 representa

-alquilo C1-C4 que puede estar sustituido con hasta dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxi, alcoxicarbonilo C1-C4 e hidroxicarbonilo,

-cicloalquilcarbonilo C3-C6 que puede estar sustituido con hasta dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C4, hidroxi, oxo, alcoxicarbonilo C1-C4 e

hidroxicarbonilo,

-benzoílo que está sustituido con uno, dos o tres radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, ciano, alquilo C1-C4, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-C4, trifluorometoxi, alcoxicarbonilo C1-C4 e hidroxicarbonilo,

-alcoxicarbonilo C-C4 que está sustituido con uno o dos radicales seleccionados independientemente del

grupo que consiste en benciloxi, benciloxicarbonilo, alcoxi C1-C4, alcoxicarbonilamino C1-C4, pirrolidinilo, piperidinilo y morfolinilo, en el que alcoxi C1-C4 está sustituido adicionalmente con alcoxicarbonilo C1-C4 ó con hidroxicarbonilo y en el que pirrolidinilo, piperidinilo y morfolinilo están sustituidos adicionalmente con hidroxi, oxo, alcoxicarbonilo C1-C4 ó hidroxicarbonilo,

-furilcarbonilo, oxazolilcarbonilo, tiazolilcarbonilo o piridilcarbonilo cada uno de los cuales está sustituido con

uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxi, amino, flúor, cloro, bromo, alcoxi C1-C4, alcoxicarbonilo C1-C4 e hidroxicarbonilo y cada uno de los cuales puede estar sustituido adicionalmente con alquilo C1-C4,

-mono o dialquilaminocarbonilo C1-C4 en los que el resto alquilo o al menos un resto alquilo, respectivamente, está sustituido con fenilo que por su parte puede estar sustituido adicionalmente con

hasta tres radicales que seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo, alquilo C1-C4, hidroxi, alcoxi C1-C4, trifluorometoxi, alcoxicarbonilo C1-C4 y hidroxicarbonilo,

-piperidinilcarbonilo, piperazinilcarbonilo o morfolinilcarbonilo cada uno de los cuales está sustituido con uno

o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C4, hidroxi, oxo,

alcoxi C1-C4, alcoxicarbonilo C1-C4, benciloxicarbonilo, hidroxicarbonilo, piperidinilo, morfolinilo, piridilo y fenilo, en los que alquilo C1-C4 está sustituido adicionalmente con hidroxi, alcoxi C1-C4, alcoxicarbonilo C1-C4 ó hidroxicarbonilo y en los que fenilo puede estar sustituido adicionalmente con hasta tres radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo, alquilo C1-C4, hidroxi, alcoxi C1-C4, trifluorometoxi, alcoxicarbonilo C1-C4 e hidroxicarbonilo,

o

-un grupo de fórmula -C (=O) -NH-SO2-Rb en la que Rb representa alquilo C1-C4 que puede estar sustituido con trifluorometilo o Rb representa fenilo que puede estar sustituido con alquilo C1-C4, flúor, cloro, bromo, ciano, nitro o trifluorometilo,

R5 representa metilo,

R6 representa hidrógeno, alquilo C1-C4, mono o dialquilaminocarbonilo C1-C4, alquilcarbonilo C1-C4 ó alcoxicarbonilo C1-C4, en el que alquilo C1-C4 y alcoxicarbonilo C1-C4 pueden estar sustituidos con un radical seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C1-C4, alcoxicarbonilo C1-C4, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono y dialquilaminocarbonilo C1-C4, amino, mono y dialquilamino C1-C4 ó R6 representa un resto de fórmula en la que Rd se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo, o R6 representa un grupo de fórmula -T-U en la que T representa un grupo -CH2- y U representa

• fenilo, furilo u oxazolilo cada uno de los cuales está sustituido con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, alquilo C1-C4 y un grupo de fórmula -V-W en la que V representa un enlace, un grupo -CH2- ó un grupo -CH=CH- y W representa alcoxicarbonilo C1-C4 ó hidroxicarbonilo,

