Tratamiento de tumores resistentes a múltiples fármacos mediante un conjugado de mitomicina C.

Uso de una composición que comprende liposomas formados por un lípido formador de vesículas y de entre el 1 y el 30 por ciento en moles de un conjugado que tiene la fórmula general:

**Fórmula**

en la que L es un resto hidrófobo adecuado para la incorporación en una bicapa lipídica liposómica, R1 es mitomicina C covalentemente unida al resto ditiobencilo, y en la que la orientación del grupo CH2R1 se selecciona entre la posición orto y la posición para, para la fabricación de un medicamento para administrar mitomicina C in vivo para tratar un tumor resistente a múltiples fármacos.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2004/013820.

Solicitante: ALZA CORPORATION.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 1900 CHARLESTON ROAD, M10-3B, P.O. BOX 7210 MOUNTAIN VIEW, CA 94039-7210 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: ZALIPSKY, SAMUEL, GABIZON,Alberto.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/407 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensados con sistemas heterocíclicos, p. ej. ketorolac, fisostigmina.
  • A61K47/48
  • A61K9/127 A61K […] › A61K 9/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular. › Liposomas.
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes antineoplásicos.

PDF original: ES-2380620_T3.pdf

 

Tratamiento de tumores resistentes a múltiples fármacos mediante un conjugado de mitomicina C.

Fragmento de la descripción:

Tratamiento de tumores resistentes a múltiples fármacos mediante un conjugado de mitomicina C

Campo de la invención La presente invención se refiere a reducir la citotoxicidad de mitomicina C, y a administrar mitomicina C a una célula resistente a múltiples fármacos. La mitomicina C se proporciona en forma de un conjugado de profármaco compuesto por un resto hidrófobo unido al fármaco a través de un enlace escindible tal como se define en las reivindicaciones. Más particularmente, el conjugado de profármaco está compuesto por un lípido unido al fármaco a través de un enlace escindible, incorporándose el lípido en una formulación liposómica. El conjugado de profármaco puede escindirse en condiciones tiolíticas leves in vivo para la liberación de mitomicina C en un estado no modificado.

Antecedentes de la invención La mitomicina es un agente quimioterápico establecido que se administra para varios tipos diferentes de cáncer, incluyendo cáncer de mama, de estómago, de garganta y de vejiga. El agente actúa mediante el entrecruzamiento del ADN de modo que las células cancerosas no puedan proliferar. Cuando se administra por vía intravenosa a los pacientes, los efectos secundarios comunes debidos a la toxicidad incluyen fiebre, náuseas, vómitos, depresión de la médula ósea, y otros (HARRISON'S PRINCIPLES OF INTERNAL MEDICINE, Wilson y col., Eds., 12ª Edición, parte once, página 1592, 1991) . La toxicidad del fármaco no es el único problema asociado con la quimioterapia. Otro problema es la resistencia a fármacos. Algunos tipos de tumor, por ejemplo, el cáncer de pulmón de células no pequeñas y el cáncer de colon, presentan resistencia primaria, es decir, ausencia de respuesta tras la primera exposición a agentes quimioterápicos convencionales, actualmente disponibles. Otros tipos de tumor presentan resistencia adquirida, que se desarrolla en varios tipos de tumor sensibles a fármacos. Las células cancerosas resistentes a fármacos demuestran dos tipos de resistencia a fármacos adquirida; las células que presentan resistencia a un único agente o resistencia a una única clase de fármacos anticancerígenos con el mismo mecanismo de acción. El segundo tipo implica células ampliamente resistentes a varios o a muchos fármacos anticancerígenos químicamente diversos con diferentes mecanismos de acción. Este segundo tipo de resistencia adquirida se conoce como resistencia a múltiples fármacos.

La resistencia a múltiples fármacos se encuentra también en algunas células tumorales, tales como tumores renales y de colon, que presentan resistencia primaria. Es decir, al contrario de una resistencia adquirida a múltiples fármacos, ciertos tipos de tumor no responden al tratamiento inicial con muchos agentes quimioterápicos.

