Una forma de dosificación de liberación sostenida para emitir un agente farmacéuticamente activo a un paciente que lo necesite.

Incluye: 1) Una pared semipermeable que define una cavidad e incluye un orificio de salida formado o formable en ella, y 2) un sólido erosionable dentro de la cavidad y localizado adyacente al orificio de salida, dicho sólido erosionable comprende un aglutinante, un desintegrante y un porcentaje de peso entre 70-90 de un agente farmacéuticamente activo, en donde el sólido erosionable se libera de la forma de dosificación a través del orificio de salida para proporcionar una liberación inmediata y sostenida del agente farmacéuticamente activo.

ÁMBITO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere en términos generales a las formas farmacéuticas sólidas para administrar agentes farmacéuticos, los métodos para preparar estas formas y los métodos para suministrar agentes terapéuticos a pacientes que los necesiten y similares.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Las formas farmacéuticas de liberación controlada para emitir agentes analgésicos como analgésicos no opioides y analgésicos opioides son conocidas en la materia. Los productos combinados que proporcionan la emisión de fármacos relativamente solubles, como analgésicos opioides y fármacos relativamente insolubles como ciertos analgésicos no opioides resultan más difíciles de preparar, sin embargo se ha publicado la preparación de algunas formas farmacéuticas. Por ejemplo, la Patente de EE. UU. Número 6.245.357 muestra una forma farmacéutica para emitir un analgésico opioide como la hidromorfona o morfina en combinación con un analgésico no opioide, como el acetaminofeno o ibuprofeno, y un hidrogel polimérico farmacéuticamente aceptable (maltodextrina, óxido de polialquileno, óxido de polietileno, carboxialquilcelulosa), que muestra un gradiente de presión osmótica en toda la pared bicapa interior y la pared exterior empapándose del fluido en el compartimento del fármaco para formar una solución o una suspensión que incluya el fármaco que se emite de manera hidrodinámica y osmótica a través de un conducto desde la forma farmacéutica.Esta patente describe la importancia de la pared interior en la regulación y control del flujo de agua en la forma farmacéutica, su modulación con el tiempo como agentes formadores de poros que se eluyen fuera de la pared interior y su capacidad para compensar las pérdidas en la fuerza conductora osmótica posteriormente en el periodo de emisión. La patente también muestra un método para administrar una dosificación unitaria del analgésico opioide por medio de la administración de una dosificación de 2 mg a 8 mg de cero a 18 horas, y 0-2 mg de 18-24 horas. Sin embargo, las formas farmacéuticas descritas son idóneas y están concebidas para la administración una vez al día, no para la administración dos veces en un día, dado que las formas farmacéuticas liberan analgésicos opioides y no opioides durante un periodo de 18 a 24 horas.

Los altos rangos de dosificación diaria pueden exigir la carga de fármacos en las composiciones de fármacos de las formas farmacéuticas para que supongan del 20% al 90% o más del peso global de la composición. Dichos requisitos de carga presentan problemas a la hora de formular compuestos y fabricar formas farmacéuticas idóneas para la administración oral y puedan tragarse sin dificultad. Las elevadas cargas de fármacos presentan incluso mayores problemas cuando se formulan formas farmacéuticas que se administran un número limitado de veces por día, como para una dosificación de una a dos veces al día, debido a una forma farmacéutica unitaria grande exigida.

La Patente de EE.UU. Número 4.915.949 para Wong describe un dispensador para emitir un agente beneficioso en un entorno de uso que incluye una pared semipermeable con una capa de material expandible que empuja una capa del fármaco fuera del compartimento formado por la pared. La capa del fármaco contiene discretas píldoras pequeñas dispersadas en un transportador. El orificio de salida del dispositivo tiene prácticamente el mismo diámetro que el diámetro interno del compartimento formado por la pared. La Patente de EE.UU. Número 5.417.682 para Wong describe un dispositivo de emisión con una primera emisión inmediata y prolongada del agente activo y una segunda emisión con pulso inicialmente retrasada de otro agente activo.

