Uso de inhibidores de p53 para reducir la ingesta y para reducir el peso corporal.

La presente invención se refiere al uso de inhibidores de p53 a nivel hipotalámico para reducir la ingesta de alimentos y para la reducción del peso corporal en el tratamiento de la obesidad o de trastornos metabólicos asociados a la obesidad.

Uso de inhibidores de p53 para reducir la ingesta y para reducir el peso corporal

La presente invención se enmarca en el campo de la Biología Molecular, la Biología Celular, la Biotecnología y la Biomedicina. La presente invención se refiere al uso de inhibidores de p53 a nivel hipotalámico para reducir la ingesta de alimentos y para la reducción del peso corporal en el tratamiento de la obesidad o de trastornos metabólicos asociados a la obesidad.

ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR

Los trastornos de la conducta alimentaria se caracterizan por anomalías graves en el comportamiento de la ingesta, y en muchos de ellos la base de dicho comportamiento se encuentra en una alteración psicológica. Algunos ejemplos de trastornos de este tipo son la bulimia nerviosa, la depresión atípica, el abuso de drogas psicoactivas, o el enanismo psicosocial. En general, el tratamiento en este tipo de trastornos requiere un enfoque multidimensional, incluyendo tanto terapia psicológica como la renutrición del paciente, siendo imprescindible para este último aspecto regular o controlar la ingesta de alimentos. Así, las terapias farmacológicas más comunes en este tipo de alteraciones incluyen, entre otros, antidepresivos, antagonistas opioides, y otros compuestos conducentes a evitar conductas impulsivas, con resultados sólo parciales.

Por otra parte, los desórdenes metabólicos que provocan la obesidad se caracterizan principalmente por alteraciones producidas en los mecanismos reguladores del apetito y del gasto energético. Las alteraciones de este "balance energético" (energía ingerida versus energía gastada) darán lugar a variaciones en la masa corporal. La obesidad se caracteriza por un incremento de la cantidad de grasa que determina un exceso de peso hasta un punto donde está asociado con ciertas condiciones perjudiciales para la salud. Es el trastorno nutricional más importante a nivel mundial, con efectos seriamente adversos para la salud, habiéndose demostrado que la obesidad aumenta el riesgo a sufrir distintos trastornos tales como la resistencia a insulina, la diabetes tipo 2, la osteoartritis, la apnea del sueño, y ciertos tipos de cánceres, asociándose con un aumento en la morbilidad y mortalidad, de tal manera que la pérdida de peso permite disminuir significativamente estos riesgos. De hecho, es fundamental destacar que una pequeña pérdida de peso en los pacientes obesos se acompaña de mejorías significativas en los distintos factores de riesgo como la tensión arterial, la tolerancia a la glucosa y la concentración de lípidos séricos.

De este modo, se acepta que una reducción de al menos un 5% del peso corporal inicial es suficiente para obtener mejorías clínicamente significativas de los trastornos metabólicos asociados a la obesidad. Esta pérdida de peso en los pacientes obesos se asocia a: reducciones de las concentraciones de colesterol total, lipoproteínas de baja densidad (LDL) y triglicéridos, y aumentos de las concentraciones de lipoproteínas de alta densidad (HDL) en pacientes con hiperlipemia; aumentos de la sensibilidad a la insulina y disminuciones de las concentraciones de glucosa e insulina en plasma en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2; reducciones significativas de la presión arterial en los pacientes con hipertensión; aumento de la longevidad, de la autoestima y de las emociones positivas.

