Uso de una sustancia que señaliza a través de la glicoproteína gp130 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de la neuropatía diabética,

en el que dicha sustancia es:

a) la IL-6;

b) un fragmento de a) que se une a la gp80 e inicia la señalización a través de la gp130;

c) una variante de a) o b) que tiene una identidad de secuencia con a) o b) de al menos 70 % y que inicia la señalización a través de la gp130;

d) una variante de a) o b) que está codificada por una secuencia de ADN que se hibrida con el complemento de la secuencia de ADN nativo que codifica a) o b) bajo condiciones moderadamente estrictas y que inicia la señalización a través de la gp130 o e) una sal, proteína de fusión o derivado funcional de a), b), c) o d) que inicia la señalización a través de la gp130, de modo que el derivado funcional se puede preparar a partir de grupos funcionales que aparecen como cadenas laterales sobre los restos o los grupos N-o C-terminales por medios conocidos en la técnica y que permanece aceptable farmacéuticamente en el sentido de que no destruye la actividad de la proteína que es sustancialmente similar a la actividad de la IL-6 y que no proporciona propiedades tóxicas a las composiciones que la contienen.

Uso de activadores de gp130 en neuropatía diabética

5 Campo de la invención

La presente invención está relacionada con el dominio de la diabetes mellitus y de las enfermedades del sistema nervioso periférico. En particular, se refiere al uso de sustancias que señalizan mediante la proteína gp130 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de la neuropatía diabética. La interleucina IL-6 se usa en esta indicación médica específica.

Antecedentes de la invención

La diabetes mellitus es un trastorno del metabolismo de los carbohidratos, esto es, un síndrome caracterizado por la hiperglucemia resultante de la incapacidad relativa o absoluta de secreción de la insulina y/o de acción de la insulina.

La clasificación de las diabetes mellitus se basa en la adoptada por el National Diabetes Data Group de Estados Unidos y la Organización Mundial de la Salud (OMS) . Anteriormente, la clasificación se basaba en la edad de aparición, la duración y las complicaciones de la enfermedad. La diabetes mellitus gestacional es la intolerancia a los carbohidratos de gravedad variable que hace su aparición o se reconoce por primera vez durante el curso del embarazo. Los pacientes con diabetes mellitus (DM) de tipo I, también conocida como DM insulinodependiente (DMID) o diabetes de aparición juvenil, pueden desarrollar cetoacidosis diabética (CAD) . Los pacientes con DM de tipo II, también conocida como DM no insulinodependiente (DMNID) pueden desarrollar coma hiperglucémico hiperosmolar no cetósico (CHHNC) . Entre las complicaciones microvasculares tardías comunes se incluyen retinopatía, nefropatía y neuropatías periféricas y autonómicas. Entre las complicaciones macrovasculares se incluyen aterosclerosis coronaria y enfermedad arterial periférica.

Diabetes mellitus de tipo I: Aunque puede producirse a cualquier edad, la diabetes mellitus de tipo I se desarrolla más comúnmente en la infancia o en la adolescencia y es el tipo predominante de DM diagnosticado antes de los 30 años. Este tipo de diabetes supone del 10 al 15 % de todos los casos de DM y se caracteriza clínicamente por hiperglucemia y propensión a la cetoacidosis diabética. El páncreas no produce insulina o produce muy poca.

Aproximadamente el 80 % de los pacientes con DM de tipo I tienen fenotipos HLA asociados con anticuerpos citoplásmicos contra las células de los islotes detectables en el suero sanguíneo y anticuerpos de superficie contra las células de los islotes (se encuentran en una proporción similar de casos anticuerpos a la descarboxilasa del ácido glutámico y a la insulina) .

En estos pacientes, la DM de tipo I es el resultado de una destrucción selectiva, inmunomediada, susceptible genéticamente, de más del 90 % de sus células que secretan insulina. Sus islotes pancreáticos muestran insulitis, que se caracteriza por una infiltración de linfocitos T acompañados de macrófagos y linfocitos B y por la pérdida de la mayoría de las células beta, sin que se vean implicadas las células alfa que secretan el glucagón. Los anticuerpos presentes en el diagnóstico normalmente devienen indetectables después de unos pocos años. Ante todo, pueden ser una respuesta a la destrucción de las células beta, pero algunos son citotóxicos para las células beta y pueden contribuir a su pérdida. La aparición clínica de la DM de tipo I se puede producir en algunos pacientes años después de la aparición insidiosa del proceso autoinmune subyacente. La investigación de estos anticuerpos se incluye en numerosos estudios preventivos en curso.

