Uso de inhibidores de vasopeptidasa en el tratamiento de nefropatía.

Uso de un compuesto de fórmula (II)



en donde

R1 es hidrógeno,

-CH2OC (O) C (CH3) 3, o un grupo acilo;

R2 es hidrógeno,

-CH2O-C (O) C (CH3) 3;

un alquilo C1-C4; arilo,

- (alquil C1-C4) -arilo;

o difenilmetilo;

X es - (CH2) n,

en donde n es un número entero 0 ó 1, -S-, -O-,

en donde R3 es hidrógeno, un alquilo C1-C4, arilo o aril- (alquilo C1-C4), y R4 es -CF3, alquilo C1-C10, arilo o aril- (alquilo C1-C4);

B1 y B2, cada uno independientemente, son hidrógeno, hidroxi, -OR5, en donde R5 es alquilo C1-C4, arilo o - (alquil C1-C4) arilo, o en los casos en que B1 y B2 estén unidos a átomos de carbono adyacentes, B1 y B2 pueden ser tomados juntos con dichos átomos de carbono adyacentes para formar un anillo de benceno o metilendioxi,

para la fabricación de un medicamento el tratamiento y/o la profilaxis de nefropatía en pacientes diabéticos.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2003/006276.

Solicitante: SANOFI-AVENTIS DEUTSCHLAND GMBH.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: BRUNINGSTRASSE 50 65929 FRANKFURT AM MAIN ALEMANIA.

Inventor/es: SCHAFER, STEFAN, BLEICH, MARKUS, LINZ, WOLFGANG, HUBER,JOCHEN.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/55 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos con siete eslabones, p. ej. azelastina, pentilentetrazol.
  • A61K38/00 A61K […] › Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00).
  • A61P13/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento del aparato urinario (diuréticos A61P 7/10).
  • A61P13/02 A61P […] › A61P 13/00 Medicamentos para el tratamiento del aparato urinario (diuréticos A61P 7/10). › de la orina o del tracto urinario p.ej.acidificadores de la orina.
  • A61P13/12 A61P 13/00 […] › de los riñones.
  • A61P25/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
  • A61P27/02 A61P […] › A61P 27/00 Medicamentos para tratar los trastornos de los sentidos. › Agentes oftálmicos.
  • A61P27/12 A61P 27/00 […] › para las cataratas.
  • A61P3/08 A61P […] › A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › para la homeostasia de la glucosa (hormonas pancreáticas A61P 5/48).
  • A61P3/10 A61P 3/00 […] › para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos.
  • A61P43/00 A61P […] › Medicamentos para usos específicos, no previstos en los grupos A61P 1/00 - A61P 41/00.
  • A61P9/10 A61P […] › A61P 9/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular. › para enfermedades isquémicas o ateroscleróticas, p.ej. medicamentos antianginosos, vasodilatadores coronarios,medicamentos para el tratamiento del infarto de miocardio, de la retinopatía, de la insuficiencia cerebrovascular, de la arterioesclerosis renal.
  • A61P9/14 A61P 9/00 […] › Vasoprotectores; Antihemorroidales; Medicamentos para el tratamiento de las varices; Estabilizadores capilares.
  • C07D471/04 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.

PDF original: ES-2383889_T3.pdf

 

Uso de inhibidores de vasopeptidasa en el tratamiento de nefropatía.

Fragmento de la descripción:

Uso de inhibidores de vasopeptidasa en el tratamiento de nefropatía La enzima convertidora de angiotensina (ACE) es una peptidil dipeptidasa que cataliza la conversión de angiotensina I en angiotensina II. Angiotensina II es un vasoconstrictor que estimula también la secreción de aldosterona por parte de la corteza adrenal. La inhibición de ACE previene tanto la conversión de angiotensina I en angiotensina II, como el metabolismo de bradiquinina, dando como resultado concentraciones de angiotensina II circulante y de aldosterona disminuida, y de bradiquinina circulante incrementada. Además de estos cambios neurohormonales, se observan disminuciones en la resistencia periférica y en la presión sanguínea, particularmente en individuos con una elevada concentración de renina circulante. Otros efectos farmacológicos asociados con la inhibición de ACE incluyen la regresión de la hipertrofia ventricular izquierda, la mejora en los signos clínicos de fallo cardíaco y la reducción de mortalidad en pacientes con fallo cardíaco congestivo (CHF) o disfunción ventricular izquierda después de infarto de miocardio.

