Uso de derivados del ácido (-)-(3-halometilfenoxi)-(4-halofenil) acético para el tratamiento de la resistencia a la insulina, la diabetes de tipo 2 y la hiperuricemia.

Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidadterapéuticamente eficaz de estereoisómero (-) de un compuesto de fórmula II,

en la que:

R2 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en: alquilo cíclico C1-C8, alquenilo C2-C5 y alquinilo C2-C5, enel que los grupos están sustituidos opcionalmente con uno o más átomos de halógeno; fenilo, naftilo y piridilo, en elque los grupos están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consisteen halo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -NO2, -S(O)m(alquilo C1-C5), -OH, -NR3R4, -CO2R5, -NR3COR4, -NR3CONR3R4 y -CvFw;

X1 es un halógeno; y

X2, X3 y X4 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y halógeno, con la condición de que no másde dos de X2, X3 y X4 sean hidrógeno;

en donde m es de 0 a 2, v es de 1 a 3 y w es de 1 a (2v + 1); y en donde R3 y R4 son independientemente H, alquiloC1-C5, fenilo o bencilo; y en donde R5 es H, alquilo C1-C5 o NR3R4;

Uso de derivados del ácido (-) - (3-halometilfenoxi) - (4-halofenil) acético para el tratamiento de la resistencia a la insulina, la diabetes de tipo 2 y la hiperuricemia 5

Referencia cruzada a solicitudes relacionadas Esta solicitud reivindica el beneficio del número de serie de EE.UU. 09/724.788, presentada el 28 de noviembre de 2000.

Campo de la invención La presente invención se refiere al uso de composiciones y derivados del ácido (-) (3-halometilfenoxi) (4-halofenil) acético en el tratamiento de la resistencia a la insulina, la diabetes de tipo 2 y la hiperuricemia. Además se refiere a derivados del ácido (-) (3-halometilfenoxi) (4-halofenil) acético que son útiles para el tratamiento de la resistencia a la insulina, la diabetes de tipo 2 y la hiperuricemia, como se define en las reivindicaciones.

Antecedentes de la invención La diabetes mellitus, comúnmente denominada diabetes, se refiere a un proceso de enfermedad originado por múltiples factores causales y caracterizado por concentraciones elevadas de glucosa plasmática, denominadas hiperglucemia. Véase, por ejemplo, LeRoith, D. et al., (ed.) , Diabetes Mellitus (Lippincott-Raven Publishers, Filadelfia, PA EE.UU. 1996) y todas las referencias citadas en él. De acuerdo con la Asociación Estadounidense de Diabetes, se calcula que la diabetes mellitus afecta aproximadamente al 6 % de la población mundial. La hiperglucemia incontrolada se asocia con una mortalidad aumentada y prematura debida al aumento del riesgo de enfermedades microvasculares y macrovasculares, incluidas nefropatías, neuropatías, retinopatías, hipertensión, cerebrovasculopatía y cardiopatía coronaria. Por lo tanto, el control de la homeostasis de la glucosa es un enfoque sumamente importante para el tratamiento de la diabetes.

Existen dos formas principales de diabetes: diabetes de tipo 1 (antiguamente denominada diabetes insulinodependiente o DMID) ; y diabetes de tipo 2 (antiguamente denominada diabetes no insulinodependiente o DMNID) .

La diabetes de tipo 1 es el resultado de una deficiencia total de insulina, la hormona que regula la utilización de la glucosa. Esta deficiencia de insulina suele caracterizarse por la destrucción de células β dentro de los islotes de Langerhans del páncreas, lo que habitualmente de lugar a una deficiencia total de insulina. La diabetes de tipo 1 tiene dos formas: la diabetes mellitus mediada por inmunidad, que es consecuencia de una destrucción autoinmunitaria de las células β del páncreas mediada por células; y la diabetes mellitus idiopática, que se refiere a formas de la enfermedad con etiologías desconocidas.