45 Diabetes mellitus de tipo II: La DM de tipo II es normalmente el tipo de diabetes que se diagnostica en pacientes de más de 30 años, pero también aparece en niños y en adolescentes. Se caracteriza clínicamente por hiperglucemia y resistencia a la insulina. La cetoacidosis diabética es rara. Aunque la mayoría de los pacientes se tratan con control de la dieta, ejercicio y medicamentos por vía oral, algunos pacientes necesitan de forma intermitente o persistente insulina para controlar la hiperglucemia sintomática y prevenir el coma hiperglucémico hiperosmolar no cetósico. La tasa de concordancia en la DM del tipo II en gemelos monocigóticos es superior al 90 %. La DM de tipo II está asociada comúnmente con la obesidad, en especial de la parte superior del cuerpo (visceral/abdominal) y se presenta a menudo después de un período de ganancia de peso. La disminución de tolerancia a la glucosa asociada con la edad está directamente correlacionada con la ganancia de peso típica. Los pacientes de DM de tipo II con 55 obesidad visceral/abdominal pueden tener niveles de glucosa normales después de perder peso.

La DM de tipo II constituye un grupo heterogéneo de trastornos en los cuales la hiperglucemia se produce como resultado tanto de una respuesta a la glucosa de secreción de insulina disminuida como de la disminución de la eficacia de la insulina para estimular el consumo de glucosa por el músculo esquelético y la restricción de producción de glucosa hepática (resistencia a la insulina) . Sin embargo, la resistencia a la insulina es común y la mayoría de los pacientes con resistencia a la insulina no desarrollarán diabetes, debido a que el cuerpo compensa aumentando adecuadamente la secreción de insulina. La resistencia a la insulina en la variedad común de la DM de tipo II no es el resultado de alteraciones genéticas en el receptor de insulina o en el transportador de glucosa. Sin embargo, probablemente desempeñan un papel los defectos intracelulares post-receptor determinados genéticamente. La 65 hiperinsulinemia resultante puede conducir a otras condiciones comunes, como obesidad (abdominal) , hipertensión, hiperlipidemia y enfermedad arterial coronaria (el síndrome de la resistencia a la insulina) .

Parece que los factores genéticos son los determinantes principales del desarrollo de la DM de tipo II, a pesar de que no se ha demostrado ninguna asociación entre la DM de tipo II y fenotipos HLA específicos o anticuerpos citoplasmáticos contra las células de los islotes. Una excepción es un subconjunto de adultos no obesos con anticuerpos citoplasmáticos contra las células de los islotes que portan uno de los fenotipos HLA y que pueden desarrollar eventualmente DM de tipo I.

Antes de que la diabetes se desarrolle, los pacientes pierden generalmente la respuesta temprana a la glucosa secretoria de insulina y pueden secretar cantidades relativamente grandes de proinsulina. En diabetes establecidas, aunque los niveles de insulina en plasma en ayuno pueden ser normales o incluso estar aumentados en los pacientes de DM de tipo II, la secreción de insulina estimulada por la glucosa disminuye claramente. Los niveles de insulina disminuidos reducen el consumo de glucosa mediado por insulina y fracasan a la hora de reducir la producción de glucosa hepática.

La hiperglucemia puede ser no solo una consecuencia sino también una causa de la discapacidad adicional de tolerancia a la glucosa en el paciente diabético (toxicidad de la glucosa) porque la hiperglucemia disminuye la sensibilidad a la insulina y aumenta la producción de glucosa hepática. Una vez que mejora el control metabólico del paciente, normalmente se disminuye la dosis de insulina o del medicamente hipoglucémico.

Algunos casos de DM de tipo II se dan en adolescentes jóvenes, no obesos (diabetes de los jóvenes que aparece en la madurez o diabetes MODY por sus siglas en inglés) con una herencia dominante autosómica. Muchas familias con MODY tienen una mutación en el gen de la glucoquinasa. En estos pacientes se han demostrado deterioros o incapacidades en la secreción de la insulina y en la regulación de la glucosa hepática.

