Un dispositivo (10) para hacer impactar un miembro de microproyección (64) contra el estrato córneo de un paciente,

que comprende:

un alojamiento (12) que tiene un primer y segundo extremo, en el que dicho primer extremo de dicho alojamiento se adapta para recibir dicho miembro de microproyecciones;

una copa (10) que se adapta para moverse desde una posición principal hasta una posición de ajuste previo respecto a dicho alojamiento;

un pistón (30) dispuesto de forma deslizable dentro de dicho alojamiento (12) para impactar dicho miembro de microproyección (64) contra el estrato córneo, estando dicho pistón (30) adaptado para moverse desde dicha posición de ajuste previo hasta una posición activada;

un resorte de impacto (40) en comunicación con dicha copa (20) y dicho pistón (30), estando dicho resorte de impacto (40) adaptado para proporcionar una fuerza de impacto a dicho pistón (30), y desviar dicho pistón (30) fuera de dicho primer extremo de dicho alojamiento (12) hacia una posición activada próxima al estrato córneo, en el que dicho resorte de impacto (40) es estimulado cuando dicha copa (20) y dicho pistón (30) están en dicha posición de ajuste previo caracterizada porque dicho dispositivo (10) comprende un resorte de ajuste previo (42) en comunicación con dicha copa (20) y dicho alojamiento (12), estando dicho resorte de ajuste previo (42) adaptado para proporcionar una fuerza de ajuste previo a dicha copa (20) y derivar dicha copa (20) desde dicha posición de ajuste previo a dicha posición primaria, en la que dicho resorte de ajuste previo (42) es estimulado cuando dicho pistón (30) está en dicha posición activada;

un primer conjunto de enganche (36) en comunicación con dicha copa (20) y dicho pistón (30), estando dicho primer conjunto de enganche (36) adaptado para colaborar con dicha copa (20) y dicho resorte de ajuste previo (42) para devolver dicho pistón (30) a dicha posición principal cuando dicha copa (20) es movida desde dicha posición de ajuste previo a dicha posición principal;

un segundo conjunto de enganche (38) en comunicación con dicho alojamiento (12) y dicho pistón (30) para colocar dicho pistón en dicha posición de ajuste previo; y un miembro de liberación en comunicación con dicha copa (20), estando dicho miembro de liberación adaptado para comunicar con dicho segundo conjunto de enganche (38) cuando dicha copa (20) es movida desde dicha posición principal a dicha posición de ajuste previo, en la que dicho resorte de impacto (40) es estimulado y dicho segundo conjunto de enganche (38) se desengrana, por lo que dicho pistón ( (30) se mueve desde dicha posición de ajuste previo hasta dicha posición activada y fuerza a dicho miembro de microproyecciones (64) a entrar en el estrato córneo.

Aplicador auto-actuado para ordenamiento de microproyecciones Campo de la presente invención La presente invención se refiere a un aparato para aplicar un miembro penetrador de la piel por impacto y, más particularmente, la invención se refiere a un dispositivo de impacto de autoajuste y de autodesencandenamiento para penetrar de forma reproducible el estrato córneo con un miembro penetrador, tal como un ordenamiento de microprotrusiones, para la distribución o toma de muestras transdérmica de un agente.

Antecedentes de la invención

Los agentes activos (o fármacos) se administran más convencionalmente de forma oral o mediante inyección. Desafortunadamente, muchos agentes o son completamente ineficaces o tienen una eficacia esencialmente reducida cuando se administran oralmente ya que o no son absorbidos o se ven afectados desfavorablemente antes de entrar en la corriente sanguínea y, por ello, no poseen la actividad deseada. Además, los agentes administrados de forma oral no hacen, típicamente, efecto tan rápidamente como los agentes inyectados. Por otra parte, la inyección directa del agente en la corriente sanguínea, aunque se asegura la no modificación del agente durante la administración, es un difícil, inconveniente, doloroso e incómodo procedimiento que a veces da como resultado un deficiente cumplimiento terapéutico del paciente.

Por consiguiente, en principio, la distribución transdérmica proporciona un método de administrar los agentes activos que, de otro modo, necesitarían ser distribuidos por medio de inyección hipodérmica o por infusión intravenosa. La distribución transdérmica del agente ofrece mejoras en ambas de estas áreas. La distribución transdérmica, cuando se compara con la distribución oral, evita el entorno rugoso del tubo digestivo, desvía el metabolismo gastrointestinal del fármaco, reduce los efectos del primer paso y evita la posible desactivación por las enzimas digestivas y del hígado.