La diabetes de tipo 2 es una enfermedad caracterizada por la resistencia a la insulina acompañada por una deficiencia de insulina, relativa más que total. La diabetes de tipo 2 puede variar desde una resistencia a la insulina predominante con deficiencia relativa de insulina, hasta una deficiencia de insulina predominante con algo de resistencia a la insulina. La resistencia a la insulina es la capacidad disminuida de la insulina para ejercer su acción 45 biológica en un amplio intervalo de concentraciones. En individuos resistentes a la insulina, el organismo segrega cantidades anormalmente altas de insulina para compensar este defecto. Cuando están presentes cantidades de insulina inadecuadas para compensar la resistencia a la insulina y controlar de forma adecuada los niveles de glucosa, se desarrolla un estado de intolerancia a la glucosa. En un número significativo de individuos, la secreción de insulina disminuye más y se eleva la concentración plasmática de glucosa, dando lugar al estado clínico de diabetes. La diabetes de tipo 2 puede deberse a una resistencia profunda a los efectos reguladores estimuladores de la insulina sobre el metabolismo de la glucosa y los lípidos en los principales tejidos sensibles a la insulina: músculo, hígado y tejido adiposo. Esta reactividad de resistencia a la insulina da lugar a una activación por insulina insuficiente de la incorporación, oxidación y almacenamiento en el músculo de la glucosa y a la supresión inadecuada de la lipólisis en el tejido adiposo y de la producción y secreción de glucosa en el hígado.

Frecuentemente, en la diabetes de tipo 2, los niveles de ácidos grasos libres son elevados en pacientes obesos y algunos no obesos y aumenta la oxidación de lípidos.

El desarrollo prematuro de ateroesclerosis y el aumento de la tasa de enfermedades cardiovasculares y vasculares periféricas son rasgos característicos de pacientes con diabetes. La hiperlipidemia es un factor desencadenante importante para estas enfermedades. La hiperlipidemia es una afección caracterizada, en general, por un aumento anómalo de los lípidos séricos en el torrente sanguíneo y es un factor de riesgo importante en el desarrollo de ateroesclerosis y cardiopatías. Para una revisión de trastornos del metabolismo de lípidos, véase, por ejemplo, Wilson, J. et al., (ed.) , Disorders of Lipid Metabolism, Capítulo 23, Textbook of Endocrinology, 9ª Edición, (W.B. Sanders Company, Filadelfia, PA EE.UU. 1998. Las lipoproteínas séricas son los transportadores para lípidos en la 65 circulación. Se clasifican en función de su densidad: quilomicrones; lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) ; lipoproteínas de densidad intermedia (IDL) ; lipoproteínas de baja densidad (LDL) ; y lipoproteínas de alta densidad

(HDL) . La hiperlipidemia se clasifica habitualmente como hiperlipidemia primaria o secundaria. En general, la hiperlipidemia primaria está provocada por defectos genéticos, mientras que la hiperlipidemia secundaria, en general, está provocada por otros factores, tales como diversos estados de enfermedad, fármacos y factores alimenticios. De forma alternativa, la hiperlipidemia puede ser consecuencia de una combinación de causas tanto primarias como secundarias de hiperlipidemia. Las concentraciones de colesterol elevadas se asocian con una serie de estados de enfermedad, incluidos arteriopatía coronaria, angina de pecho, arteriopatía carotídea, apoplejías, arterioesclerosis cerebral y xantoma.

La dislipidemia, o concentraciones anómalas de lipoproteínas en el plasma sanguíneo, aparece con frecuencia entre los diabéticos y se ha demostrado que es uno de los principales contribuyentes al aumento de la incidencia de acontecimientos coronarios y muertes entre sujetos diabéticos (véase, por ejemplo, Joslin, E. Ann. Chim. Med. (1927) 5: 1061-1079) . Los estudios epidemiológicos desde entonces han confirmado la relación y han mostrado un aumento de varias veces en muertes coronarias entre sujetos diabéticos en comparación con sujetos no diabéticos (véanse, por ejemplo, Garcia, M. J. et al., Diabetes (1974) 23: 105-11 (1974) ; y Laakso, M. y Lehto, S., Diabetes Reviews (1997) 5 (4) : 294-315) . Se han descrito varias anomalías de lipoproteínas entre sujetos diabéticos (Howard B., et al., Artherosclerosis (1978) 30: 153-162) .

