USO DE DERIVADOS DE CICLOPENTA[G]QUINAZOLINA PARA EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER.

Una ciclopenta[g]quinazolina de la fórmula (I) : en la que: A es un grupo 0R0 en el que R0 es hidrógeno o metilo;

p es un número entero en el intervalo de 1 a 4; R2 es etilo o prop-2-inilo; Ar1 es 1, 4-fenileno o 1, 4-fenileno que tiene un 2-fluoro; y R3 es el resto de un acido NH2-CH (C00H) R3 que comprende L-Glu-y-D-Glu, esto es acido N-L-y-glutamil-Dglutamico, o L-Glu-y-L-Glu, esto es acido N-L-y-glutamil-L-glutamico, en el que R3 es de la fórmula: R3 es el correspondiente derivado N-metilado de la fórmula: o R3 es el correspondiente derivado de tetrazol-5-ilo de la fórmula: estando opcionalmente el compuesto (I) en la forma de una sal o de un ester farmaceuticamente aceptable; para el tratamiento de los tumores sólidos

Uso de derivados de ciclopenta[g]quinazolina para el tratamiento del cancer Esta invenci6n se refiere al uso de compuestos como agentes anti-cancer. Mas particularmente se refiere a derivados de ciclopenta[g]quinazolina que tienen actividad antiproliferativa en el tratamiento de los tumores s6lidos.

Un grupo de agentes anti-cancer comprende antimetabolitos que tienen actividad antifolato, tal como el inhibidor de la dihidrofolato-reductasa, metotrexato y los inhibidores de la timidilato-sintasa (TS) CB3717, raltitrexed y ZD9331. El CB3717 se describe y se reivindica en el documento EP-B-0031237, el raltitrexed en EP-B-0239362 y el ZD9331 en EP-B-0562734. Todos estos inhibidores de la TS tienen actividad clfnica demostrable en el campo de los tumores s6lidos (vease Cancer Treatment Reports, 1986, 70, 1335 y Beale et al., "Tomudex: Clinical Development" en Antifolate Drugs in Cancer Therapy (ed. Jackman) , Humana Press, Totowa, New Jersey, USA, pp. 177-181, 1999) . Los efectos secundarios de raltitrexed y ZD9331 estan relacionados predominantemente con la inhibici6n de la TS en el intestino y en la medula 6sea.

La TS cataliza la metilaci6n del monofosfato de desoxiuridina para producir el monofosfato de timidina que se requiere para la sfntesis del DNA. La actividad anticancerosa de estos agentes se puede evaluar in vitro determinando su efecto inhibidor sobre dicha enzima, y en cultivos celulares por su efecto inhibidor sobre una variedad de lfneas celulares cancerosas humanas y de rat6n (vease Boyle et al., "ZD9331: Preclinical and clinical studies" en Antifolate Drugs in Cancer Therapy (ed. Jackman) , Humana Press, Totowa, New Jersey, USA, pp. 243260, 1999 y Hughes et al., "Raltitrexed (Tomudex) , a highly polyglutamatable antifolate thymidylate synthase inhibitor: design and preclinical activity" en Antifolate Drugs in Cancer Therapy (ed. Jackman) , Humana Press, Totowa, New Jersey, USA, pp. 147-165, 1999) .

Mas recientemente, se han desarrollado derivados de ciclopenta[g]quinazolina que presentan un buen nivel de actividad tanto con respecto a su capacidad para inhibir la TS como tambien con respecto a su actividad anticancerosa frente a diferentes lfneas celulares.