Aunque sabemos que la obesidad es una enfermedad crónica y multifactorial, y que el enfoque del tratamiento debe en cierto modo comprender terapia dietaria y actividad física, la utilidad de la farmacoterapia para reducir el peso no debe ser subestimada. En este sentido, varios fármacos han llegado a ser utilizados en pacientes obesos (sibutramina, orlistat, rimonabant) disminuyendo el peso de los mismos y mejorando algunos de los factores de riesgo asociados a la obesidad. Sin embargo, distintos estudios han ido señalando que los efectos adversos que producen los fármacos son superiores a los beneficios que aportan. Así, el principio activo sibutramina, comercializado en España con el nombre Reductil® (laboratorios Abbott) , estaba indicado -junto a dieta y ejerciciopara promover pérdidas de peso en pacientes obesos. Sin embargo, la Agencia Europea del Medicamento (EMEA en sus siglas en inglés) recomendó su suspensión en 2010 por haberse asociado con un incremento del riesgo de enfermedad cardiovascular. Además, el principio activo orlistat, comercializado en España con el nombre Xenical® (laboratorios Roche) , evita que parte de la grasa de los alimentos se absorba y digiera en el intestino. Sin embargo, existen bastantes contraindicaciones para su consumo, ya que debido a que las grasas no son digeridas, éstas pasan íntegras por el conducto digestivo haciendo muy difícil que el paciente pueda contener su flujo. Además, la Agencia Americana del Medicamento (FDA, por sus siglas en inglés) ha informado del registro de 13 casos de daño hepático grave producido por el uso de orlistat. Asimismo, el principio activo rimonabant, comercializado en España con el nombre Acomplia® (laboratorios Sanofi-Aventis) , ha sido el último tratamiento contra la obesidad que se ha lanzado al mercado. A finales de 2008, la EMEA concluyó que los beneficios de Acomplia® ya no justificaban los riesgos añadidos, y que éstos implicaban doblar la incidencia de desórdenes psiquiátricos (ansiedad y depresión) en los pacientes obesos o con sobrepeso, comparándolo con los pacientes que recibieron placebo.

Además de los numerosos efectos secundarios, aunque algunos de estos métodos consiguen una reducción inicial de peso, el mantenimiento a largo plazo de dicha reducción continúa siendo un desafío. La mayoría de personas que consiguen reducir su peso inicialmente, acaban volviendo a recuperarlo más tarde.

Además de estos 3 fármacos que han llegado al mercado, en los últimos años, y mediante el desarrollo de nuevas tecnologías, se está investigando el diseño de nuevos tratamientos biológicos basados en la inhibición de señales estimuladoras del apetito localizadas en el sistema nervioso central, cuya eficacia todavía no ha sido demostrada.

La ghrelina es la única hormona sintetizada en nuestro organismo, principalmente en el estómago, que incrementa la ingesta. Para ello, la ghrelina desencadena una serie de procesos moleculares en el hipotálamo que finalmente producen el incremento de los niveles de ciertos neuropéptidos orexigénicos. Para desencadenar estas vías moleculares, la ghrelina necesita activar la proteína kinasa activada por AMP (AMPK) en el hipotálamo. Sin embargo, los mecanismos moleculares iniciados por el receptor de ghrelina y que llevan a la activación de AMPK no se conocen.

p53 (tumor protein p53) es una proteína estudiada principalmente como un supresor de tumores en humanos y otros mamíferos. La deleción o mutación de p53 está fuertemente asociada con un aumento de la susceptibilidad al cáncer. Sin embargo, publicaciones recientes están demostrando que p53 no sólo tiene un papel esencial en acciones oncogénicas, sino que también juega un rol importante en la longevidad y el envejecimiento, el metabolismo de la glucosa y el estrés (Jones, R. G. et al., Molecular Cell, 2005, 18 (3) : 283-293; Matoba, S. et al., Science, 2006, 312 (5780) : 1650-1653; Lee, C. H. et al., The EMBO Journal, 2007, 26 (23) : 4812-4823; Zhao, Y. et al., The Journal of Biological Chemistr y , 2008, 283 (52) : 36344-36353; Mathupala, S. P., Heese, C., and Pedersen,

P. L., The Journal of Biological Chemistr y , 1997, 272 (36) : 22776-22780) .

Recientemente se ha demostrado que la expresión de p53 se induce en los adipocitos de ratones deficientes en leptina, que son obesos y resistentes a insulina (Yahagi, N. et al., The Journal of Biological Chemistr y , 2003, 278: 25395-25400) . La sobreexpresión de p53 suprime la actividad del promotor del gen lipogénico SREBP-1c. Por lo tanto, la activación de p53 disminuye la acumulación de grasa en los adipocitos (Yahagi, N. et al., The Journal of Biological Chemistr y , 2003, 278: 25395-25400) .