Estudios anteriores de los años 1970 han demostrado la eficacia del acetato de (4-clorofenil) (3-trifluorometilfenoxi) 2-acetamidoetilo racémico (también conocido como "halofenato") como un agente terapéutico potencial para tratar la 20 diabetes de tipo 2, la hiperlipidemia y la hiperuricemia (véanse, por ejemplo, Bolhofer, W., EE.UU. 3.517.050; Jain, A. et al., N. Eng. J. Med. (1975) 293: 1283-1286; Kudzma, D. et al., Diabetes (1977) 25: 291-95; Kohl, E. et al., Diabetes Care (1984) 7: 19-24; McMahon, F.G. et al., Univ. Mich. Med. Center J. (1970) 36: 247-248; Simori, C. et al., Lipids (1972) 7: 96-99; Morgan, J.P. et al., Clin. Pharmacol. Therap. (1971) 12: 517-524, Aronow, W.S. et al., Clin. Pharmacol Ther (1973) 14: 358-365 y Fanelli, G.M. et al., J. Pharm. Experimental Therapeutics (1972) 180:377

396) . En estos estudios anteriores, se observó el efecto del halofenato racémico sobre la diabetes al combinarlo con sulfonilureas. Se observó un efecto mínimo sobre la glucosa en pacientes con diabetes tratados con halofenato racémico solo. Sin embargo, se observaron efectos secundarios significativos, incluidas hemorragias gastrointestinales desde el estómago y úlceras pépticas (véase, por ejemplo, Friedberg, S.J. et al., Clin. res. (1986) vol. 34, n.º 2: 682A) .

Además, había algunos indicios de interacciones entre fármacos de halofenato racémico con agentes tales como sulfato de warfarina (también denominado 3- (alfa-acetonilbencil) -4-hidroxicumarina o Coumadin™ (Dupont Pharmaceuticals, E. I. Dupont de Nemours and Co., Inc., Wilmington, DE EE.UU.) (véase, por ejemplo, Vesell, E. S. y Passantanti, G.T., Fed. Proc. (1972) 31 (2) : 538) . El Coumadin™ es un anticoagulante que actúa inhibiendo la síntesis de factores de coagulación dependientes de la... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de estereoisómero (-) de un compuesto de fórmula II,

en la que:

R2 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en: alquilo cíclico C1-C8, alquenilo C2-C5 y alquinilo C2-C5, en el que los grupos están sustituidos opcionalmente con uno o más átomos de halógeno; fenilo, naftilo y piridilo, en el que los grupos están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -NO2, -S (O) m (alquilo C1-C5) , -OH, -NR3R4, -CO2R5, -NR3COR4, -NR3CONR3R4 y -CvFw;

X1 es un halógeno; y

X2, X3 y X4 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y halógeno, con la condición de que no más de dos de X2, X3 y X4 sean hidrógeno;

en donde m es de 0 a 2, v es de 1 a 3 y w es de 1 a (2v + 1) ; y en donde R3 y R4 son independientemente H, alquilo C1-C5, fenilo o bencilo; y en donde R5 es H, alquilo C1-C5 o NR3R4;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables;

en la que la composición contiene al menos el 90 % en peso del estereoisómero (-) del compuesto y el 10 % en peso o menos del estereoisómero (+) del compuesto.

2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 en forma de un comprimido o cápsula. 30

3. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en la que la composición contiene al menos el 99 % en peso del estereoisómero (-) del compuesto y el 1 % en peso o menos del estereoisómero (+) del compuesto.

4. El estereoisómero (-) del compuesto de fórmula (II) como se describe en la reivindicación 1 para su uso en la modulación de la diabetes de tipo 2.

5. El estereoisómero (-) del compuesto de fórmula (II) como se describe en la reivindicación 1 para su uso en la modulación de la resistencia a la insulina. 40

6. El estereoisómero (-) del compuesto de fórmula (II) como se describe en la reivindicación 1 para su uso en la modulación de la hiperuricemia.

7. El uso del estereoisómero (-) del compuesto de fórmula (II) como se describe en la reivindicación 1 para la 45 fabricación de un medicamento para la modulación de la diabetes de tipo 2.

8. El uso del estereoisómero (-) del compuesto de fórmula (II) como se describe en la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para la modulación de la resistencia a la insulina.

9. El uso del estereoisómero (-) del compuesto de fórmula (II) como se describe en la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para la modulación de la hiperuricemia.

10. El compuesto para su uso o el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 9, en el que el compuesto o medicamento debe administrarse por infusión intravenosa, administración transdérmica o administración oral. 55

11. El compuesto para su uso o el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 9, en el que el compuesto debe suministrarse en una cantidad de 100 mg a 3000 mg al día, preferentemente de 500 mg a 1500 mg al día, más preferentemente de 5 mg a 250 mg por kg al día.

12. El compuesto para su uso o el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 11, en el que el compuesto debe administrarse junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.