La resistencia a múltiples fármacos está asociada con frecuencia con una expresión aumentada de un gen normal, el gen MDR1, para una glicoproteína de superficie celular, la glicoproteína P, implicada en el eflujo del fármaco. La expresión de glicoproteína P está correlacionada con una disminución en la acumulación de fármaco intracelular; es decir, la glicoproteína P actúa como una molécula de transporte o de bomba dependiente de energía que elimina los fármacos de la célula, impidiendo que el fármaco se acumule en la célula.

La glicoproteína P se expresa de manera normal principalmente en superficies epiteliales y endoteliales y parece desempeñar un cierto papel en la absorción y/o secreción. Es un transportador activo que bombea fármacos hidrófobos hacia fuera de las células, reduciendo su concentración citoplasmática y por lo tanto la toxicidad. En células normales, la glicoproteína P funciona para eliminar metabolitos tóxicos o compuestos xenobióticos del organismo (Endicott, J. y Ling, V., Annu. Rev. Biochem., 58:137-171, (1989) ) .

Los cánceres que expresan la glicoproteína P incluyen cánceres derivados de tejidos que expresan normalmente el gen MDR1, en concreto los cánceres de hígado, de colon, de riñón, de páncreas y suprarrenal. La expresión del gen se observa también durante el ciclo de la quimioterapia con fármacos resistentes a múltiples fármacos en leucemias, linfomas, cáncer de mama y ovario, y muchos otros cánceres. Estos cánceres responden inicialmente a la quimioterapia, pero cuando el cáncer experimenta recidiva, las células cancerosas expresan frecuentemente más glicoproteína P. Existen cánceres derivados de tejidos que no expresan normalmente glicoproteína P pero en los que la expresión de la glicoproteína P aumenta durante el desarrollo del cáncer. Un ejemplo es la leucemia mielógena crónica, que cuando pasa a crisis blástica, expresa más glicoproteína P independientemente de la historia de tratamiento previa (Gottesman, M.M. Cancer Research, 53:747-754 (1993) ) .