Las inmunopatías son casos raros de DM, con las características clínicas de la DM de tipo II, que resultan de la herencia heterocigótica de un gen defectuoso, lo que conduce a la secreción de insulina que no se enlaza de manera normal al receptor de insulina. Estos pacientes tienen niveles muy elevados de insulina inmunoreactiva en plasma asociados con respuestas a insulina exógena de glucosa en plasma normales.

La diabetes se puede atribuir también a enfermedades pancreáticas: la pancreatitis crónica, en especial en los alcohólicos, se asocia frecuentemente con la diabetes. Tales pacientes pierden tanto los islotes que secretan insulina como los islotes que secretan glucagón. Por lo tanto, pueden ser moderadamente hiperglucémicos y sensibles a dosis bajas de insulina. Dada la falta de contrarregulación... [Seguir leyendo]

1. Uso de una sustancia que señaliza a través de la glicoproteína gp130 para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de la neuropatía diabética, en el que dicha sustancia es:

a) la IL-6; b) un fragmento de a) que se une a la gp80 e inicia la señalización a través de la gp130; c) una variante de a) o b) que tiene una identidad de secuencia con a) o b) de al menos 70 % y que inicia la señalización a través de la gp130; d) una variante de a) o b) que está codificada por una secuencia de ADN que se hibrida con el complemento de la secuencia de ADN nativo que codifica a) o b) bajo condiciones moderadamente estrictas y que inicia la señalización a través de la gp130 o e) una sal, proteína de fusión o derivado funcional de a) , b) , c) o d) que inicia la señalización a través de la gp130, de modo que el derivado funcional se puede preparar a partir de grupos funcionales que aparecen como cadenas laterales sobre los restos o los grupos N-o C-terminales por medios conocidos en la técnica y que permanece aceptable farmacéuticamente en el sentido de que no destruye la actividad de la proteína que es sustancialmente similar a la actividad de la IL-6 y que no proporciona propiedades tóxicas a las composiciones que la contienen.

2. Uso, según la reivindicación 1, en el que la neuropatía diabética es una polineuropatía.

3. Uso, según la reivindicación 1, en el que la neuropatía diabética es una mononeuropatía.

4. Uso según la reivindicación 1, en el que la IL-6 es IL-6 recombinante. 25

5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que la sustancia está glicosilada en uno o más sitios.

6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que la sustancia no está glicosilada.

7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que la proteína de fusión comprende una inmunoglobulina (Ig) de fusión.

8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que el derivado funcional comprende al menos una

parte o fracción de la molécula unida a uno o más grupos funcionales que pueden presentarse como una o más cadenas laterales de los restos de aminoácidos.

9. Uso según la reivindicación 8, en el que la fracción molecular es una fracción de polietileno.

10. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que la sustancia que señaliza a través de la gp130 se usa en una cantidad que varía de aproximadamente 0, 1 a 1000 Ig/kg o aproximadamente 1 a 500 Ig/kg o menos de aproximadamente 100 Ig/kg.

11. Uso según la reivindicación 10, en el que la sustancia que señaliza a través de la gp130 se usa en una 45 cantidad de aproximadamente 1 Ig/kg o 3 Ig/kg o 10 Ig/kg o 30 Ig/kg.

12. Uso según una de las reivindicaciones 1-11, en el que la sustancia que señaliza a través de la gp130 se administra diariamente.

13. Uso según una de las reivindicaciones 1-11, en el que la sustancia que señaliza a través de la gp130 se administra tres veces por semana.

14. Uso según una de las reivindicaciones 1-11, en el que la sustancia que señaliza a través de la gp130 se administra una vez por semana.

15. Uso de un vector que comprende la secuencia de codificación para la IL-6 para inducir y/o aumentar la producción endógena de IL-6 en una célula para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de la neuropatía diabética.

16. Uso de una célula que ha sido modificada genéticamente para producir una sustancia según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de la neuropatía diabética.

17. Uso de un vector de expresión que comprende la secuencia de codificación de una sustancia según se

65 define en cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de la neuropatía diabética.