Un derivado de ácido cafeico representado por la fórmula general (1)

en la que

X es O,

NH o heterociclilo;

R es un alquilo de cadena lineal o ramificado que está opcionalmente sustituido, arilo que está opcionalmente sustituido, heterociclilo que está opcionalmente sustituido o está ausente;

en todas sus formas tautoméricas y estereoisoméricas, y mezclas de las mismas en todas las proporciones o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; para uso en el tratamiento de leucemia mieloide crónica (LMC) que es resistente al tratamiento con Gleevec (mesilato de Imatinib).

Uso del ácido cafeico y derivados como agentes anticancerosos

5 Campo de la invención

La presente invención se refiere al uso de un derivado del ácido cafeico o una sal del mismo representado por la fórmula general (I) como se define en la reivindicación 1 en el tratamiento de leucemia mieloide crónica (LMC) como que es resistente al tratamiento con Gleevec (Glivec, mesilato de imatinib o STI571) . La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas (para la preparación del medicamento) que incluyen un derivado del ácido cafeico o una sal del mismo representado por la fórmula general (1) como se define en la reivindicación 1 para el tratamiento de leucemia mieloide crónica (LMC) que es resistente al tratamiento con Gleevec.

Antecedentes de la invención

La leucemia mieloide crónica (LMC) se caracteriza por la proliferación clonal de células progenitoras mieloides malignas que dan como resultado una cantidad excesiva de células mieloides en todas las etapas de maduración. El desarrollo de la LMC está asociado con una translocación cromosómica específica conocida como cromosoma Filadelfia (Ph) . La mutación somática del cromosoma Ph se origina a partir de la translocación recíproca entre los brazos largos de los cromosomas 9 y 22. Una consecuencia molecular de esa translocación es la generación de una proteína de fusión Bcr-Abl, una tirosina quinasa activada de manera constitutiva que es detectable durante el transcurso de la enfermedad. El cromosoma Ph produce una enzima que desempeña una función principal en el crecimiento y división celular aberrante. La enzima, una proteína de fusión (Bcr-Abl) que potencia la actividad tirosina quinasa, cambia las instrucciones genéticas normales de las células. Esta enzima aberrante envía señales a través de múltiples rutas dentro de la célula, dando como resultado la hiperproducción de leucocitos en el cuerpo. El resultado es que, mientas que un milímetro cúbico de sangre sana contiene de 4.000 a 10.000 leucocitos, la sangre de un paciente con LMC contiene de 10 a 25 veces esta cantidad. El aumento masivo en el número de leucocitos caracteriza la LMC. Además de la LMC, un subconjunto de casos, la leucemia linfoide aguda (LLA) y leucemia mieloide aguda (LMA) , son leucemias Ph positivas. Gleevec (Glivec, mesilato de Imatinib o STI571) , un inhibidor de AbI quinasa es actualmente el tratamiento de primera línea para pacientes con LMC. Gleevec está indicado para el tratamiento de pacientes con LMC positiva al cromosoma Filadelfia en la fase crónica, fase acelerada o en crisis blástica. En algunos casos Gleevec se usa después de fracaso de terapia con interferón alfa. Del mismo modo, en algunos casos, el tratamiento terapéutico con interferón=alfa se proporciona después de fracaso de terapia con Gleevec. La eficacia de Gleevec en la LMC se basa en índices de respuestas hematológicas y citogenéticas globales. Gleevec es una nueva terapia que ofrece una nueva opción de tratamiento a pacientes que padecen LMC, una enfermedad que previamente tuvo opciones de tratamiento limitadas. También ha proporcionado investigaciones con los nuevos conocimientos en los mecanismos biológicos del cáncer.

La mayoría de los pacientes tratados con Gleevec padecen acontecimientos adversos en algún momento. La mayoría de los eventos son de grado leve a moderado, pero en ensayos clínicos en Fase II para la LMC, el fármaco se suspendió por eventos adversos en el 2% de pacientes en fase crónica, en el 3% en fase acelerada y en el 5% en crisis blástica. Los efectos secundarios más comunes incluyen nauseas, retención de líquidos, vómitos, diarrea, hemorragia, calambres musculares, erupción cutánea, cansancio, cefalea, dispepsia y disnea, así como neutropenia y trombocitopenia. En algunos pacientes también se han descrito efectos secundarios graves e 45 intensos, tales como hepatotoxicidad (del 1% al 4%) , síndrome de retención de líquidos (del 3% al 12%) , neutropenia (del 8% al 48%) y trombocitopenia (menos del 1 % al 33%) . Hasta ahora, no existen datos de seguridad a largo plazo sobre el tratamiento con Gleevec disponibles. Aunque la mayoría de pacientes con LMC tratados con Gleevec muestran respuestas hematológicas y citogenéticas significativas, la resistencia al tratamiento con Gleevec es aún un problema, principalmente en pacientes en las fases acelerada o crisis blástica de la enfermedad.

