Uso de un compuesto de fórmula (II)



en donde

R1 es hidrógeno,

-CH2OC (O) C (CH3) 3, o un grupo acilo;

R2 es hidrógeno,

-CH2O-C (O) C (CH3) 3;

un alquilo C1-C4; arilo,

- (alquil C1-C4) -arilo;

o difenilmetilo;

X es - (CH2) n,

en donde n es un número entero 0 ó 1, -S-, -O-,

en donde R3 es hidrógeno, un alquilo C1-C4, arilo o aril- (alquilo C1-C4), y R4 es -CF3, alquilo C1-C10, arilo o aril- (alquilo C1-C4);

B1 y B2, cada uno independientemente, son hidrógeno, hidroxi, -OR5, en donde R5 es alquilo C1-C4, arilo o - (alquil C1-C4) arilo, o en los casos en que B1 y B2 estén unidos a átomos de carbono adyacentes, B1 y B2 pueden ser tomados juntos con dichos átomos de carbono adyacentes para formar un anillo de benceno o metilendioxi,

para la fabricación de un medicamento el tratamiento y/o la profilaxis de nefropatía en pacientes diabéticos.

Uso de inhibidores de vasopeptidasa en el tratamiento de nefropatía La enzima convertidora de angiotensina (ACE) es una peptidil dipeptidasa que cataliza la conversión de angiotensina I en angiotensina II. Angiotensina II es un vasoconstrictor que estimula también la secreción de aldosterona por parte de la corteza adrenal. La inhibición de ACE previene tanto la conversión de angiotensina I en angiotensina II, como el metabolismo de bradiquinina, dando como resultado concentraciones de angiotensina II circulante y de aldosterona disminuida, y de bradiquinina circulante incrementada. Además de estos cambios neurohormonales, se observan disminuciones en la resistencia periférica y en la presión sanguínea, particularmente en individuos con una elevada concentración de renina circulante. Otros efectos farmacológicos asociados con la inhibición de ACE incluyen la regresión de la hipertrofia ventricular izquierda, la mejora en los signos clínicos de fallo cardíaco y la reducción de mortalidad en pacientes con fallo cardíaco congestivo (CHF) o disfunción ventricular izquierda después de infarto de miocardio.

La endopeptidasa neutra (NEP) es una enzima responsable del metabolismo del péptido natriurético atrial (ANP) . La inhibición de NEP da como resultado concentraciones incrementadas de ANP lo que, a su vez, conduce a natriuresis, diuresis y disminuye el volumen intravascular, el retorno venoso y presión sanguínea. El ANP es liberado por miocitos atriales en respuesta a un esfuerzo atrial o a un volumen intravascular incrementado. Concentraciones elevadas en plasma de ANP han demostrado ser un mecanismo compensatorio potencial en diversos estados patológicos, incluidos fallo cardíaco congestivo, fallo renal, hipertensión esencial y cirrosis.

La secreción de ANP por parte de miocitos atriales provoca la vasodilatación, diuresis, natriuresis y la inhibición de la liberación de renina y secreción de aldosterona. En contraposición, la angiotensina II da como resultado una vasoconstricción, reabsorción de sodio y agua y producción de aldosterona. Estos dos sistemas hormonales interactúan de una manera recíproca o equilibrada para mantener respuestas vasculares y hemodinámicas fisiológicas normales. La patente de EE.UU. 5.430.145, la patente europea EP 481522 y la solicitud de patente WO PCT/EP 02/03668 (publicada como WO 02/083671) describen derivados tricíclicos de mercaptoacetilamida de la fórmula (I) útiles como inhibidores de ACE y NEP, es decir para el tratamiento y/o prevención de fallo cardíaco e hipertensión.