• un grupo de fórmula -C (=O) -NH-SO2-Rf en la que... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de fórmula general (I) ,

en la que A representa un fenilo o un anillo piridilo, R1 y R3 cada uno representa hidrógeno, R2 representa flúor, cloro, bromo, nitro o ciano, R4 representa

-alquilo C1-C4 que puede estar sustituido con hasta dos radicales seleccionados

independientemente del grupo que consiste en hidroxi, alcoxicarbonilo C1-C4 e hidroxicarbonilo, -cicloalquilcarbonilo C3-C6 que puede estar sustituido con hasta dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C4, hidroxi, oxo, alcoxicarbonilo C1-C4 e hidroxicarbonilo, -benzoílo que está sustituido con uno, dos o tres radicales seleccionados independientemente del

grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, ciano, alquilo C1-C4, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1-C4, trifluorometoxi, alcoxicarbonilo C1-C4 e hidroxicarbonilo, -alcoxicarbonilo C1-C4 que está sustituido con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en benciloxi, benciloxicarbonilo, alcoxi C1-C4, alcoxicarbonilamino C1-C4, pirrolidinilo, piperidinilo y morfolinilo, en el que alcoxi C1-C4 está

sustituido adicionalmente con alcoxicarbonilo C1-C4 ó con hidroxicarbonilo y en el que pirrolidinilo, piperidinilo y morfolinilo están sustituidos adicionalmente con hidroxi, oxo, alcoxicarbonilo C1-C4 ó hidroxicarbonilo, -furilcarbonilo, oxazolilcarbonilo, tiazolilcarbonilo o piridilcarbonilo cada uno de los cuales está sustituido con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxi, amino, flúor, cloro, bromo, alcoxi C1-C4, alcoxicarbonilo C1-C4 e hidroxicarbonilo y cada uno de los cuales puede estar sustituido adicionalmente con alquilo C1-C4, -mono o dialquilaminocarbonilo C1-C4 en los que el resto alquilo o al menos un resto alquilo, respectivamente, está sustituido con fenilo que por su parte puede estar sustituido adicionalmente con hasta tres radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro,

bromo, ciano, trifluorometilo, alquilo C1-C4, hidroxi, alcoxi C1-C4, trifluorometoxi, alcoxicarbonilo C1-C4 e hidroxicarbonilo, -piperidinilcarbonilo, piperazinilcarbonilo o morfolinilcarbonilo cada uno de los cuales está sustituido con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C4, hidroxi, oxo, alcoxi C1-C4, alcoxicarbonilo C1-C4, benciloxicarbonilo, hidroxicarbonilo,

piperidinilo, morfolinilo, piridilo y fenilo, en los que alquilo C1-C4 está sustituido adicionalmente con hidroxi, alcoxi C1-C4, alcoxicarbonilo C1-C4 ó hidroxicarbonilo y en los que fenilo puede estar sustituido adicionalmente con hasta tres radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, ciano, trifluorometilo, alquilo C1-C4, hidroxi, alcoxi C1-C4, trifluorometoxi, alcoxicarbonilo C1-C4 e hidroxicarbonilo,

o

- un grupo de fórmula -C (=O) -NH-SO2-Rb en la que Rb representa alquilo C1-C4 que puede estar sustituido con trifluorometilo o Rb representa fenilo que puede estar sustituido con alquilo C1-C4, flúor, cloro, bromo, ciano, nitro o trifluorometilo, R5 representa metilo, R6 representa hidrógeno, alquilo C1-C4, mono o dialquilaminocarbonilo C1-C4, alquilcarbonilo C1-C4 ó alcoxicarbonilo C1-C4, en el que alquilo C1-C4 y alcoxicarbonilo C1-C4 pueden estar sustituidos con un radical seleccionado del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi C1-C4, alcoxicarbonilo C1-C4, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono y dialquilaminocarbonilo C1-C4, amino, mono y dialquilamino C1-C4 ó R6 representa un resto de fórmula

en la que Rd se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo,

o R6 representa un grupo de fórmula -T-U en la que

T representa un grupo -CH2y 15 U representa • fenilo, furilo u oxazolilo cada uno de los cuales está sustituido con uno o dos radicales seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, alquilo C1-C4 y un grupo de fórmula -V-W en la que V representa un enlace, un grupo -CH2- ó un grupo -CH=CHy W representa un grupo alcoxicarbonilo C1-C4 ó hidroxicarbonilo,