El documento W0-A-94/11354 (British Technology Group Limited) describe el compuesto tricfclico de la f6rmula:

en la que R1 es hidr6geno, amino, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, hidroxialquilo C1-4 o fluoroalquilo C1-4;

R2 es hidr6geno, alquilo C1-4, alquenilo C3-4, alquinilo C3-4, hidroxialquilo C2-4, halogenoalquilo C2-4 o cianoalquilo C1-4;

Ar es fenileno, tiofenodiilo, tiazoldiilo, piridindiilo o pirimidindiilo, que pueden llevar opcionalmente uno o dos sustituyentes seleccionados de hal6geno, hidroxi, amino, nitro, ciano, trifluorometilo, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4; y

R3 es un grupo de una de las siguientes f6rmulas:

- NHCH (C02H) -A1-y1-NH-A3-y3

o R3 es un aminoacido de origen natural enlazado por el N seleccionado del grupo que consiste en L-alanina, Lleucina, L-isoleucina, L-valina y L-fenilalanina. Entre los compuestos descritos, esta el compuesto de L-Glu-y-D-Glu CB300638, mencionado tambien en Clinical Cancer Research, 5, noviembre de 1999 (suplemento) nO 566 (Theti et al.) y en "Proceedings of the American Association for Cancer Research", 41, marzo de 2000, nO 33 (Jackman et al.) , asf como en J. Med. Chem., 2000, 43, 1910-1926, donde esta descrito en la pagina 1923 como compuesto 7b.

El documento W0-A-95/30673 (British Technology Group Limited) describe ciclopenta[g]quinazolinas de la f6rmula:

en la que R1 es hidr6geno, amino, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, hidroxialquilo C1-4 o fluoroalquilo C1-4;

R2 es hidr6geno, alquilo C1-4, alquenilo C3-4, alquinilo C3-4, hidroxialquilo C2-4, halogenoalquilo C2-4 o cianoalquilo C1-4;

Ar1 es fenileno, tiofenodiilo, tiazoldiilo, piridindiilo o pirimidindiilo, que pueden llevar opcionalmente uno o dos sustituyentes seleccionados de hal6geno, hidroxi, amino, nitro, ciano, trifluorometilo, alquilo C1-4, y alcoxi C1-4; y R3 es un grupo de una de las siguientes f6rmulas:

- A1-Ar2-A2-y1-A5-C0N (R) CH (y4) y5-A8-º-Ar4

La isoforma a del receptor de folato (a-FR; protefna de uni6n a folato asociada a la membrana) es una protefna de la membrana celular anclada a glucosilfosfatidilinositol que tiene una afinidad muy alta por el acido f6lico y los folatos reducidos biol6gicamente mas relevantes (Kd 0, 1 nM) . El mecanismo de internalizaci6n del folato es la endocitosis mediada por el receptor. El a-FR esta sobreexpresado en muchos carcinomas, particularmente en los de origen ovarico, donde esta sobreexpresado en gran medida y homogeneamente en el 90 % de los casos; vease Cancer Res. 51, 5329-5338, 1991 (Campbell et al., 1991) . Ademas, una alta expresi6n de a-FR se ha relacionado con un enfermedad agresiva resistente al platino y de mal pron6stico, vease Int. J. Cancer 74, 193-198, 1997 e Int. J. Cancer 79, 121-126, 1998 (ambos de Toffoli et al.) . La isoforma º se expresa ampliamente en los tumores de origen epitelial y no epitelial, con niveles de expresi6n que generalmente son bajos/moderados y altos, respectivamente, revisado en Critical Rev. Therap. in Drug Carrier Systems 15, 587-627, 1998 (Reddy and Low) .

Los receptores de folato (a y º) se expresan en algunos tejidos normales de adultos (expresi6n baja a moderada) . Una expresi6n significativa del a-FR esta limitada en gran parte a los tubulos proximales del rin6n y a los plexos coroideos, aunque se sugiere que esta localizada en la superficie de la membrana apical de estos 6rganos y por lo tanto no puede desempenar un papel significativo en la captaci6n de folato de la sangre (Reddy and Low, iiid.) . Puede haber una funci6n especializada del a-FR en los tubulos proximales del rin6n para recuperar los folatos que escapan en el filtrado.