Esta invención se dirige al uso de un compuesto de fórmula (II)

en donde R1 es hidrógeno, -CH2OC (O) C (CH3) 3, o un grupo acilo;

R2 es hidrógeno, -CH2O-C (O) C (CH3) 3; un alquilo C1-C4; arilo, - (alquil C1-C4) -arilo; o difenilmetilo; X es - (CH2) n, en donde n es un número entero 0 ó 1, -S-, -O-, en donde R3 es hidrógeno, un alquilo C1-C4, arilo o aril- (alquilo C1-C4) , y R4 es -CF3, alquilo C1-C10, arilo o aril- (alquilo C1-C4) ;

B1 y B2, cada uno independientemente, son hidrógeno, hidroxi, -OR5, en donde R5 es alquilo C1-C4, arilo o - (alquil C1-C4) arilo, o en los casos en que B1 y B2 estén unidos a átomos de carbono adyacentes, B1 y B2 pueden ser tomados juntos con dichos átomos de carbono adyacentes para formar un anillo de benceno o metilendioxi, para el tratamiento y/o la profilaxis de nefropatía en pacientes diabéticos, incluida glomerulonefritis, esclerosis glomerular, síndrome nefrótico, nefroesclerosis hipertensiva, microalbuminuria o enfermedad renal de fase terminal.

En una realización, la presente invención proporciona los usos anteriores de un compuesto de fórmula (II)

en donde R1 es acetilo. En otra realización, la presente invención proporciona los usos anteriores de un compuesto de la fórmula (II) , en donde R1 es hidrógeno. En una realización adicional, la presente invención proporciona los usos anteriores de un compuesto de la fórmula (II) , en donde R2 es hidrógeno. En una realización adicional, la presente invención proporciona los usos anteriores de un compuesto de la fórmula (II) , en donde B1 y/o B2 son hidrógeno. Todavía en una realización adicional, la presente invención proporciona los usos anteriores de un compuesto de la fórmula (II) , en donde X es -CH2.

En una realización adicional, la presente invención proporciona los usos anteriores de un compuesto de la fórmula (II) , caracterizado por un compuesto de la fórmula (II-A) :

en donde R1 es acetilo o hidrógeno.

La estructura de compuestos preferidos de la fórmula (II-A) son de la fórmula (II-B) , a los que también se alude como compuesto (II-B) o comp. (II-B) , y de la fórmula (II-C) que figuran a continuación:

Tal como se utiliza en esta memoria, el término "alquilo C1-C4" se refiere a una cadena hidrocarbonada monovalente saturada, lineal o ramificada, de uno, dos, tres o cuatro átomos de carbono, e incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo, nbutilo, isobutilo, butilo terciario y grupos similares. El término "alquilo C1-C10" se refiere a una cadena hidrocarbonada monovalente saturada, lineal o ramificada, de uno a diez átomos de carbono, e incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo, nbutilo, isobutilo, butilo terciario, pentilo, isopentilo, hexilo, 2, 3-dimetil-2-butilo, heptilo, 2, 2-dimetil-3-pentilo, 2-metil-2-hexilo, octilo, 4-metil-3-heptilo y grupos similares.

Tal como se utiliza en esta memoria, "alcoxi C1-C4" se refiere a un sustituyente monovalente que consiste en una cadena de alquilo lineal o ramificada con 1 a 4 átomos de carbono enlazados a través de un átomo de oxígeno del éter y que tiene su enlace de valencia libre del oxígeno del éter, e incluye metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, sec. butoxi, terc. butoxi y grupos similares.

Tal como se utiliza en esta memoria, "arilo" se refiere a un grupo fenilo o naftilo no sustituido o sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en metilendioxi, hidroxi, alcoxi C1-C4, fluoro y cloro. Incluidos dentro del alcance del término "- (alquil C1-C4) -arilo" se encuentran fenilmetilo (bencilo) , feniletilo, p-metoxibencilo, p-fluorobencilo y pclorobencilo.

Tal como se utiliza en esta memoria, "halógeno" o "Hal" se refiere a un miembro de la familia de flúor, cloro, bromo o yodo.