• un grupo de fórmula -C (=O) -NH-SO2-Rf en la que Rf representa alquilo C1-C4 que puede estar sustituido con trifluorometilo o Rf representa fenilo que puede estar sustituido con alquilo C1-C4, flúor, cloro, bromo, ciano, nitro o trifluorometilo, o • un grupo de fórmula -C (=O) -NHRh en la que Rh representa fenilo que puede estar sustituido con 25 alcoxicarbonilo C1-C4 ó hidroxicarbonilo,

o R6 representa

- cicloalquilo C3-C6 que puede estar sustituido con alcoxicarbonilo C1-C4 ó hidroxicarbonilo,

.

30. un grupo -CH=CH- que está sustituido con alcoxicarbonilo C1-C4 ó hidroxicarbonilo,

R7 representa trifluorometilo o nitro, e Y1, Y2, Y3, Y4 e Y5 cada uno representa CH.

2. Compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en la que R2 es ciano.

3. Compuestos de fórmula general (IA) de acuerdo con la reivindicación 1 en la que

Z representa CH o N, y R1, R3, R4 y R6 tienen el significado que se ha indicado en cualquiera de las reivindicaciones precedentes.

4. Procedimiento para la síntesis de los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la Reivindicación 1 por condensación de los compuestos de fórmula general (II)

en la que A, R1 y R2 tienen el significado que se ha indicado en la Reivindicación 1, con los compuestos de fórmula general (III)

en la que R4 y R5 tienen el significado que se ha indicado en la Reivindicación 1, y los compuestos de fórmula general (IV)

en la que R3, R7 y de Y1 a Y5 tienen el significado que se ha indicado en la Reivindicación 1, 15 en presencia de un ácido o de un anhídrido de ácido para dar los compuestos de fórmula general (IB) en la que A, de R1 a R5, R7, y de Y1 a Y5 tienen el significado que se ha indicado en la Reivindicación 1, seguido opcionalmente, en el caso de R6 no representa hidrógeno, por la reacción de los compuestos de fórmula general (IB) con los compuestos de fórmula general (V)

en la que R6* tiene el significado de R6 que se ha indicado en la Reivindicación 1, pero no representa hidrógeno, y X representa un grupo saliente,

en presencia de una base.

5. La composición que contiene al menos un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con la Reivindicación 1 y un diluyente farmacéuticamente aceptable.

6. Una composición de acuerdo con la Reivindicación 5 para el tratamiento de los procesos inflamatorios, isquémicos y/o de remodelación, agudos y crónicos, que ocurren durante las enfermedades pulmonares o cardiovasculares.

7. El procedimiento para la preparación de las composiciones de acuerdo con la Reivindicación 5 ó 6 caracterizado porque los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la Reivindicación 1 junto con uno o más excipientes o sustancias vehículo o excipiente farmacológicamente seguras se llevan a una forma de aplicación adecuada seleccionada del grupo que consiste en las formas de aplicación por vía oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, transdérmica, conjuntival, ótica o como un implante.

8. Uso de los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con la Reivindicación 1 para la preparación de medicamentos.

9. Uso de acuerdo con la Reivindicación 8 para la preparación de medicamentos para el tratamiento de los procesos inflamatorios, isquémicos y/o de remodelación, agudos y crónicos, que ocurren durante las enfermedades pulmonares o cardiovasculares.

10. Uso de acuerdo con la Reivindicación 9, en el que el proceso es la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome coronario agudo, infarto agudo de miocardio o desarrollo de la insuficiencia cardiaca.