Uso de oxalacetato en el tratamiento de isquemia. La presente invención proporciona cantidades terapéuticamente efectivas para el tratamiento de trastornos asociados a elevados niveles de glutamato en el tejido cerebral,

como por ejemplo, la isquemia cerebral. Además, las composiciones de la invención son adecuadas para la administración de tipo bolus.

Uso de oxalacetato en el tratamiento de isquemia

Sector de la técnica

La presente invención se enmarca en el campo de la medicina para el tratamiento de trastornos asociados a elevadas concentraciones de glutamato en el tejido cerebral, como por ejemplo la isquemia cerebral.

Antecedentes

El ictus es una de las principales causas de muerte en los países desarrollados que además puede generar una gran incapacidad, tanto por el grado de dependencia de los supervivientes como por afectar a muchas personas en edad laboral. Menos de la mitad de los pacientes que sufren infarto cerebral son capaces de retomar una vida normal (la prevalencia de recuperación incompleta es de 460/1 000 supervivientes) . Estos enfermos demandan cuidados que han de ser suplidos por su familia, lo que repercute en la calidad de vida del paciente y sus cuidadores, o por instituciones públicas y privadas, lo que conlleva una importante inversión económica.

El ictus tiene dos causas principales: la obstrucción trombótica de un vaso sanguíneo (ictus isquémico que da cuenta del 80% de los casos) y la hemorragia (ictus hemorrágico, por rotura de vasos, que da cuenta del 20% restante) . Los síntomas del ictus (pérdida de fuerza en la mitad del cuerpo, dificultad para hablar o entender, pérdida parcial de la visión y vértigo, entre otros) aparecen de forma brusca. Sin embargo, ha de transcurrir un tiempo hasta que se produce la lesión cerebral por muerte neuronal. Este tiempo es la "ventana terapéutica", en la que los neurólogos deben evitar la muerte neuronal en la parte del cerebro donde se produjo el infarto o la hemorragia.

A pesar de la alta incidencia del ictus, su tratamiento, está reducido a la re canalización de los vasos obstruidos con fibrinolíticos como el t-P A (activador del plasminógeno tisular) , siendo éste el único tratamiento efectivo probado hasta el momento. Sin embargo, está asociado a efectos secundarios severos y a una aplicación muy restringida, sólo es aplicable entorno a un 1 % de los pacientes. Como resultado, sólo un pequeño porcentaje de pacientes pueden beneficiarse de esta terapia (Adams, R.P., Jr., et al., Classification of subtype of acute ischemic stroke. Definitions for use in a multicenter clinical trial. TOAST. Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment. Stroke, 1993.24 (1) : p. 35-41) .

La escasa terapia existente para el tratamiento de esta enfermedad hace necesario desarrollar nuevas terapias que puedan ser aplicables al mayor número posible de pacientes.

Por otro lado, un alto número de agentes neuroprotectores encontrados en investigación experimental fallaron en los ensayos clínicos debido en muchos casos a la estrecha ventana terapéutica (Castellanos, M., T. Sobrino, y J Castillo, Evolving paradigms for neuroprotection: molecular identification of ischemic penumbra. Cerebrovasc Dis, 2006. 21 Suppl2: p. 71-9) . Otra razón importante es la baja calidad e idoneidad de los ensayos de agentes neuroprotectores de ictus en animales (Philip, M., et al., Methodological quality of animal studies ofneuroprotective agents currently in phase II/HI acute ischemic stroke trials. Stroke, 2009. 40 (2) : p. 577-81) .

Es conocido que el glutamato es el efector inicial de la muerte neuronal y del daño en la fase aguda inicial del ictus (Lipton, P., Ischemic cell death in brain neurons. Physiol Rev, 1999. 79 (4) : p. 1431-568) . En los pacientes con ictus hay un aumento de los niveles de glutamato en sangre, y se ha relacionado con niveles altos y prolongados de glutamato, tanto en sangre como en el líquido cefalorraquídeo (LCR) , con un incremento en el déficit neurológico en pacientes con ictus (Castillo, J., et al., Neuroexcitator y amino acids and their relation to infarct size and neurological deficit in ischemic stroke. Stroke, 1996. 27 (6) : p. 1060-5.) que podría ser el resultado de un aumento de la muerte celular por la acción excitotóxica del glutamato. En este sentido, concentraciones por encima de 200 micromolar en sangre actúan como un importante predictor de la progresión del daño neuronal (Castillo, J, A. Davalos, y M. Noya, Progression of ischaemic stroke and excitotoxic aminoacids. Lancet, 1997. 349 (9045) : p.79-83) .