La palabra “transdérmica” usada en el presente documento se refiere a la distribución de un agente activo (por ejemplo, un agente terapéutico, como un fármaco, o un agente inmunológicamente activo, como una vacuna) a través de la piel hasta el tejido local o al sistema circulatorio sistémico sin un corte o penetración de importancia de la piel, tal como un corte con una cuchilla quirúrgica o perforando la piel con una guja hipodérmica.

Los sistemas de distribución transdérmica de agente se apoyan en la difusión pasiva para administrar el agente, mientras los sistemas de distribución transdérmica activa del agente se apoyan en una fuente de energía externa, que incluye electricidad (por ejemplo, iontoforesis) y ultrasonidos (por ejemplo, fonoforesis) para distribuir el agente. Los sistemas de distribución transdérmica pasiva del agente, que son los más corrientes, incluyen típicamente un depósito del agente que contiene una alta concentración del agente. El depósito está adaptado para contactar con la piel, lo que permite que el agente se difunda a través de la piel y dentro de los tejidos corporales o del torrente sanguíneo de un paciente.

Como es bien conocido en la técnica, el flujo transdérmico de agente depende del estado de la piel, del tamaño y propiedades fisico-químicas de la molécula del agente, y del gradiente de la concentración a través de la piel. Debido a la baja permeabilidad de la piel a muchos agentes activos, la distribución transdérmica ha tenido aplicaciones limitadas. Esta baja permeabilidad se atribuye principalmente al estrato córneo, la parte más externa de la piel, que está constituida por células muertas, planas, rellenas de fibras de queratina (es decir, queratinocitos) rodeados de bicapas lípidas. Esta estructura muy ordenada de bicapas lípidas confiere un carácter relativamente impermeable al estrato córneo.

Un método corriente de aumentar el flujo pasivo de agente difusional transdérmico supone el pretratamiento de la piel, o co-distribución con el fármaco, con un intensificador de la impregnación de la piel. Un intensificador de la impregnación, cuando se aplica a una superficie corporal a través de la que se distribuye el agente, relaza el flujo del agente a su través. Sin embargo, la eficacia de estos métodos en intensificar el flujo transdérmico de las proteínas ha sido, en varios ejemplos, limitada.

Como se ha indicado, los sistemas activos de transporte emplean una fuente externa de energía para ayudar y, en muchos casos, para intensificar el flujo de agente a través de estrato córneo. Un incremento de este tipo de distribución transdérmica del agente se denomina “electrotransporte”. El electrotransporte emplea un potencial eléctrico, que da como resultado la aplicación de corriente eléctrica para ayudar en el transporte del agente a través de una superficie corporal, como la piel.

Ha habido también muchas técnicas y sistemas desarrollados para penetrar o alterar mecánicamente las capas más externas de la piel creando de ese modo vías de acceso en la piel para realzar la cantidad de agente que se distribuirá de forma transdérmica. Los dispositivos de vacunación inicial, conocidos como escarificadores, incluían generalmente una pluralidad de púas o agujas que se aplicaban a la piel y la arañaban o le hacían pequeños cortes en el área de aplicación. La vacuna se aplicaba bien tópicamente sobre la piel, como se describe en la patente de EE.UU. 5.487.726, o como un líquido humedecido aplicado a las púas del escarificador, como se describe en las patentes de EE.UU. nº 4.453.926, 4.109.655 y 3.136.314.

Hay, sin embargo, numerosas desventajas e inconvenientes asociados con los escarificadores. Una seria desventaja en el uso de un escarificador para distribuir un agente es la dificultad para determinar el flujo transdérmico del agente y la dosificación distribuida resultante. También, debido a la naturaleza elástica, de deformarse y resiliente de la piel para desviar y resistir el pinchazo, los minúsculos elementos perforantes no penetran a menudo de forma uniforme la piel y/o se limpian frotando exentos de un revestimiento líquido de un agente después de penetrar la piel.