Un artículo de revisión en Leukemia (2004, 1 -11) , una publicación de Nature, describe las posibles razones para el desarrollo de resistencia al tratamiento con Gleevec. La resistencia al tratamiento con Gleevec en pacientes se ha asociado con una disposición heterogénea de mecanismos que varía desde una resistencia múltiple a fármacos no específica a alteraciones genéticas intrínsecas de Bcr-Abl. El mecanismo de resistencia adquirida a 55 Gleevec, más frecuentemente identificado, es por mutaciones puntuales del dominio Bcr-Abl quinasa que deterioran la unión a Gleevec interfiriendo con un sitio de unión a Gleevec o estabilizando una conformación Bcr-Abl con afinidad reducida a Gleevec. El documento US20060057157A1 también describe la posible razón para el desarrollo de resistencia a tratamiento con Gleevec. De acuerdo con la referencia, la inducción de apoptosis es el principal mecanismo por el cual la mayoría de los agentes quimioterapéuticos ejercen su función. Por consiguiente, no experimentar apoptosis es probablemente el mecanismo que media la resistencia a fármacos en tumores.

La T315I humana es la forma mutada más normalmente observada de Bcr-Abl, que es resistente a Gleevec. La T315I es el resultado de una mutación puntual del resto de treonina en la posición 315 a isoleucina en el dominio quinasa de la proteína Bcr-Abl.

65 [0006] Blood, 2003, 101, 690-698, describe la línea celular resistente K-562-R. La K-562 es una de las líneas celulares leucémicas humanas que contiene una proteína Bcr-Abl de tipo silvestre, mientras que la K-562-R es una línea celular K-562 que se hace resistente a Gleevec por exposición continua a Gleevec (2 !g/ml) durante varios pases.

[0007] En Hematology, 2005, 183-187, se describen dos inhibidores de ABL quinasa de pequeña molécula de uso en investigación, Dasatinib (BMS-354825) y AMN107, que han mostrado eficacia en ensayos clínicos en fase I para el tratamiento de LMC resistente a mesilato de imatinib (Gleevec) y que además se están evaluando clínicamente. La eficacia prolongada de estos nuevos inhibidores queda por determinar.

En Cancer Res., 2006, 66 (2) , 1007-1014, y Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) , 2005, 102 (6) , 1992-1997 se describen dos compuestos, VX-680 y ON-012380, activos contra la LMC resistente a Gleevec (T315I) .

En Cancer Res., 2005, 65 (11) , 4500-4505 se describe la actividad in-vitro de inhibidores de Bcr-Abl, AMN107 y BMS-354825, contra mutantes clínicamente relevantes del dominio Abl quinasa resistentes a mesilato de imatinib. El artículo describe diversas líneas celulares resistentes a mesilato de imatinib- Ba/F3 Bcr-Abl/T315l, Ba/F3 Bcr-Abl/E255K, Ba/F3 Bcr-Abl/H396P, Ba/F3 Bcr-Abl/M351T, Ba/F3 Bcr-Abl/F359V, Ba/F3 Bcr-Abl/E255V, Ba/F3 Bcr-Abl/F317L, Ba/F3 Bcr-Abl/H396R, Ba/F3 Bcr-Abl/M244V, Ba/F3 Bcr-Abl/Q252H, Ba/F3 Bcr-Abl/Y253F y Ba/F3 Bcr-Abl/Y253H.

El ácido cafeico (ácido 3, 4-dihidroxi cinámico) , un compuesto fitoquímico, es un constituyente del café, frutas, hortalizas, granos y propolis de abeja melífera. Se sabe que el ácido cafeico posee diversas actividades farmacológicas tales como efectos antioxidantes y antivirales. El ácido cafeico o sus derivados, tales como ésteres, se describen por tener actividad anticancerosa. Trabajos posteriores describen las propiedades anticancerosas específicas del ácido cafeico o sus derivados.

En Breast Cancer Res., 2004, 6, R63-R74, se describen los efectos antiproliferativos y apoptóticos del ácido cafeico en células cancerosas de mama humano T47D.

En Bull. Korean Chem., 2001, 22 (10) , 1131-1135, se describe el efecto inhibidor del éster metílico del ácido cafeico sobre la formación del complejo Fos-Jun-ADN y la supresión de crecimiento de células cancerosas. La publicación describe el efecto citotóxico contra líneas celulares cancerosas humanas (A549 y K-562) .