El hecho de que el glutamato juegue un papel fundamental en la cascada de eventos moleculares que ocurren después del proceso isquémico, y que se encuentre estrechamente asociado al deterioro neurológico, lo convierte en una buena diana para la búsqueda de nuevos agentes neuroprotectores en el ictus isquémico.

En este sentido, se recogen en el estado de la técnica estudios sobre la actividad neuroprotectora del oxalacetato (Nagy, D., et al., Oxaloacetate decreases the infarct size and attenuates the reduction in evoked responses after photothrombotic focal ischemia in the rat cortex. Cell Mol Neurobiol, 2009. 29 (6-7) : p. 827-35) . En estos ejemplos el oxalacetato se administra mediante infusión continua por vía intravenosa a lo largo de un periodo determinado de tiempo.

Pero es imprescindible tener en cuenta que el daño por glutamato se produce en las primeras horas post-ictus, por lo tanto cualquier intervención sobre los niveles de glutamato debería iniciarse tan pronto fuera posible para prevenir su efecto, y de forma rápida y eficaz. De ahí la importancia de poder disponer de estrategias sencillas, que puedan ser realizadas por personal técnico especializado durante el transporte en ambulancia hacia el hospital.

Descripción de la invención

La presente invención proporciona un método sencillo para el tratamiento o prevención de trastornos asociados a elevadas concentraciones de glutamato en el tejido cerebral, en las primeras horas en las que se produce.

Este método se basa en el uso de una cantidad terapéuticamente efectiva de oxalacetato como activador de la enzima glutamato oxalacetato transaminasa (GOT) . Esta activación conduce a la reducción de los niveles de glutamato en sangre, a la disminución de los niveles de glutamato en el tejido cerebral e induce un efecto neuroprotector.

Aunque en el estado de la técnica se describe la actividad de oxalacetato como neuroprotector, las cantidades que se emplean del mismo no resultan efectivas en una administración de tipo bolus en modelos de animales siguiendo las guías STAIR para la evaluación preclínica de terapia de ictus (Philip, M., et al., Methodological qua lit y of animal studies of neuroprotective agents currently in phase II/HI acute ischemic stroke trials. Stroke, 2009. 40 (2) : p. 577-81) . Así, sorprendentemente y en contraposición a lo que se describe en el estado de la técnica (Nagy, D., et al., Oxaloacetate decreases the infarct size and attenuates the reduction in evoked responses after photothrombotic focal ischemia in the rat cortex. Cell Mol Neurobiol, 2009.29 (6-7) : p. 827-35) , la presente invención demuestra que 1.2 mg/lOO g no es una cantidad terapéuticamente efectiva como se estableció con anterioridad, para producir ningún efecto beneficioso, ni para inducir un efecto neuroprotector tras un proceso de isquemia cerebral, ni para reducir los niveles de glutamato en la sangre, ni en el tejido cerebral.

Una ventaja de la invención es que proporciona cantidades terapéuticamente efectivas de oxalacetato para el tratamiento de trastornos asociados a elevadas concentraciones de glutamato en el tejido cerebral. Una ventaja adicional es el uso de esas cantidades terapéuticamente efectivas de oxalacetato para preparar un medicamento para administración de tipo bolus.

La administración de tipo bolus de un medicamento para el tratamiento de trastornos asociados a elevadas concentraciones de glutamato en el tejido cerebral, implica mayor probabilidad de éxito que en el caso de administración mediante infusión continuada por vía intravenosa a lo largo del tiempo, ya que se debe de tener en cuenta que sólo producirá efectos beneficiosos si se administra dentro de la "ventana terapéutica". De este modo se solucionan los problemas del estado de la técnica.

