USO DE LA SOD-3 PARA LA INMUNOTERAPIA ADYUVANTE CONTRA EL CÁNCER.

Uso de la SOD-3 para la inmunoterapia adyuvante contra el cáncer.

La presente invención se refiere al uso de la Superóxido Dismutasa 3 (SOD-3) como adyuvante en la inmunoterapia contra el cáncer.

Uso de la SOD-3 para la inmunoterapia adyuvante contra el cáncer

La presente invención se refiere al uso de la Superóxido Dismutasa 3 (SOD-3) como adyuvante en la inmunoterapia, especialmente contra el cáncer. La presente invención se enmarca en el sector farmacológico y biomédico de las enfermedades oncológicas y, más concretamente, se basa en la novedosa utilidad de la superóxido dismutasa 3, extracelular, compuestos miméticos de esta enzima o compuestos que aumentan la expresión de SOD-3, para regular diferencialmente el tráfico de distintos subtipos de leucocitos en el parénquima tumoral. Estado de la técnica anterior

Las especies reactivas de oxígeno (ROS) y de nitrógeno (RNS) , tales como el superóxido (O2 −) , el peróxido de hidrógeno (H2O2) , el radical hidroxilo (OH−) y el peroxinitrito (NOO−) , se han implicado en múltiples procesos fisiopatológicos como la inflamación, el cáncer, la arterosclerosis y el envejecimiento. Ya que las ROS producen roturas en el ADN, las proteínas, los lípidos y los glicosaminoglicanos (GAGs) , el organismo ha desarrollado una serie de mecanismos de defensa para protegerse del daño producido por un exceso de estas especies, generalmente conocido como estrés oxidativo. Un elemento central de estos mecanismos de defensa son las enzimas antioxidantes entre las que se incluyen las catalasas, la glutatión peroxidasa y las superóxido dismutasas (SOD) .

Las SOD son las enzimas que catalizan la conversión de los radicales superóxidos en oxígeno molecular (O2) yH2O2. Hay tres isoenzimas de SOD en mamíferos funcionalmente relacionadas que se diferencian en sus requerimientos de metales y localización celular. En particular, la superóxido dismutasa extracelular (EC-SOD, SOD-3; EC: 1.15.1.1) es responsable de eliminar el superóxido generado en el espacio extracelular. SOD-3 necesita de los iones de cobre y zinc para su actividad enzimática y su estabilidad estructural, respectivamente.

SOD-3 es una glicoproteína tetramérica de 135 kDa. La región N-terminal de la proteína interviene en la estabilización del tetrámero (Stenlund et al. 1997. Protein Sci 6: 2350-2358) . La región C-terminal contiene un grupo de aminoácidos cargados positivamente que permiten su interacción con alta afinidad a heparina (Sandstrom et al. 1992. J Biol Chem

267: 18205-18209) y al colágeno tipo I (Petersen et al. 2004. J Biol Chem 279: 13705-13710) , lo cual permite anclar esta metaloenzima a la superficie celular y la matriz extracelular. Esta localización tan específica de SOD-3 sugiere que un papel de la enzima es proteger elementos concretos de la matriz extracelular (MEC) del daño producido por el estrés oxidativo (Our y et al. 1994. Lab Invest 70: 889-898) . También se ha observado que la región C-terminal puede procesarse proteolíticamente, generando formas de baja afinidad para su unión a componentes de la MEC (Olsen et al. 2004. J Biol Chem 279: 22152-22157) . Dicho procesamiento afecta a la biodistribución de la proteína y puede por tanto constituir un mecanismo adicional de regulación. Finalmente, se ha sugerido que SOD-3 puede existir en al menos dos conformaciones diferentes, una activa y otra inactiva, en función del patrón de puentes disulfuro generados durante el plegamiento de la proteína (Petersen et al. 2003. Proc Natl Acad Sci USA 100: 13875-13880) .

Debido a su papel en la detoxificación de ROS y RNS, SOD-3 se ha implicado en múltiples procesos fisiopatológicos. Así se ha observado que la deslocalización o pérdida de actividad de SOD-3 contribuye a la desregulación de la vasodilatación mediada por óxido nítrico en enfermedades cardiovasculares (Faraci y Didion 2004. Arterioscler Thromb Vasc Biol

24: 1367-1373) . En diabetes, alteraciones en la modificación por azúcares de SOD-3 se ha asociado con una disminución en la afinidad por heparina y una pérdida de la función vascular (Adachi et al. 1992. Free Radie Biol Med 13: 205-210) . La sobre-expresión de SOD-3 en ratones preserva la función cardíaca y disminuye el tamaño del infarto en modelos de isquemiareperfusión (Nozik-Grayck et al. 2005. Int J Biochem Cell Biol 37: 2466-2471) . Además de su papel en enfermedades cardiovasculares, SOD-3 también se ha implicado en la transición de la circulación fetal a la adulta (Nozik-Grayck et al. 2000. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 279: L977-984) .