La endopeptidasa neutra (NEP) es una enzima responsable del metabolismo del péptido natriurético atrial (ANP) . La inhibición de NEP da como resultado concentraciones incrementadas de ANP lo que, a su vez, conduce a natriuresis, diuresis y disminuye el volumen intravascular, el retorno venoso y presión sanguínea. El ANP es liberado por miocitos atriales en respuesta a un esfuerzo atrial o a un volumen intravascular incrementado. Concentraciones elevadas en plasma de ANP han demostrado ser un mecanismo compensatorio potencial en diversos estados patológicos, incluidos fallo cardíaco congestivo, fallo renal, hipertensión esencial y cirrosis.

La secreción de ANP por parte de miocitos atriales provoca la vasodilatación, diuresis, natriuresis y la inhibición de la liberación de renina y secreción de aldosterona. En contraposición, la angiotensina II da como resultado una vasoconstricción, reabsorción de sodio y agua y producción de aldosterona. Estos dos sistemas hormonales interactúan de una manera recíproca o equilibrada para mantener respuestas vasculares y hemodinámicas fisiológicas normales. La patente de EE.UU. 5.430.145, la patente europea EP 481522 y la solicitud de patente WO PCT/EP 02/03668 (publicada como WO 02/083671) describen derivados tricíclicos de mercaptoacetilamida de la fórmula (I) útiles como inhibidores de ACE y NEP, es decir para el tratamiento y/o prevención de fallo cardíaco e hipertensión.

Esta invención se dirige al uso de un compuesto de fórmula (II)

en donde R1 es hidrógeno, -CH2OC (O) C (CH3) 3, o un grupo acilo;

R2 es hidrógeno, -CH2O-C (O) C (CH3) 3; un alquilo C1-C4; arilo, - (alquil C1-C4) -arilo; o difenilmetilo; X es - (CH2) n, en donde n es un número entero 0 ó 1, -S-, -O-, en donde R3 es hidrógeno, un alquilo C1-C4, arilo o aril- (alquilo C1-C4) , y R4 es -CF3, alquilo C1-C10, arilo o aril- (alquilo C1-C4) ;

B1 y B2, cada uno independientemente, son hidrógeno, hidroxi, -OR5, en donde R5 es alquilo C1-C4, arilo o - (alquil C1-C4) arilo, o en los casos en que B1 y B2 estén unidos a átomos de carbono adyacentes, B1 y B2 pueden ser tomados juntos con dichos átomos de carbono adyacentes para formar un anillo de benceno o metilendioxi, para el tratamiento y/o la profilaxis de nefropatía en pacientes diabéticos, incluida glomerulonefritis, esclerosis glomerular, síndrome nefrótico, nefroesclerosis hipertensiva, microalbuminuria o enfermedad renal de fase terminal.

En una realización, la presente invención proporciona los usos anteriores de un compuesto de fórmula (II)

en donde R1 es acetilo. En otra realización, la presente invención proporciona los usos anteriores de un compuesto de la fórmula (II) , en donde R1 es hidrógeno. En una realización adicional, la presente invención proporciona los usos anteriores de un compuesto de la fórmula (II) , en donde R2 es hidrógeno. En una realización adicional, la presente invención proporciona los usos anteriores de un compuesto de la fórmula (II) , en donde B1 y/o B2 son hidrógeno. Todavía en una realización adicional, la presente invención proporciona los usos anteriores de un compuesto de la fórmula (II) , en donde X es -CH2.

En una realización adicional, la presente invención proporciona los usos anteriores de un compuesto de la fórmula (II) , caracterizado por un compuesto de la fórmula (II-A) :

en donde R1 es acetilo o hidrógeno.

La estructura de compuestos preferidos de la fórmula (II-A) son de la fórmula (II-B) , a los que también se alude como compuesto (II-B) o comp. (II-B) , y de la fórmula (II-C) que figuran a continuación:

Tal como se utiliza en esta memoria, el término "alquilo C1-C4" se refiere a una cadena hidrocarbonada monovalente saturada, lineal o ramificada, de uno, dos, tres o cuatro átomos de carbono, e incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo, nbutilo, isobutilo, butilo terciario y grupos similares. El término "alquilo C1-C10" se refiere a una cadena hidrocarbonada monovalente saturada, lineal o ramificada, de uno a diez átomos de carbono, e incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo, nbutilo, isobutilo, butilo terciario, pentilo, isopentilo, hexilo, 2, 3-dimetil-2-butilo, heptilo, 2, 2-dimetil-3-pentilo, 2-metil-2-hexilo, octilo, 4-metil-3-heptilo y grupos similares.