Se han descrito varios dispositivos y métodos con utilidad intencionada respecto de las aplicaciones con una elevada carga de fármacos. Por ejemplo, las Patentes de EE.UU. Números 4.892.778 a 4.940.465 para Theeuwes describen dispensadores para emitir un agente beneficioso a un entorno de uso que incluye una pared semipermeable que define el compartimento con una capa de material expandible que empuja una capa del fármaco fuera del compartimento formado por la pared. El orificio de salida en el dispositivo tiene sustancialmente el mismo diámetro que el diámetro interno del compartimento formado por la pared.

La Patente de EE.UU. Número 5.126.142 para Ayer describe un dispositivo para emitir un ionóforo para ganado que incluye una cubierta semipermeable en la que se localiza una composición que contiene el ionóforo y un transportador y una capa hidrofílica expandible, junto con un elemento adicional que imparte una densidad suficiente al dispositivo para retenerlo en el saco rumen reticular de un animal rumiante. El ionóforo y el transportador están presentes en una fase seca durante el almacenaje y la composición cambia a un estado desechable, similar al fluido cuando está en contacto con el entorno fluido de uso. Se describen diferentes disposiciones de salida, incluyendo una pluralidad de agujeros en el extremo del dispositivo y una salida individual de un diámetro variable para controlar la cantidad de fármaco liberado por unidad de tiempo debido a la difusión y bombeo osmótico.

En las Patentes de EE.UU. Números 5.660.861, 5.633.011; 5.190.765; 5.252.338; 5.620.705; 4.931.285; 5.006.346; 5.024.842; y 5.160.743 se describen otros dispositivos donde la composición del fármaco se emite como una lechada, suspensión o solución desde un orificio de salida pequeño por la acción de una capa expandible. Los dispositivos típicos incluyen una capa empujadora expandible y una capa del fármaco rodeada por una membrana semipermeable. En algunos casos, la capa del fármaco se proporciona con una sobrecapa para proteger la composición del fármaco en aquéllas partes del tubo digestivo con pH ácido, para retrasar la emisión del compuesto del fármaco al entorno de uso o para formar un recubrimiento anillado junto con la membrana semipermeable. Sin embargo, dichos dispositivos generalmente no están bien adaptados como formas farmacéuticas para una elevada carga de fármacos debido a los requisitos de tamaño necesarios para acomodar grandes cantidades de fármaco en una lechada, suspensión o solución y la necesidad de tener una forma farmacéutica oral con un tamaño conveniente de manera que pueda tragarse.

En el caso de una elevada carga de fármacos, a menudo es preferible que un gran orificio, de aproximadamente un 50%-100% del diámetro interno del compartimento del fármaco, se proporcione en el dispositivo dispensador de manera que la capa del fármaco pueda dispensarse en un estado no fluido. Cuando se expone al entorno de uso, el fármaco se libera de la capa del fármaco por medio de la erosión y la difusión.

Otras Patentes de EE.UU. describen fórmulas que contienen ibuprofeno. La Patente de EE.UU. Número

5.021.053 describe un dispositivo osmótico para la emisión controlada de un agente beneficioso para una cavidad oral. Los agentes beneficiosos incluyen ibuprofeno. La Patente de EE.UU. Número 6.284.274 describe el ibuprofeno y otros analgésicos no opioides en un comprimido de dos capas donde el analgésico está formulado en una capa del fármaco que incluye PEO y PVP con un surfactante no iónico. La Patente de EE.UU. Número 4.783.337 describe un dispositivo osmótico para emitir un agente beneficioso a una velocidad controlada, como el ibuprofeno. La Patente de EE.UU. Número 4.786.503 describe una composición bilaminada de HPC en una capa y HPMC en la segunda capa, donde el ibuprofeno está presente en las dos capas. Los ejemplos muestran la velocidad de liberación durante un periodo de tiempo de 11, 12 y 24 horas.