SOD-3 también tiene un importante papel en modular el daño oxidativo, la inflamación y la fibrosis pulmonar (Our y et al. 2002. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 283: L777-784) . Se ha reportado que ratones deficientes en SOD-3 sufren daños pulmonares por hiperoxia más severos que los ratones silvestres (Carlsson et al. 1995. Proc Natl Acad Sci U S A 92: 6264-6268) , mientras que ratones transgénicos para SOD-3 tienen respuestas más atenuadas en tales condiciones (Folz et al. 1999. J Clin Invest 103: 10551066) . También se ha observado que SOD-3 atenúa la infiltración de neutrófilos en pulmones por hiperoxia o tratamiento con lipopolisacárido (LPS) (Folz et al. 1999. J Clin Invest 103: 1055-1066; Bowler et al. 2002. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 282: L719-726) . Relacionado con la capacidad de disminuir la inflamación, se ha comunicado que los ratones deficientes en SOD-3 tienen síntomas más severos en modelos de artritis inducida por colágeno (Ross et al. 2004. Arthritis Rheum 50: 3702-3711) , mientras que la administración de SOD-3 atenúa dichos síntomas (Iyama et al. 2001. Arthritis Rheum 44: 21602167) .

Respecto al papel de SOD-3 en cáncer, se ha asociado el polimorfismo rs699473 de SOD-3 con un mayor riesgo a padecer gliomas y meningiomas (Rajaraman et al. 2008. Neuro Oncol 10: 709-715) . SOD-3 se ha implicado en la regulación de la proliferación y la capacidad invasiva de células tumorales in vitro (Tanaka et al. 2001. Gene Ther 8: 149-156; Teoh et al. 2009. Cancer Res 69: 6355-6363) . Así mismo, la secreción de SOD-3 por células musculares tras la infección con un adenovirus recombinante restringió el crecimiento de células de melanoma en ratones singénicos (Wheeler et al. 2003. Mol Cáncer Res 1: 871881) . También se ha demostrado que la sobre-expresión de SOD-3 en la piel ejerce un efecto protector de la inflamación e hiperplasia asociada al tratamiento con ésteres de forbol (Ha et al. 2006. BBRC 348 (2) : 450-458) , así como una disminución en el número de tumores de piel formados como consecuencia de tratamientos químicos (Ha et al. 2006. BBRC 348 (2) : 450-458; WO/2005/042583) .

Por tanto, las evidencias acumuladas, aunque indirectas, sugieren que SOD-3 puede actuar a nivel de las células tumorales inhibiendo su crecimiento o malignidad in vitro, así como impidiendo la formación de tumores de piel in vivo. No obstante, hasta la fecha no se ha descrito un papel de SOD-3 en la infiltración diferencial de subtipos específicos de leucocitos en el parénquima tumoral, ni en su posible utilidad para mejorar los tratamientos inmunoterapéuticos, motivo de la presente invención.

Descripción de la invención

La presente invención proporciona una nueva solución para la mejora de la respuesta inmune. La presente invención describe la sorprendente utilidad de una composición farmacéutica que comprende una Superóxido dismutasa extracelular como es la Superóxido dismutasa 3 (SOD-3) para mejorar la respuesta inmune de enfermedades como el cáncer o enfermedades infecciosas.

Los inventores han demostrado que la sobreexpresión de SOD-3 en el microambiente tumoral aumenta el número de linfocitos T citotóxicos y que el aumento en los niveles de SOD-3 favorece la eliminación de células tumorales por parte de células del sistema inmune. En base a esto, SOD-3 o compuestos miméticos de su actividad o compuestos que aumenten la expresión de SOD-3, pueden ser útiles para la elaboración de nuevas composiciones farmacéuticas para la profilaxis y la inmunoterapia del cáncer.

Por tanto, la presente invención se refiere al uso de una composición farmacéutica que comprende una Superóxido dismutasa extracelular para preparar un medicamento destinado a inmunoterapia. En una realización preferida, la Superóxido dismutasa extracelular es la Superóxido Dismutasa 3 (SOD-3) .

El término “inmunoterapia”, tal y como se emplea en la presente descripción, se refiere al conjunto de estrategias destinadas a inducir, estimular o deprimir el sistema inmune. La inmunoterapia destinada a activar el sistema inmune se emplea especialmente frente al cáncer y frente a enfermedades... [Seguir leyendo]

1. Uso de una composición farmacéutica que comprende una Superóxido dismutasa extracelular para preparar un medicamento destinado a inmunoterapia.

2. Uso según la reivindicación anterior donde la Superóxido dismutasa extracelular es la Superóxido Dismutasa 3 (SOD-3) .

3. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores para preparar un medicamento para inmunoterapia adyuvante contra el cáncer.

4. Uso según la reivindicación anterior donde el cáncer es de origen hematopoyético.

5. Uso según cualquiera de las dos reivindicaciones anteriores donde el cáncer es un linfoma.

6. Uso según cualquiera de las tres reivindicaciones anteriores donde el cáncer es un linfoma tímico.

7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 para preparar un medicamento destinado a inmunoterapia contra una enfermedad infecciosa.

8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizado porque la administración es oral.

9. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a7 caracterizado porque la administración es parenteral.

10. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde el medicamento además comprende al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

11. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizado porque se administra como terapia combinada.

12. Uso según la reivindicación anterior donde la terapia combinada se lleva a cabo con un fármaco quimioterapéutico.