Formulaciones para microproyecciones revestidas que contienen contraiones no volátiles.

El uso de una composición para el recubrimiento de un dispositivo de liberación transdérmico que tienemicroproyecciones de perforación de la capa córnea,

comprendiendo la composición una formulación de un agentebiológicamente activo y una mezcla de contraiones no volátiles, en donde el contraión no volátil está presente en unacantidad para neutralizar la carga del agente biológicamente activo al pH de la formulación cuando la formulación seaplica como recubrimiento y se seca sobre una o más de las microproyecciones, en donde dichos contraiones novolátiles son un ácido fuerte que presenta al menos un pKa menor que 2, y al menos un ácido débil volátil que esácido acético, en donde dicho agente biológicamente activo se selecciona del grupo que consiste de hormonaparatiroidea (PTH) y PTH (1-34).

Formulaciones para microproyecciones revestidas que contienen contraiones no volátiles Campo de la presente invención Esta invención se refiere a la administración y mejora de la administración transdérmica de un agente a través de la piel. Más particularmente, la invención se refiere a un sistema de suministro de fármacos percutáneo para la administración de un agente biológicamente activo a través de la capa córnea utilizando microproyecciones que perforan la piel que tienen un recubrimiento seco del agente biológicamente activo. La liberación del agente se consigue cuando las microproyecciones perforan la piel de un paciente y el fluido intersticial del paciente contacta con el agente activo y lo disuelve. Más específicamente, se refiere a una formulación de recubrimiento que resiste los cambios en el pH del recubrimiento y promueve la solubilización del recubrimiento después de que las microproyecciones hayan perforado la piel.

Antecedentes de la invención Los fármacos se administran muy convencionalmente ya sea por vía oral o por inyección. Por desgracia, muchos medicamentos son completamente ineficaces o tienen una eficacia radicalmente reducida cuando se administran por vía oral, ya que o bien no son absorbidos o bien se ven afectados adversamente antes de entrar en el torrente sanguíneo y por lo tanto no poseen la actividad deseada. Por otro lado, la inyección directa del medicamento en el torrente sanguíneo, si bien asegura que no hay modificación del medicamento durante la administración, es un procedimiento difícil, inconveniente, doloroso e incómodo, que a veces da como resultado una escasa conformidad del paciente.

Por lo tanto, en principio, la administración transdérmica proporciona un método de administración de fármacos que de otro modo tendrían que ser liberados a través de inyección hipodérmica o infusión intravenosa. La liberación transdérmica de fármacos ofrece mejoras en estas dos áreas. Cuando se compara el suministro transdérmico con el suministro oral evita el duro entorno del tracto digestivo, elude el metabolismo gastrointestinal del fármaco, reduce los efectos del primer paso, y evita la posible desactivación por las enzimas digestivas y del hígado. A la inversa, el tracto digestivo no está sometido al fármaco durante la administración transdérmica. De hecho, muchos fármacos como la aspirina tienen un efecto adverso en el tracto digestivo. Sin embargo, en muchos casos, la velocidad de liberación o de flujo de muchos agentes a través de la vía transdérmica pasiva es demasiado limitada para ser terapéuticamente eficaz.

La expresión "transdérmico" se utiliza en la presente memoria como un término genérico que se refiere al paso de un agente a través de las capas de la piel. La expresión "transdérmico" se refiere a la liberación de un agente (por ejemplo, un agente terapéutico tal como un fármaco) a través de la piel hasta el tejido local o sistema circulatorio sistémico sin corte o perforación sustancial de la piel, tal como el corte con un cuchillo quirúrgico o la perforación de la piel con una aguja hipodérmica. La liberación del agente transdérmico incluye la liberación a través de la difusión pasiva así como por fuentes de energía externas incluyendo electricidad (por ejemplo, iontoforesis) y ultrasonidos (por ejemplo, fonoforesis) . Si bien los fármacos se difunden a través tanto de la capa córnea como de la epidermis, la tasa de difusión a través de la capa córnea es a menudo la etapa limitante. Muchos compuestos, con el fin de lograr una dosis terapéutica, exigen tasas de liberación más elevadas que se pueden lograr por simple difusión transdérmica pasiva. Cuando se compara con las inyecciones, la liberación transdérmica del agente elimina el dolor asociado y reduce la posibilidad de infección.

En teoría, la vía transdérmica de administración del agente podría ser ventajosa en la liberación de muchas proteínas terapéuticas, porque las proteínas son susceptibles de degradación gastrointestinal y presentan una pobre absorción gastrointestinal y los dispositivos transdérmicos son más aceptables para los pacientes que las inyecciones. Sin embargo, el flujo transdérmico de péptidos y proteínas médicamente útiles a menudo es insuficiente para ser terapéuticamente eficaz debido al gran tamaño/peso molecular de estas moléculas. A menudo la velocidad de liberación o flujo es insuficiente para producir el efecto deseado o el agente se degrada antes de alcanzar el sitio diana, por ejemplo, mientras se encuentra en el torrente sanguíneo del paciente.