Tal como se utiliza en esta memoria, "alcoxi C1-C4" se refiere a un sustituyente monovalente que consiste en una cadena de alquilo lineal o ramificada con 1 a 4 átomos de carbono enlazados a través de un átomo de oxígeno del éter y que tiene su enlace de valencia libre del oxígeno del éter, e incluye metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, sec. butoxi, terc. butoxi y grupos similares.

Tal como se utiliza en esta memoria, "arilo" se refiere a un grupo fenilo o naftilo no sustituido o sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en metilendioxi, hidroxi, alcoxi C1-C4, fluoro y cloro. Incluidos dentro del alcance del término "- (alquil C1-C4) -arilo" se encuentran fenilmetilo (bencilo) , feniletilo, p-metoxibencilo, p-fluorobencilo y pclorobencilo.

Tal como se utiliza en esta memoria, "halógeno" o "Hal" se refiere a un miembro de la familia de flúor, cloro, bromo o yodo.

Tal como se utiliza en esta memoria, "grupo acilo" se refiere a grupos acilo alifáticos y aromáticos y a los derivados de compuestos heterocíclicos. Por ejemplo, el grupo acilo puede ser un grupo alcanoílo inferior o (C1-C4) tal como formilo o acetilo, un grupo aroílo tal como benzoílo, o un grupo acilo heterocíclico que comprende uno o más de los heteroátomos O, N y S, tal como el grupo

Tal como se utiliza en esta memoria, "estereoisómero" es un término general utilizado para todos los isómeros y moléculas individuales que difieren únicamente en la orientación de sus átomos en el espacio. El término estereoisómero incluye isómeros de imagen especular (enantiómeros) , isómeros geométricos (cis/trans o E/Z) e isómeros de compuestos con más de un centro quiral que no son imágenes especulares de una con la otra (diastereoisómeros) .

Tal como se utiliza en esta memoria, "R" y "S" se utilizan como se usan habitualmente en la Química Orgánica para dar a entender una configuración específica de un centro quiral. El término "R" (recto) se refiere a la configuración de un centro quiral con una relación en el sentido de las agujas del reloj de prioridades de grupo (del más elevado al segundo más bajo) cuando se observa a lo largo del enlace hacia el grupo de prioridad más baja. El término "S" (siniestra) se refiere a la configuración de un centro quiral con una relación en sentido opuesto a las agujas del reloj de prioridades de grupo (del más elevado al segundo más bajo) cuando se observa a lo largo del enlace hacia el grupo de prioridad más baja. La prioridad de grupos se basa en normas de secuencia, en donde la prioridad se basa primeramente en el número atómico (en el orden de número atómico decreciente) . Un listado y un comentario de prioridades están contenidos en Stereochemistr y of Organic Compounds, Ernest L. Eliel, Samuel H. Wilen y Lewis N. Mander, compiladores, Wiley-Interscience, John Wiley & Sons, Inc., Nueva... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Uso de un compuesto de fórmula (II)

en donde R1 es hidrógeno, -CH2OC (O) C (CH3) 3, o un grupo acilo; R2 es hidrógeno, -CH2O-C (O) C (CH3) 3; un alquilo C1-C4; arilo, - (alquil C1-C4) -arilo; o difenilmetilo; X es - (CH2) n, en donde n es un número entero 0 ó 1, -S-, -O-,

en donde R3 es hidrógeno, un alquilo C1-C4, arilo o aril- (alquilo C1-C4) , y R4 es -CF3, alquilo C1-C10, arilo o aril- (alquilo C1-C4) ;

B1 y B2, cada uno independientemente, son hidrógeno, hidroxi, -OR5, en donde R5 es alquilo C1-C4, arilo o - (alquil C1-C4) arilo, o en los casos en que B1 y B2 estén unidos a átomos de carbono adyacentes, B1 y B2 pueden ser tomados juntos con dichos átomos de carbono adyacentes para formar un anillo de benceno o metilendioxi, para la fabricación de un medicamento el tratamiento y/o la profilaxis de nefropatía en pacientes diabéticos.

2. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es acetilo.

3. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es hidrógeno.

4. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde B1 y/o B2 son hidrógeno.

5. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X es -CH2.

6. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto de la fórmula (II) se caracteriza por un compuesto de la fórmula (II-A) :

en donde R1 es acetilo o hidrógeno.

7. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto de la fórmula (II) se caracteriza por un compuesto de la fórmula (II-B)

1.

8. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto de la fórmula (II) se caracteriza por un compuesto de la fórmula (II-C)

Figura 1

Riñón de una rata placebo que exhibe lesiones túbulo-intersticiales moderadas (formaciones proteínicas en los túbulos, infiltración celular inflamatoria, túbulos basófilos; aum. orig. × 100) .


 

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