[00010] En consecuencia, esta materia necesita nuevos métodos y formas farmacéuticas para la emisión de fármacos que proporcionen el control sobre la cantidad de fármaco emitido por medio de liberación inmediata y también la liberación sostenida durante un prolongado periodo de tiempo, incluyendo el control sobre la cantidad de fármaco liberado en cada porción de la liberación inmediata y la liberación sostenida y las velocidades y perfiles de emisión proporcionados en cada modo de liberación.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

[00011] En consecuencia, es objeto principal de la invención tratar la necesidad mencionada anteriormente en la materia proporcionando nuevos métodos y formas farmacéuticas para la emisión de fármacos utilizando formas farmacéuticas de liberación sostenida por medio de mecanismos de liberación en ráfagas... [Seguir leyendo]

1. Una forma de dosificación de liberación sostenida para emitir un agente farmacéuticamente activo a un paciente que lo necesite. Incluye:

1) Una pared semipermeable que define una cavidad e incluye un orificio de salida formado o formable en ella, y

2) un sólido erosionable dentro de la cavidad y localizado adyacente al orificio de salida, dicho sólido erosionable comprende un aglutinante, un desintegrante y un porcentaje de peso entre 70-90 de un agente farmacéuticamente activo,

en donde el sólido erosionable se libera de la forma de dosificación a través del orificio de salida para proporcionar una liberación inmediata y sostenida del agente farmacéuticamente activo.

2. La forma de dosificación de liberación sostenida de la reivindicación 1 que proporciona una velocidad de liberación del agente activo.

3. La forma de dosificación de liberación sostenida de la reivindicación 1 que proporciona una velocidad de orden cero de liberación del agente activo.

4. La forma de dosificación de liberación sostenida de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el agente farmacéuticamente activo tiene una baja solubilidad en agua.

5. La forma de dosificación de liberación sostenida de la reivindicación 4, en donde el agente farmacéuticamente activo tiene una solubilidad en agua inferior a los 10mg/ml a 25ºC.

6. La forma de dosificación de liberación sostenida para cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, en donde la carga del fármaco es del 75% al 85% por peso del sólido erosionable.

7. La forma de dosificación de liberación sostenida de cualquier reivindicación anterior, en donde el sólido erosionable incluye, además, un surfactante y un osmoagente.

8. La forma de dosificación de liberación sostenida de la reivindicación 7, en donde la cantidad del agente farmacéuticamente activo que se libera inmediatamente está controlada por las proporciones relativas del desintegrante, el agente aglutinante, el osmoagente y por la solubilidad del agente farmacéuticamente activo.

9. La forma de dosificación de liberación sostenida de cualquier reivindicación precedente en donde el agente farmacéuticamente activo es un agente antiinflamatorio no esteroideo.

10. La forma de dosificación de liberación sostenida de la reivindicación 9, en donde el agente antiinflamatorio no esteroideo es un arilo ácido propiónico, un inhibidor de COX-2 o ibuprofeno.

11. La forma de dosificación de liberación sostenida de la reivindicación 10, en donde el arilo ácido propiónico es benoxaprofeno, decibuprofeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, ibuprofeno, indoprofeno, ketoprofeno, naproxeno, naproxol o oxaprozina o sus derivados o mezclas de los mismos.

12. La forma de dosificación de liberación sostenida de cualquier reivindicación anterior, en donde el agente aglutinante es una hidroxialquilcelulosa, una hidroxialquilalquilcelulosa o polivinilpirrolidona.

13. La forma de dosificación de liberación sostenida de la reivindicación 12, en donde el aglutinante está presente en el sólido erosionable con un porcentaje de peso del 1 al 10% y en donde el aglutinante es una hidroxialquilcelulosa.

14. La forma de dosificación de liberación sostenida de la reivindicación 13, en donde el aglutinante está presente en el sólido erosionable con un porcentaje de peso del 5% al 6% y en donde el aglutinante es una hidroxipropilcelulosa.

15. La forma de dosificación de liberación sostenida de la reivindicación 12, en donde el aglutinante está presente en el sólido erosionable con un porcentaje de peso del 1 al 10% y en donde el aglutinante es una polivinilpirrolidona.

16. La forma de dosificación de liberación sostenida de cualquiera de las reivindicaciones de 7 a 15, en donde el osmoagente es una sal o un azúcar con peso molecular bajo.

17. La forma de dosificación de liberación sostenida de la reivindicación 16, en donde el azúcar de bajo peso molecular es sorbitol o manitol.

18. La forma de dosificación de liberación sostenida de cualquier de las reivindicaciones de 7 a 17, en donde el osmoagente está presente en el sólido erosionable a un porcentaje de peso del 2% al 10%.

19. La forma de dosificación de liberación sostenida de cualquier reivindicación anterior, en donde el desintegrante está presente en el sólido erosionable en una cantidad del 1% al 10% por peso.