Se ha planteado como hip6tesis que el a-FR esta implicado en las rutas de senalizaci6n celular. Por ejemplo, en las celulas de carcinoma de ovario IGR0V-1, los experimentos de inmunoprecipitaci6n han demostrado que el a-FR esta asociado en las membranas con la protefna G Ga1-3 y la cinasa no receptora lyn.

La alta expresi6n de FR en algunos tumores con respecto a los tejidos normales se esta explotando en varias areas de la medicina del cancer, incluyendo el suministro selectivo a los tumores de conjugados de acido f6lico y toxinas, liposomas, agentes de formaci6n de imagenes o citot6xicos (Reddy and Low, iiid.) . Por ejemplo, los conjugados de acido f6lico-desferroxamina-111In se detectan solamente en los tumores que expresan FR y no en los tejidos normales de ratones, con la excepci6n de las celulas epiteliales de rin6n. La alta selectividad de este enfoque reside en las afinidades muy baja y alta del acido f6lico (un componente no mayoritario del plasma) para el RFC (portador de folato reducido) y FR, respectivamente. Por tanto, los farmacos antifolato con afinidades similares baja y alta para el RFC y el a-FR respectivamente podrfan ser altamente selectivos para los tumores que sobreexpresan el a-FR con respecto a los tejidos normales. En contraposici6n con los conjugados de acido f6lico, estos farmacos no requerirfan la escisi6n intracelular para ser activos.

Se ha descubierto ahora que ciertos compuestos dentro de la clase general de las ciclopenta[g]quinazolinas tienen un nivel inesperadamente alto de selectividad para las lfneas celulares tumorales humanas que expresan el receptor de a-folato. En consecuencia, la presente invenci6n comprende una ciclopenta[g]quinazolina de la f6rmula (I) :

en la que: A es un grupo 0R0 en el que R0 es hidr6geno o metilo; p es un numero entero en el intervalo de 1 a 4; R2 es etilo o prop-2-inilo; Ar1 es 1, 4-fenileno o 1, 4-fenileno que tiene un 2-fluoro; y R3 es el resto de un acido NH2-CH (C00H) R3 que comprende L-Glu-y-D-Glu, esto es acido N-L-y-glutamil-D

glutamico, o L-Glu-y-L-Glu, esto es acido N-L-y-glutamil-L-glutamico, en el que R3 es de la f6rmula:

R3 es el correspondiente derivado N-metilado de la f6rmula:

o R3 es el correspondiente derivado de tetrazol-5-ilo de la f6rmula:

estando opcionalmente el compuesto (I) en la forma de una sal o de un ester farmaceuticamente aceptable; para el tratamiento de los tumores s6lidos.

Las ciclopenta[g]quinazolinas preferidas para uso en la invenci6n tienen p igual a 1 y las ciclopenta[g]quinazolinas particulares para uso en la invenci6n incluyen acido N-{N-{4-[N- ( (6RS) -2-metoximetil-4-oxo-3,... [Seguir leyendo]

1. Una ciclopenta[g]quinazolina de la f6rmula (I) :

en la que:

A es un grupo 0R0 en el que R0 es hidr6geno o metilo; p es un numero entero en el intervalo de 1 a 4; R2 es etilo o prop-2-inilo; Ar1 es 1, 4-fenileno o 1, 4-fenileno que tiene un 2-fluoro; y R3 es el resto de un acido NH2-CH (C00H) R3 que comprende L-Glu-y-D-Glu, esto es acido N-L-y-glutamil-D

glutamico, o L-Glu-y-L-Glu, esto es acido N-L-y-glutamil-L-glutamico, en el que R3 es de la f6rmula:

R3 es el correspondiente derivado N-metilado de la f6rmula:

o R3 es el correspondiente derivado de tetrazol-5-ilo de la f6rmula:

estando opcionalmente el compuesto (I) en la forma de una sal o de un ester farmaceuticamente aceptable; para el tratamiento de los tumores s6lidos.