Tal como se utiliza en esta memoria, "grupo acilo" se refiere a grupos acilo alifáticos y aromáticos y a los derivados de compuestos heterocíclicos. Por ejemplo, el grupo acilo puede ser un grupo alcanoílo inferior o (C1-C4) tal como formilo o acetilo, un grupo aroílo tal como benzoílo, o un grupo acilo heterocíclico que comprende uno o más de los heteroátomos O, N y S, tal como el grupo

Tal como se utiliza en esta memoria, "estereoisómero" es un término general utilizado para todos los isómeros y moléculas individuales que difieren únicamente en la orientación de sus átomos en el espacio. El término estereoisómero incluye isómeros de imagen especular (enantiómeros) , isómeros geométricos (cis/trans o E/Z) e isómeros de compuestos con más de un centro quiral que no son imágenes especulares de una con la otra (diastereoisómeros) .

Tal como se utiliza en esta memoria, "R" y "S" se utilizan como se usan habitualmente en la Química Orgánica para dar a entender una configuración específica de un centro quiral. El término "R" (recto) se refiere a la configuración de un centro quiral con una relación en el sentido de las agujas del reloj de prioridades de grupo (del más elevado al segundo más bajo) cuando se observa a lo largo del enlace hacia el grupo de prioridad más baja. El término "S" (siniestra) se refiere a la configuración de un centro quiral con una relación en sentido opuesto a las agujas del reloj de prioridades de grupo (del más elevado al segundo más bajo) cuando se observa a lo largo del enlace hacia el grupo de prioridad más baja. La prioridad de grupos se basa en normas de secuencia, en donde la prioridad se basa primeramente en el número atómico (en el orden de número atómico decreciente) . Un listado y un comentario de prioridades están contenidos en Stereochemistr y of Organic Compounds, Ernest L. Eliel, Samuel H. Wilen y Lewis N. Mander, compiladores, Wiley-Interscience, John Wiley & Sons, Inc., Nueva... [Seguir leyendo]

1. Uso de un compuesto de fórmula (II)

en donde R1 es hidrógeno, -CH2OC (O) C (CH3) 3, o un grupo acilo; R2 es hidrógeno, -CH2O-C (O) C (CH3) 3; un alquilo C1-C4; arilo, - (alquil C1-C4) -arilo; o difenilmetilo; X es - (CH2) n, en donde n es un número entero 0 ó 1, -S-, -O-,

en donde R3 es hidrógeno, un alquilo C1-C4, arilo o aril- (alquilo C1-C4) , y R4 es -CF3, alquilo C1-C10, arilo o aril- (alquilo C1-C4) ;

B1 y B2, cada uno independientemente, son hidrógeno, hidroxi, -OR5, en donde R5 es alquilo C1-C4, arilo o - (alquil C1-C4) arilo, o en los casos en que B1 y B2 estén unidos a átomos de carbono adyacentes, B1 y B2 pueden ser tomados juntos con dichos átomos de carbono adyacentes para formar un anillo de benceno o metilendioxi, para la fabricación de un medicamento el tratamiento y/o la profilaxis de nefropatía en pacientes diabéticos.

2. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es acetilo.

3. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es hidrógeno.

4. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde B1 y/o B2 son hidrógeno.

5. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde X es -CH2.

6. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto de la fórmula (II) se caracteriza por un compuesto de la fórmula (II-A) :

en donde R1 es acetilo o hidrógeno.

7. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto de la fórmula (II) se caracteriza por un compuesto de la fórmula (II-B)

1.

8. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto de la fórmula (II) se caracteriza por un compuesto de la fórmula (II-C)

Figura 1

Riñón de una rata placebo que exhibe lesiones túbulo-intersticiales moderadas (formaciones proteínicas en los túbulos, infiltración celular inflamatoria, túbulos basófilos; aum. orig. × 100) .