Así, la invención se dirige al uso de oxalacetato o sus derivados para la preparación de un medicamento para administración de tipo bolus en una cantidad terapéuticamente efectiva para el tratamiento o prevención de un trastorno asociado a elevadas concentraciones de glutamato en el tejido cerebral.

La presente invención proporciona rangos de una cantidad terapéuticamente efectiva de oxalacetato...

1. Uso de oxalacetato o sus derivados para la preparación de un medicamento para administración de tipo bolus en una cantidad terapéuticamente efectiva para el tratamiento o prevención de un trastorno asociado a elevadas concentraciones de glutamato en el tejido cerebral, donde la cantidad terapéuticamente efectiva de oxalacetato o sus derivados es superior a 2.4 mg/K.g de peso de paciente.

2. Uso según la reivindicación 1, donde el trastorno asociado a elevadas concentraciones de glutamato en el tejido cerebral se selecciona de entre el grupo formado por isquemia cerebral, traumatismo cerebral, glaucoma y esclerosis lateral amiotrófica.

3. Uso según la reivindicación 1 y 2, donde el trastorno es la isquemia cerebral.

4. Uso de oxalacetato o sus derivados para la preparación de un medicamento para administración de tipo bolus en una cantidad terapéuticamente efectiva para disminuir los niveles de glutamato en sangre.

5. Uso de oxalacetato o sus derivados para la preparación de un medicamento para administración de tipo bolus en una cantidad terapéuticamente efectiva para disminuir los niveles de glutamato en el tejido cerebral.

6. Uso de oxalacetato o sus derivados para la preparación de un medicamento para administración de tipo bolus en una cantidad terapéuticamente efectiva para inducir un efecto neuroprotector.

7. Uso, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la cantidad terapéuticamente efectiva de oxalacetato o sus derivados está comprendida entre 4 mg/K.g y 8 mg/K.g.

8. Uso, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la cantidad terapéuticamente efectiva de oxalacetato o sus derivados está comprendida entre 5 mg/K.g y 6 mg/K.g.

9. Composición farmacéutica que comprende oxalacetato o sus derivados en una cantidad terapéuticamente efectiva para administración de tipo bolus para el tratamiento o prevención de un trastorno asociado a elevadas concentraciones de

glutamato en el tejido cerebral, donde la cantidad terapéuticamente efectiva de oxalacetato o sus derivados es superior a 2.4 mg/Kg de peso de paciente.

10. Composición según la reivindicación 9, donde el trastorno asociado a elevadas concentraciones de glutamato en el tejido cerebral se selecciona de entre el grupo formado por isquemia cerebral, traumatismo cerebral, glaucoma y esclerosis lateral amiotrófica.

11. Composición según la reivindicación 9 y 10, donde el trastorno es la isquemia cerebral.

12. Composición según las reivindicaciones de 9 a 11, donde la cantidad terapéuticamente efectiva de oxalacetato o sus derivados está comprendida entre 4 mg/Kg y 8 mg/Kg.

13. Composición según las reivindicaciones de 9 a 12, donde la cantidad terapéuticamente efectiva de oxalacetato o sus derivados está comprendida entre 5 mg/Kg y 6 mg/Kg.

14. Composición según las reivindicaciones de 9 a 13, donde la cantidad terapéuticamente efectiva de oxalacetato o sus derivados está en disolución en un volumen total de entre 1 mL y 5 mL.

15. Composición según las reivindicaciones de 9 a 13, donde la cantidad terapéuticamente efectiva de oxalacetato o sus derivados está en disolución en un volumen total de entre 2 mL y 4 mL.

16. Composición según las reivindicaciones de 9 a 13, donde la cantidad terapéuticamente efectiva de oxalacetato o sus derivados está en disolución en un volumen total de 2.5 mL.

17. Kit que comprende una composición farmacéutica definida en cualquiera de las reivindicaciones de 9 a 16 para el tratamiento o prevención de un trastorno asociado a elevadas concentraciones de glutamato en el tejido cerebral.