Los sistemas de liberación transdérmica de fármacos generalmente se basan en la difusión pasiva para administrar el fármaco, mientras que los sistemas de liberación transdérmica activa de fármacos se basan en una fuente de energía externa (por ejemplo, electricidad) para liberar el fármaco. Los sistemas de liberación transdérmica pasiva de fármacos son más comunes. Sistemas transdérmicos pasivos tienen un reservorio de fármaco que contiene una alta concentración de fármaco adaptada para ponerse en contacto con la piel cuando el fármaco se difunde a través de la piel y a los tejidos corporales o al torrente sanguíneo de un paciente. El flujo transdérmico de fármacos depende del estado de la piel, el tamaño y las propiedades físicas/químicas de la molécula de fármaco, y el gradiente de concentración a través de la piel. Debido a la baja permeabilidad de la piel a muchos fármacos, la liberación transdérmica ha tenido aplicaciones limitadas. Esta baja permeabilidad se atribuye principalmente a la capa córnea, la capa exterior de la piel que consiste en células planas, muertas llenas de fibras de queratina (queratinocitos) rodeadas por bicapas lipídicas. Esta estructura altamente ordenada de las bicapas lipídicas confiere un carácter relativamente impermeable a la capa córnea.

Sistemas de transporte activos utilizan una fuente de energía externa para ayudar al flujo de fármaco a través de la capa córnea. Una mejora de este tipo para la liberación transdérmica de fármacos se conoce como "electrotransporte". Este mecanismo utiliza un potencial eléctrico, que da lugar a la aplicación de corriente eléctrica para ayudar en el transporte del agente a través de una superficie corporal, tal como la piel. Otros sistemas de transporte activo utilizan ultrasonidos (fonoforesis) y calor como fuente de energía externa.

Asimismo ha habido muchos intentos de penetrar o alterar mecánicamente las capas de la piel más exteriores creando de ese modo vías en la piel con el fin de aumentar la cantidad de agente que se liberando por vía transdérmica. Los primeros dispositivos de vacunación conocidos como escarificadores tenían en general una pluralidad de púas o agujas que se aplican a la piel para rayar o hacer pequeños cortes en la zona de aplicación. La vacuna se aplicaba por vía tópica en la piel, por ejemplo Patente de los Estados Unidos Núm. 5.487.726 expedida a Rabenau o en forma de un líquido humedecido aplicado a las púas del escarificador por ejemplo Patente de los Estados Unidos Núm. 4.453.926, expedida a Galy o 4.109.655 expedida a Chacomac, o 3.136.314 expedida a Kravitz. Se han sugerido escarificadores para la liberación de vacunas intradérmicas en parte porque tienen que ser liberadas a la piel sólo cantidades muy pequeñas de la vacuna para que sea eficaz en la inmunización del paciente. Además, la cantidad de vacuna liberada no es particularmente crítica, ya que una cantidad en exceso alcanza la inmunización satisfactoria, así como una cantidad mínima. Sin embargo, una desventaja seria en la utilización de un escarificador para liberar un fármaco es la dificultad para determinar el flujo transdérmico del fármaco y la dosificación resultante liberada. También debido a la naturaleza elástica, de deformación y resistente de la piel para desviar y resistir la perforación, los elementos de perforación diminutos a menudo no penetran uniformemente en la piel y/o se secan sin un recubrimiento líquido de un agente tras la penetración en la piel. Adicionalmente, debido al proceso de autocuración de la piel, las perforaciones o hendiduras realizadas en la piel tienden a cerrarse después de la eliminación de los elementos de perforación de la capa córnea. Por lo tanto, la naturaleza elástica de la piel actúa eliminando el recubrimiento de agente activo que se ha aplicado a los diminutos elementos de perforación tras la penetración de estos elementos en la piel. Además las diminutas hendiduras formadas por los elementos de perforación se curan rápidamente después de la retirada del dispositivo, limitando de este modo el paso del agente a través de los conductos creados por los elementos de perforación... [Seguir leyendo]

1. El uso de una composición para el recubrimiento de un dispositivo de liberación transdérmico que tiene microproyecciones de perforación de la capa córnea, comprendiendo la composición una formulación de un agente biológicamente activo y una mezcla de contraiones no volátiles, en donde el contraión no volátil está presente en una cantidad para neutralizar la carga del agente biológicamente activo al pH de la formulación cuando la formulación se aplica como recubrimiento y se seca sobre una o más de las microproyecciones, en donde dichos contraiones no volátiles son un ácido fuerte que presenta al menos un pKa menor que 2, y al menos un ácido débil volátil que es ácido acético, en donde dicho agente biológicamente activo se selecciona del grupo que consiste de hormona paratiroidea (PTH) y PTH (1-34) .

2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho contraión no volátil es el ácido clorhídrico.

3. El de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho agente biológicamente activo tiene una razón molar entre las especies no cargadas y las especies cargadas de al menos 1 a 100 a un pH entre 4 y 10.

4. Uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde dicho contraión no volátil reduce la razón molar entre las especies no cargadas y las especies cargadas de dicho agente biológicamente activo a menos de 1 a 100.

5. El uso de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde la formulación comprende adicionalmente un coadyuvante de formulación.

6. Uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde dicho adyuvante de formulación comprende un miembro seleccionado del grupo que consiste en: un tensioactivo; un polímero anfífilo; un polímero hidrófilo; un portador biocompatible; un agente estabilizador; un vasoconstrictor; un modulador de la permeabilidad de la ruta;

un agente solubilizante/complejante; un disolvente no acuoso.

7. Un dispositivo para suministrar transdérmicamente un agente biológicamente activo, que comprende al menos una microproyección de perforación de la capa córnea recubierta con una composición como se define en cualquier reivindicación anterior.