2. La ciclopenta[g]quinazolina para el tratamiento de los tumores s6lidos segun la reivindicaci6n 1, en la que p es 1.

3. La ciclopenta[g]quinazolina para el tratamiento de los tumores s6lidos segun la reivindicaci6n 1, en la que la 20 ciclopenta[g]quinazolina de la f6rmula (I) se selecciona de:

acido N-{N-{4-[N- (-2-metoximetil-4-oxo-3, 4, 7, 8-tetrahidro-6H-ciclo-penta[g]quinazolin-6-il) -N- (prop-2inil) amino]benzoil}-L-y-glutamil}-D-glutamico;

acido N-{N-{4-[N- (-2-hidroximetil-4-oxo-3, 4, 7, 8-tetrahidro-6H-ciclo-penta[g]quinazolin-6-il) -N- (prop-2inil) amino]benzoil}-L-y-glutamil}-D-glutamico; o acido N-{N-{4-[N- (-2-hidroximetil-4-oxo-3, 4, 7, 8-tetrahidro-6H-ciclo-penta[g]quinazolin-6-il) -N- (prop-2inil) amino]benzoil}-L-y-glutamil}-N-metil-L-glutamico;

o una sal o un ester farmaceuticamente aceptable de los mismos.

4. La ciclopenta[g]quinazolina para el tratamiento de los tumores s6lidos segun la reivindicaci6n 1, en la que la ciclopenta[g]quinazolina de la f6rmula (I) se selecciona de:

acido N-{N-{4-[N- ( (6RS) -2-metoximetil-4-oxo-3, 4, 7, 8-tetrahidro-6H-ciclo-penta[g]quinazolin-6-il) -N- (prop-2inil) amino]benzoil}-L-y-glutamil}-D-glutamico;

acido N-{N-{4-[N- ( (6RS) -2-hidroximetil-4-oxo-3, 4, 7, 8-tetrahidro-6H-ciclo-penta[g]quinazolin-6-il) -N- (prop-2inil) amino]benzoil}-L-y-glutamil}-D-glutamico; o acido N-{N-{4-[N- ( (6RS) -2-hidroximetil-4-oxo-3, 4, 7, 8-tetrahidro-6H-ciclo-penta[g]quinazolin-6-il) -N- (prop-2inil) amino]benzoil}-L-y-glutamil}-N-metil-L-glutamico;

o una sal o un ester farmaceuticamente aceptable de los mismos.

5. La ciclopenta[g]quinazolina para el tratamiento de los tumores s6lidos segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que los atomos de carbono en la posici6n 6 del sistema de anillos tienen la orientaci6n 6S.

6. La ciclopenta[g]quinazolina para el tratamiento de los tumores s6lidos segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el atomo de carbono alfa del grupo -C0NHCH (C02H) -tiene la configuraci6n L.

7. La ciclopenta[g]quinazolina para el tratamiento de los tumores s6lidos segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la ciclopenta[g]quinazolina de la f6rmula (I) esta en la forma de una composici6n farmaceutica que comprende la ciclopenta[g]quinazolina en asociaci6n con un diluyente o vehfculo farmaceuticamente aceptable.

8. La ciclopenta[g]quinazolina para el tratamiento de los tumores s6lidos segun la reivindicaci6n 7, en la que la composici6n farmaceutica comprende adicionalmente una o mas de otras sustancias anticancerosas.

9. La ciclopenta[g]quinazolina para el tratamiento de los tumores s6lidos segun la reivindicaci6n 8, en la que la sustancia o sustancias anticancerosas adicionales se seleccionan de otros antimetabolitos, de los agentes de interacci6n con DNA, de los inhibidores de la transducci6n de senales o de otros inhibidores de las rutas desreguladas en los tumores.

10. La ciclopenta[g]quinazolina segun cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para el tratamiento de un carcinoma de origen ovarico.