Uso de osteopontina para la producción de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de unaenfermedad neurológica en la que la enfermedad neurológica se selecciona de un grupo que consiste de neuropatíaperiférica,

neuropatía diabética y esclerosis múltiples (EM), y en la que la osteopontina se selecciona del grupo queconsiste de:

a) un polipéptido que comprende la SEC ID NO: 1;

b) un polipéptido que comprende la SEC ID NO: 2;

c) un polipéptido que comprende la SEC ID NO: 3;

d) una muteína de cualquiera de (a) a (c) en la que la secuencia de aminoácidos tiene al menos 90% deidentidad con al menos una de las secuencias en (a) a (c);

e) una muteína de cualquiera de (a) a (c) en la que cualquier cambio en la secuencia de aminoácido sonsustituciones de aminoácidos conservadoras a las secuencias de aminoácidos en (a) a (c);

f) una sal, isoforma, proteína fusionada, un derivado funcional, de cualquiera de (a) a (c),

en la que dicha muteína, sal, isoforma, proteína fusionada, derivado funcional, interactúa con v-integrinas y/p convariantes CD44 de las isoformas v6-v.

Uso de osteopontina para el tratamiento y/o prevención de enfermedades neurológicas

Campo de la invención

La presente invención en general está en el campo de las enfermedades y trastornos neurológicos. Se refiere a la

neuroprotección, mielinización del nervio y generación o regeneración de las células que producen mielina. En particular, se refiere a enfermedades desmielinizantes y neurodegenerativas, neuropatías, lesión del nervio traumático, accidente cerebrovascular y enfermedades neurológicas causadas por trastornos metabólicos congénitos. En forma más específica, la presente invención se refiere al uso de osteopontina, o de un agonista de la actividad de la osteopontina, para la producción de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad neurológica, como se define en las reivindicaciones.

Antecedentes de la invención

La mielinización del nervio es un proceso esencial en la formación y la función de los compartimientos del sistema nervioso central (SNC) y el sistema nervioso periférico (SNP) . La vaina de mielina alrededor de los axones es necesaria para la conducción adecuada de impulsos eléctricos a lo largo de los nervios. La pérdida de mielina se

produce en un número de enfermedades entre las cuales se encuentran la esclerosis múltiple (EM) que afecta el SNC, el síndrome de Guillain-Barré, PDIC y otras (véase Abramsky and Ovadia, 1997; Trojaborg, 1998, Hartung et al, 1998) Al igual que varias etiologías, tales como patógenos infecciosos o ataques autoinmunes, las enfermedades desmielinizantes causan pérdida de la función neurológica y pueden conducir a la parálisis y muerte. Mientras que los actuales agentes terapéuticos reducen los ataques inflamatorios en la EM y retardan el avance de la enfermedad, existe la necesidad de desarrollar terapias que podrían conducir a la remielinización y el recupero de la función neurológica (Abramsky and Ovadia, 1997, Pohlau et al, 1998) .

La lesión al SNC inducida por insultos agudos que incluyen traumatismo, hipoxia e isquemia pueden afectar tanto las neuronas como la sustancia blanca. Si bien se ha prestado mayor atención a los procesos que conducen a la muerte neuronal, la creciente evidencia sugiere que el daño a los oligodendrocitos, que forman la mielina en los axones,

también es un componente específico de la lesión del SNC. De este modo, la patología del oligodendrocito se demostró en una fase muy temprana posterior a la apoplejía (3 horas) en ratas, sugiriendo que estas células son incluso más vulnerables a los eventos excitotóxicos que las células neuronales (Pantoni et al. 1996) . Un candidato potencial que media la muerte celular es la marcada elevación de concentración de glutamato que acompaña a muchas lesiones agudas del SNC (lipton et al., 1994) . En verdad, además de las neuronas se halló que los oligodendrocitos además expresan los receptores de glutamato funcionales que pertenecen al subtipo AMPA/kainato. Además los oligodendrocitos muestran una elevada vulnerabilidad a la aplicación de glutamato (McDonald et al., 1998) .

El traumatismo es una lesión o daño del nervio. Puede ser un traumatismo de la médula espinal, el cual es un daño a la médula espinal que afecta toda la función nerviosa que es controlada en y por debajo del nivel de la lesión,

incluyendo el control y la sensación muscular, o el traumatismo cerebral, tal como el traumatismo causado por una lesión craneal cerrada.

La hipoxia cerebral es una falta de oxígeno específicamente a los hemisferios cerebrales, y más típicamente el término se usa para referirse a una falta de oxígeno a la totalidad del cerebro. Dependiendo de la severidad de la hipoxia, los síntomas pueden oscilar desde confusión hasta daño cerebral irreversible, coma y muerte.