La bomba de glicoproteína P codificada por MDR1 reconoce y transporta muchas sustancias diferentes, incluyendo fármacos anticancerígenos de los productos más naturales tales como doxorubicina, daunorubicina, vinblastina, vincristina, actinomicina D, paclitaxel, tenipósido y etopósido (Gottesman, M. y col., Current Opinion in Genetics and Development, 6:610-617 (1996) ) . Más generalmente, los fármacos frecuentemente implicados en la resistencia a múltiples fármacos son alcaloides o antibióticos de origen vegetal o fúngico, e incluyen alcaloides de la vinca, antraciclinas, epipodofilotoxinas y dactinomicina. La resistencia cruzada a agentes alquilantes tales como melfalán, mostaza nitrogenada, y mitomicina C se observa ocasionalmente (Endicott, J. y Ling, V., Annu. Rev. Biochem., 58:137-171, (1989) ) . Claramente, la resistencia a múltiples fármacos en células cancerosas limita la quimioterapia satisfactoria y sugiere un mal pronóstico para el paciente. Los liposomas son vesículas lipídicas cerradas que se usan para diversos fines terapéuticos, y en particular, para portar agentes terapéuticos a una región o célula diana mediante la administración sistémica de liposomas. Los liposomas que tienen una superficie injertada con cadenas de polímero biocompatible, soluble en agua, en particular polietilenglicol, se han convertido en vehículos farmacológicos importantes. Estos liposomas ofrecen una vida prolongada en la circulación sanguínea con respecto a liposomas que carecen del recubrimiento polimérico. Las cadenas poliméricas injertadas protegen o enmascaran el liposoma, minimizando así la interacción no específica mediante proteínas plasmáticas. Esto ralentiza a su vez la velocidad a la que se aclaran o eliminan los liposomas in vivo puesto que los liposomas circulan sin ser reconocidos por los macrófacos y otras células del sistema reticuloendotelial. Además, debido al efecto de retención y permeabilidad mejorado (Maeda H. y col., J. Controlled Release, 65 (1-2) : 271 (2000) ) , los liposomas tienden a acumularse en sitios de la vasculatura dañada o expandida, por ejemplo, tumores, sitios de inflamación. Con frecuencia se desea un tiempo prolongado en la circulación sanguínea para permitir que los liposomas administrados sistémicamente alcancen una región, célula o sitio diana. Por ejemplo, se prefiere una vida en circulación sanguínea de más de aproximadamente 12 horas para la terapia liposómica en una región tumoral, ya que los liposomas deben distribuirse sistémicamente y luego extravasarse hacia la región tumoral. Zalipsky, S y col. ("New liposomal prodrug of mitomicyn C" Proceedings - 28th International. Symposium on Controlled Release of Bioactive Materiales y 4th Consumer & Diversified Products Conference, San Diego, CA, EE.UU., Editor: Controlled Release Society, vol. 1, 23 junio de 2001, páginas 437-438) da a conocer un conjugado de profármaco que contiene lípido de 1, 2-diacilo como pro-resto unido a mitomicina C a través de carbamato de ditiobencilo tiolíticamente escindible, incorporado en liposomas de larga circulación. El documento WO 00/64484 da a conocer conjugados de un resto hidrófobo, tal como un lípido, unido a través de un enlace de ditiobencilo escindible a un agente terapéutico. El documento EP 0317956 da a conocer compuestos de profármaco antitumoral que comprenden un resto disulfuro. Los compuestos de profármaco liberan fármaco activo, libre, como resultado de experimentar una escisión reductora del resto disulfuro y su posterior fragmentación química. Diaz, C y col. ("Síntesis of disulfide-containing fosfolypid analogs for the preparation of head group-specific lipid antigens: generation of fosfatidilserine antibodies" Bioconjugate Chemistr y , EE.UU., American Chemical Society, Washington, vol. 9, Nº 2, marzo de 1998, páginas 250-254) da a conocer análogos... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Uso de una composición que comprende liposomas formados por un lípido formador de vesículas y de entre el 1 y el 30 por ciento en moles de un conjugado que tiene la fórmula general:

en la que L es un resto hidrófobo adecuado para la incorporación en una bicapa lipídica liposómica, R1 es mitomicina C covalentemente unida al resto ditiobencilo, y en la que la orientación del grupo CH2R1 se selecciona entre la posición orto y la posición para, para la fabricación de un medicamento para administrar mitomicina C in vivo para tratar un tumor resistente a múltiples fármacos.

2. Una composición que comprende liposomas formados por un lípido formador de vesículas y de entre el 1 y el 30 10 por ciento en moles de un conjugado que tiene la fórmula general:

en la que L es un resto hidrófobo adecuado para la incorporación en una bicapa lipídica liposómica, R1 es mitomicina C covalentemente unida al resto ditiobencilo, y en la que la orientación del grupo CH2R1 se selecciona entre la posición orto y la posición para, para su uso en la administración de mitomicina C in vivo para tratar un tumor resistente a múltiples fármacos.

3. Una composición para su uso o uso de una composición de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, estando la mitomicina C covalentemente unida mediante un enlace uretano.

4. Una composición para su uso o uso de una composición de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, seleccionándose L del grupo que consiste en colesterol, un diacilglicerol y un fosfolípido.

5. Una composición para su uso o uso de una composición de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, comprendiendo dicho conjugado mitomicina C covalentemente unida al resto ditiobencilo para formar un conjugado que tiene la estructura:

en la que R4 representa un residuo de mitomicina C.

6. Una composición para su uso o uso de una composición de acuerdo con la reivindicación 5, formando un resto de amina secundaria de R4 un enlace uretano entre el ditiobencilo y la mitomicina C.


 

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