20. La forma de dosificación de liberación sostenida de cualquier reivindicación anterior, en donde el desintegrante es croscarmelosa, crospovidona o alginato de sodio.

21. La forma de dosificación de liberación sostenida de la reivindicación 20, en donde el desintegrante está presente en el sólido erosionable con un porcentaje de peso del 2% al 6% y en donde el desintegrante es croscarmelosa.

22. La forma de dosificación de liberación sostenida es una de las reivindicaciones de la 7 a la 21, en donde el surfactante es un surfactante no iónico o iónico.

23. La forma de dosificación de liberación sostenida de la reivindicación 22, en donde el surfactante no iónico es un poloaxmero o un éster de ácido graso de polioxietileno o una mezcla de los mismos.

24. La forma de dosificación de liberación sostenida de cualquiera de las reivindicaciones de 7 a 23, en donde el surfactante está presente en el sólido erosionable a un porcentaje de peso del 0,1% al 10%.

25. La forma de dosificación de liberación sostenida de la reivindicación 24, en donde el surfactante está presente en el sólido erosionable con un porcentaje de peso del 2% al 3% y en donde el surfactante es un laurilsulfato sódico.

26. La forma de dosificación de liberación sostenida de cualquier de las reivindicaciones de 22 a 25, en donde el surfactante es un surfactante iónico o es una sal acalina de sulfato de alquilo C18-C18.

27. La forma de dosificación de liberación sostenida de cualquier reivindicación anterior, en donde la forma de dosificación proporciona una liberación en ráfaga desde el 10% hasta el 50% del agente farmacéuticamente activo en la primera hora después de la administración oral de la forma de dosificación.

28. La forma de dosificación de liberación sostenida de la reivindicación 27, en donde la forma de dosificación proporciona una liberación en ráfaga desde el 15% hasta el 30% del agente farmacéuticamente activo en la primera hora después de la administración oral de la forma de dosificación.

29. La forma de dosificación de liberación sostenida de cualquiera de las reivindicaciones de 7 a 28 en donde la velocidad de liberación el agente farmacéuticamente activo está modulada por la presencia de un osmoagente en el sólido erosionable.

30. La forma de dosificación de liberación sostenida de cualquiera de las reivindicaciones de 7 a 29 en donde la velocidad de liberación el agente farmacéuticamente activo en la primera hora está controlada por la cantidad del osmoagente, el agente aglutinante y el desintegrante presente en el sólido erosionable.

31. La forma de dosificación de liberación sostenida de cualquiera de las reivindicaciones de 7 a 30 en donde la velocidad de liberación el agente farmacéuticamente activo en la primera hora está controlada por las velocidades relativas de hidratación del osmoagente, el agente aglutinante y el desintegrante presente en el sólido erosionable.

32. La forma de dosificación de liberación sostenida de cualquiera de las reivindicaciones de 3 a 31, en donde la forma de dosificación proporciona una velocidad de liberación de orden cero para al menos una porción del periodo de emisión.

33. La forma de dosificación de liberación sostenida de la reivindicación 32, en donde la forma de dosificación proporciona una de liberación de orden cero de 1 hora a 16 horas después de la administración.

34. La forma de dosificación de liberación sostenida de la reivindicación 33, en donde la forma de dosificación proporciona una liberación de orden cero de 1 hora a 10 horas después de la administración.

35. La forma de dosificación de liberación sostenida de cualquier reivindicación anterior, en donde la forma de dosificación libera el 90% del agente activo es inferior a 12 horas.

36. La forma de dosificación de liberación sostenida según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la forma de dosificación proporciona una velocidad de liberación ascendente para al menos una parte del periodo de emisión.

37. La forma de dosificación de liberación sostenida según cualquier reivindicación anterior, que incluye además:

(1) Una capa de desplazamiento de empuje contenida y localizada distal del orificio de salida; y

(2) Una capa estimuladora del flujo entre la superficie interna de la pared semipermeable y al menos la superficie externa de la capa del fármaco opuesta a la pared.

38. El uso de una forma de dosificación según cualquier reivindicación anterior en la fabricación de un medicamento para la emisión para el tratamiento del dolor a un individuo.