La apoplejía usualmente se origina por la isquemia del cerebro. Además se denomina enfermedad o accidente cerebrovascular. Es un grupo de trastornos cerebrales que involucra la pérdida de función del cerebro que se producen cuando el suministro de sangre a cualquier parte del cerebro es interrumpido. El cerebro requiere aproximadamente 20% de la circulación de sangre en el cuerpo. El suministro de sangre primario al cerebro es a través de 2 arterias en el cuello (las arterias carótidas) , las cuales posteriormente se ramifican dentro del cerebro a

45 múltiples arterias que suministran cada una de ellas un área específica del cerebro. Incluso una breve interrupción al flujo sanguíneo puede ocasionar disminuciones en la función del cerebro (déficit neurológico) . Los síntomas varían con el área del cerebro afectada y normalmente incluyen problemas tales como cambios en la visión, cambios en le discurso, movimientos disminuidos o sensación en una parte del cuerpo, o cambios en el nivel de conciencia. Si el flujo sanguíneo disminuye durante más que unos pocos segundos, las células del cerebro en el área se destruyen (se infartan) ocasionando un daño permanente a esa área del cerebro o incluso la muerte.

Un accidente cerebrovascular afecta aproximadamente 4 de cada 1000 personas. Es la tercera causa principal de muerte en la mayoría de los países desarrollados, incluyendo Estados Unidos de América. La incidencia del accidente cerebrovascular se eleva drásticamente con la edad, duplicándose el riesgo con cada década después de los 35 años. Aproximadamente el 5% de la población mayor de 65 años ha tenido al menos un accidente

55 cerebrovascular. El trastorno se produce más en hombres que en mujeres.

Como se mencionó anteriormente, un accidente cerebrovascular involucra la pérdida de funciones cerebrales (déficit neurológicos) originada por una pérdida de circulación sanguínea a las áreas del cerebro. Los déficits neurológicos

específicos pueden variar dependiendo de la ubicación, la extensión del daño, y la causa del trastorno. Un accidente cerebrovascular puede originarse por un flujo sanguíneo reducido que da por resultado un suministro de sangre deficiente y la muerte de tejidos en esa área (infarto) . Las causas de los accidentes isquémicos son coágulos sanguíneos que se forman en el cerebro (trombo) y coágulos sanguíneos o partes de la placa aterosclerótica u otro material que viaja hacia el cerebro desde otra ubicación (émbolo) . El sangrado (hemorragia) dentro del cerebro puede causar síntomas que imitan el accidente cerebrovascular.

La causa más común de un accidente cerebrovascular es el accidente secundario a la aterosclerosis (trombosis cerebral) . La aterosclerosis (“endurecimiento de las arterias”) es una afección en la cual los depósitos grasos se producen sobre el revestimiento interno de las arterias, y se desarrolla la placa aterosclerótica (una masa que consiste de depósitos grasos y plaquetas sanguíneas) . La oclusión de la arteria se desarrolla lentamente. La placa aterosclerótica no necesariamente causa un accidente cerebrovascular. Hay muchas pequeñas conexiones entre las diversas arterias del cerebro. Si el flujo sanguíneo disminuye gradualmente, estas pequeñas conexiones aumentarán en tamaño y “puentean” el área obstruida (circulación colateral) . Si hay suficiente circulación colateral, incluso una arteria totalmente bloqueada puede no causar déficits neurológicos. Un segundo mecanismo de seguridad dentro del cerebro es que las arterias son lo suficientemente grandes como para que el 75% de los vasos sanguíneos puedan ocluirse, e incluso habrá un adecuado flujo sanguíneo a esa área del cerebro.

Un accidente cerebrovascular trombótico (apoplejía originada por trombosis) es más común en la gente mayor, y a menudo hay una enfermedad del corazón aterosclerótica subyacente o diabetes mellitus. Este tipo de accidente puede ocurrir en cualquier momento, inclusive durante el descanso. La persona puede o no perder la conciencia.

Los accidentes originados por embolia (coágulo de sangre en movimiento) son los accidentes más comunes secundarios a una embolia cardiogénica, coágulos que se desarrollan debido a trastornos cardiacos que posteriormente viajan hacia el cerebro. Una embolia además puede originarse en otras áreas, especialmente donde hay placa aterosclerótica. El émbolo viaja a través del torrente sanguíneo y se pega en una pequeña arteria en el cerebro. Este accidente se produce repentinamente con un déficit neurológico máximo inmediato. No está asociado con... [Seguir leyendo]

1. Uso de osteopontina para la producción de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad neurológica en la que la enfermedad neurológica se selecciona de un grupo que consiste de neuropatía periférica, neuropatía diabética y esclerosis múltiples (EM) , y en la que la osteopontina se selecciona del grupo que consiste de:

a) un polipéptido que comprende la SEC ID NO: 1;

b) un polipéptido que comprende la SEC ID NO: 2;

c) un polipéptido que comprende la SEC ID NO: 3;

d) una muteína de cualquiera de (a) a (c) en la que la secuencia de aminoácidos tiene al menos 90% de identidad con al menos una de las secuencias en (a) a (c) ;

e) una muteína de cualquiera de (a) a (c) en la que cualquier cambio en la secuencia de aminoácido son sustituciones de aminoácidos conservadoras a las secuencias de aminoácidos en (a) a (c) ;

f) una sal, isoforma, proteína fusionada, un derivado funcional, de cualquiera de (a) a (c) ,

en la que dicha muteína, sal, isoforma, proteína fusionada, derivado funcional, interactúa con av-integrinas y/p con variantes CD44 de las isoformas v6-v10.