En Biol. Pharm. Bull., 2005, 28 (12) , 2338-2341, se describe la inhibición del crecimiento por el octilcafeato, 35 de células U937 de linfoma histiolítico humano mediante apoptosis.

En Cancer Letters, 1996, 108, 211-214, se describe el efecto inhibidor... [Seguir leyendo]

1. Un derivado de ácido cafeico representado por la fórmula general (1)

en la que X es O, NH o heterociclilo; R es un alquilo de cadena lineal o ramificado que está opcionalmente sustituido, arilo que está opcionalmente sustituido, heterociclilo que está opcionalmente sustituido o está ausente; en todas sus formas tautoméricas y estereoisoméricas, y mezclas de las mismas en todas las proporciones o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; para uso en el tratamiento de leucemia mieloide crónica (LMC) que es resistente al tratamiento con Gleevec (mesilato de Imatinib) .

2. El derivado de ácido cafeico para uso de acuerdo con la reivindicación 1 que se selecciona entre:

Éster metílico del ácido 3- (3, 4-dihidroxi-fenil) -acrílico; Éster etílico del ácido 3- (3, 4-dihidroxi-fenil) -acrílico; 2-Nitro-etil éster del ácido (E) -3- (3, 4-dihidroxifenil) -acrílico;

n-Propil éster del ácido 3- (3, 4-dihidroxi-fenil) -acrílico: i-Propil éster del ácido 3- (3, 4-dihidroxi-fenil) -acrílico; Butil éster del ácido 3- (3, 4-dihidroxi-fenil) -acrílico; (E) -3- (3, 4-Dihidroxi-fenil) -1-piperidin-1-il-propenona; 3- (3, 4-Dihidroxi-fenil) -1- (4-etil-piperazin-1-il) -propenona;

1- (4-Bencil-piperazin-1-il) 3- (3, 4-dihidroxi-fenil) -propenona; (E) -3-{4-[3- (3, 4-Dihidroxi-fenil) -acriloil]-piperazin-1-il}propionitrilo; (E) -3- (3, 4-Dihidroxifenil) -1-[4- (1-metil-piperidin-4-il) piperazin-1-il]-propenona; (E) -3- (3, 4-Dihidroxifenil) -1- (4-fenilpiperazin-1-il) -propenona; (E) -1- (4-Acetil-piperazin-1-il) -3- (3, 4-dihidroxi-fenil) -propenona;

(E) -3- (3, 4-Dihidroxi-fenil) -1- (4-fenetil-piperazin-1-il) -propenona; (E) -3- (3, 4-Dihidroxi-fenil) -1-morfolin-4-il-propenona; 3- (3, 4-Dihidroxi-fenil) -N- (3-dimetilamino-propil) -acrilamida; (E) -3- (3, 4-Dihidroxifenil) -N-isopropil-acrilamida; o 1- (4-Bencil-piperidin-1-il) -3- (3, 4-dihidroxi-fenil) -propenona.

3. El derivado de ácido cafeico para uso de acuerdo con la reivindicación 2 que se selecciona entre:

Éster metílico del ácido 3- (3, 4-dihidroxi-fenil) -acrílico;

Éster etílico del ácido 3- (3, 4-dihidroxi-fenil) -acrílico;

n-Propil éster del ácido 3- (3, 4-dihidroxi-fenil) -acrílico; i-Propil éster del ácido 3- (3, 4-dihidroxi-fenil) -acrílico; 1- (4-Bencil-piperazin-1-il) -3- (3, 4-dihidroxi-fenil) -propenona; (E) -3- (3, 4-Dihidroxifenil) -N-isopropil-acrilamida; o 1- (4-Bencil-piperidin-1-il) -3- (3, 4-dihidroxi-fenil) -propenona.

4. El derivado del ácido cafeico para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la resistencia al tratamiento con Gleevec (mesilato de Imatinib) está producida por una mutación Bcr-Abl.

5. El derivado del ácido cafeico para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la resistencia a tratamiento

50 con Gleevec (mesilato de Imatinib) se produce debido a una mutación encontrada en una célula seleccionada entre las líneas celulares K-562-R, 32Dcl Bcr-Abl T3151, Ba/F3 Bcr-Abl/T3151, Ba/F3 Bcr-Abl/E255K, Ba/F3 BcrAbl/H396P, Ba/F3 Bcr-Abl/M351T, Ba/F3 Bcr-Abl/F359V, Ba/F3 Bcr-Abl/E255V, Ba/F3 Bcr-Abl/F317L, Ba/F3 BcrAbl/H396R, Ba/F3 Bcr-Abl/M244V, Ba/F3 Bcr-Abl/Q252H, Ba/F3 Bcr-Abl/Y253F, o Ba/F3 Bcr-Abl/Y253H.