La expresión de p53 en el tejido adiposo es también crucial, participando en el desarrollo de resistencia a la insulina (Minamino, T. et al., Nature Medicine, 2009, 15: 1082-1087) . La inhibición de la actividad de p53 en el tejido adiposo disminuye la expresión de citocinas proinflamatorias y mejora notablemente la resistencia a la insulina en ratones alimentados con una dieta alta en grasa (Minamino, T. et al., Nature Medicine, 2009, 15: 1082-1087) . Por el contrario, la activación de p53 en el tejido adiposo provoca...

1. Composición farmacéutica que comprende:

i. al menos un inhibidor específico de la expresión del gen codificante de la proteína p53, donde dicho inhibidor comprende un ácido nucleico de secuencia complementaria a cualquiera de las secuencias SEQ ID NO: 1 a 7, y

ii. al menos un elemento seleccionado de la lista que comprende: ghrelina, anticuerpo contra péptido relacionado con agoutí (AgRP) , anticuerpo contra pro-opiomelanocortina (POMC) , anticuerpo contra transcrito regulado por cocaína/anfetaminas (CART) , anticuerpo contra péptido similar a glucagón 1 (GLP-1) , anticuerpo contra neuropéptido Y (NPY) , anticuerpo contra receptor de ghrelina (GHS-R1A) .

2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, donde el inhibidor comprende un ácido nucleico de secuencia complementaria a la SEQ ID NO: 1.

3. Composición farmacéutica según la reivindicación 2, donde el ácido nucleico es un ARN de interferencia.

4. Composición farmacéutica según la reivindicación 3, donde el ARN de interferencia es de cadena simple.

5. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, donde la secuencia del ARN de interferencia difiere en 1, 2 ó 3 nucleótidos con respecto a las secuencias SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, o SEQ ID NO: 12.

6. Composición farmacéutica según la reivindicación 5, donde la secuencia del ARN de interferencia es cualquiera de las secuencias SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, o SEQ ID NO: 12.

7. Composición farmacéutica según la reivindicación 3 ó 4, donde la secuencia del ARN de interferencia tiene una longitud de entre 12 y 30 nucleótidos.

8. Composición farmacéutica según la reivindicación 7, donde la secuencia del ARN de interferencia además comprende un dinucleótido TT en el extremo 3’.

9. Uso de un inhibidor específico de la expresión del gen codificante de la proteína p53, donde dicho inhibidor comprende un ácido nucleico de secuencia complementaria a cualquiera de las secuencias SEQ ID NO: 1 a 7, para la preparación de un medicamento para reducir la ingesta de alimentos.

10. Uso según la reivindicación 9, donde el inhibidor comprende un ácido nucleico de secuencia complementaria a la secuencia SEQ ID NO: 1.

11. Uso según la reivindicación 10, donde el ácido nucleico es un ARN de interferencia.

12. Uso según la reivindicación 11, donde el ARN de interferencia es de cadena simple.

13. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, donde la secuencia del ARN de interferencia difiere en 1, 2 ó 3 nucleótidos con respecto a las secuencias SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, o SEQ ID NO: 12.

14. Uso según la reivindicación 13, donde la secuencia del ARN de interferencia es cualquiera de las secuencias SEQ ID NO: 10, SEQ ID NO: 11, o SEQ ID NO: 12.

15. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 11 a 12, donde la secuencia del ARN de interferencia tiene una longitud de entre 12 y 30 nucleótidos.

16. Uso según la reivindicación 15, donde la secuencia del ARN de interferencia además comprende un dinucleótido TT en el extremo 3’.

17. Uso de una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de un medicamento para reducir el peso corporal en un sujeto.

18. Uso según la reivindicación 17, donde el sujeto sufre de obesidad o de un trastorno metabólico asociado a la obesidad.

19. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 18, donde el medicamento además comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable.

20. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 19, donde el medicamento se presenta en una forma adaptada a la administración oral o parenteral.

21. Uso según la reivindicación 20, donde el medicamento se presenta en una forma adaptada a la administración intravenosa.

22. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 21, donde el medicamento además comprende un excipiente farmacológicamente aceptable.

Figura 1

A

B

Figura 2

A

B

Figura 3