2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la osteopontina se fusiona a una molécula portadora, un péptido o una proteína que promueve el cruce de la barrera hematoencefálica.

3. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que la osteopontina es PEGilada.

4. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 3, en el que la proteína fusionada comprende una fusión de inmunoglobulina (Ig)

5. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el medicamento además comprende un interferón para uso simultáneo, secuencial o separado.

6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el interferón es interferón º.

7. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la osteopontina se usa en una cantidad de aproximadamente 0, 001 a 100 mg/kg de peso corporal, o aproximadamente 1 a 10 mg/kg de peso corporal, o aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal.

8. Uso de una molécula de ácido nucleico para la producción de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad neurológica, en la que la molécula de ácido nucleico comprende una secuencia de ácido nucleico que codifica un polipéptido que comprende una secuencia de aminoácidos que se selecciona del grupo que consiste de

a) un polipéptido que comprende la SEC ID NO: 1;

b) un polipéptido que comprende la SEC ID NO: 2;

c) un polipéptido que comprende la SEC ID NO: 3;

d) una muteína de cualquiera de (a) a (c) en la que la secuencia de aminoácidos tiene al menos 90% de identidad con al menos una de las secuencias en (a) a (c) ;

e) una muteína de cualquiera de (a) a (c) en la que cualquier cambio en la secuencia de aminoácido son sustituciones de aminoácidos conservadoras a las secuencias de aminoácidos en (a) a (c) ;

f) una isoforma de cualquiera de (a) a (c) ,

en la que la enfermedad neurológica se selecciona del grupo que consiste de neuropatía periférica, neuropatía diabética, y esclerosis múltiples (EM) y en la que dicha muteína o isoforma interactúa con av-integrinas y/p con variantes CD44 de las isoformas v6-v10.

9. Uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la molécula de ácido nucleico además comprende una secuencia del vector de expresión.

10. Uso de una célula que ha sido genéticamente modificada para producir osteopontina en la producción de un

medicamento para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad neurológica en la que la enfermedad neurológica se selecciona de un grupo que consiste de neuropatía periférica, neuropatía diabética y esclerosis múltiples (EM) , y en la que la osteopontina se selecciona del grupo que consiste de:

a) un polipéptido que comprende la SEC ID NO: 1; b) un polipéptido que comprende la SEC ID NO: 2; c) un polipéptido que comprende la SEC ID NO: 3; d) una muteína de cualquiera de (a) a (c) en la que la secuencia de aminoácidos tiene al menos 90% de

identidad con al menos una de las secuencias en (a) a (c) ;

e) una muteína de cualquiera de (a) a (c) en la que cualquier cambio en la secuencia de aminoácido son sustituciones de aminoácidos conservadoras a las secuencias de aminoácidos en (a) a (c) ; f) una isoforma, proteína fusionada, un derivado funcional, de cualquiera de (a) a (c) y en la que dicha muteína, isoforma, proteína fusionada, derivado funcional, interactúa con av-integrinas y/p con

variantes CD44 de las isoformas v6-v10.

11. Una composición farmacéutica que comprende osteopontina, y un interferón º, opcionalmente junto con uno o más excipientes aceptables desde el punto de vista farmacéutico, para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad neurológica en la que la enfermedad neurológica se selecciona de un grupo que consiste de neuropatía periférica, neuropatía diabética y esclerosis múltiples (EM) , y en la que la osteopontina se selecciona del grupo que consiste de:

a) un polipéptido que comprende la SEC ID NO:

b) un polipéptido que comprende la SEC ID NO: 2;

c) un polipéptido que comprende la SEC ID NO: 3;

d) una muteína de cualquiera de (a) a (c) en la que la secuencia de aminoácidos tiene al menos 90% de identidad con al menos una de las secuencias en (a) a (c) ;

e) una muteína de cualquiera de (a) a (c) en la que cualquier cambio en la secuencia de aminoácido son sustituciones de aminoácidos conservadoras a las secuencias de aminoácidos en (a) a (c) ;

f) una sal, isoforma, proteína fusionada, un derivado funcional, de cualquiera de (a) a (c)

y en la que dicha muteína, sal, isoforma, proteína fusionada, derivado funcional, interactúa con av-integrinas y/p con variantes CD44 de las isoformas v6-v10.