Además, debido al proceso auto-cicatrizante de la piel, los pinchazos o grietas producidas en la piel tienden a cerrase después de retirar los elementos perforantes del estrato córneo. Así, la naturaleza elástica de la piel actúa eliminando el revestimiento líquido de agente activo que se ha aplicado por los minúsculos elementos perforantes después de que estos elementos penetren en la piel. Además, las minúsculas grietas formadas por los elementos perforantes cicatrizan rápidamente después de la retirada del dispositivo, limitando así el paso de la solución de agente líquido a través de los pasillos creados por los elementos perforantes y, alternativamente, limitando el flujo transdérmico de tales dispositivos.

Otros sistemas y aparatos que emplean minúsculos elementos perforantes de la piel para realzar la distribución transdérmica de fármaco se describen en la patente de EE.UU. nº 5.879.326, 3.814.097, 5.279.54, 5.250.023, 3.964.482, nueva concesión de patente nº 25.637, y publicaciones PCT nº WO 96/37155, WO 96/37256, WO 96/17648, WO 97/03718, WO 98/11937, WO 98/00193, WO 97/48440, WO 97/48441, WO 97/48442, WO 98/00193, WO 99/64580, WO 98/28037, WO 98/29298 y WO 98/29365.

Los sistemas y aparatos descritos emplean elementos perforantes de varias formas, tamaños y ordenamientos para perforar la capa más externa (es decir, el estrato córneo) de la piel. Los elementos perforantes descritos en estas referencias se extienden generalmente de forma perpendicular desde un miembro plano, delgado, tal como un taco de papel o de una hoja. Los elementos perforantes en algunos de estos dispositivos son extremadamente pequeños, teniendo algunos una longitud de microproyecciones de sólo aproximadamente 25-400 micrómetros y un grosor de las microproyecciones de sólo aproximadamente 5-50 micrómetros. Estos minúsculos elementos de corte/perforantes producen microgrietas/microcortes correspondientemente pequeños en el estrato córneo para realzar la distribución transdérmica de agente a su través.

Los sistemas descritos incluyen típicamente un depósito para retener el agente activo y un sistema de distribución que se adapta para transferir el agente desde el depósito a través del estrato córneo, tal como mediante las púas huecas del propio dispositivo. Ilustrativo es el dispositivo descrito en la Pub. PCT WO 93/17754, que tiene un depósito de agente líquido.... [Seguir leyendo]

1. Un dispositivo (10) para hacer impactar un miembro de microproyección (64) contra el estrato córneo de un paciente, que comprende:

un alojamiento (12) que tiene un primer y segundo extremo, en el que dicho primer extremo de dicho alojamiento se adapta para recibir dicho miembro de microproyecciones;

una copa (10) que se adapta para moverse desde una posición principal hasta una posición de ajuste previo respecto a dicho alojamiento;

un pistón (30) dispuesto de forma deslizable dentro de dicho alojamiento (12) para impactar dicho miembro de microproyección (64) contra el estrato córneo, estando dicho pistón (30) adaptado para moverse desde dicha posición de ajuste previo hasta una posición activada;

un resorte de impacto (40) en comunicación con dicha copa (20) y dicho pistón (30) , estando dicho resorte de impacto (40) adaptado para proporcionar una fuerza de impacto a dicho pistón (30) , y desviar dicho pistón (30) fuera de dicho primer extremo de dicho alojamiento (12) hacia una posición activada próxima al estrato córneo, en el que dicho resorte de impacto (40) es estimulado cuando dicha copa (20) y dicho pistón (30) están en dicha posición de ajuste previo caracterizada porque dicho dispositivo (10) comprende un resorte de ajuste previo (42) en comunicación con dicha copa (20) y dicho alojamiento (12) , estando dicho resorte de ajuste previo (42) adaptado para proporcionar una fuerza de ajuste previo a dicha copa (20) y derivar dicha copa (20) desde dicha posición de ajuste previo a dicha posición primaria, en la que dicho resorte de ajuste previo (42) es estimulado cuando dicho pistón (30) está en dicha posición activada;

un primer conjunto de enganche (36) en comunicación con dicha copa (20) y dicho pistón (30) , estando dicho primer conjunto de enganche (36) adaptado para colaborar con dicha copa (20) y dicho resorte de ajuste previo (42) para devolver dicho pistón (30) a dicha posición principal cuando dicha copa (20) es movida desde dicha posición de ajuste previo a dicha posición principal;

un segundo conjunto de enganche (38) en comunicación con dicho alojamiento (12) y dicho pistón (30) para colocar dicho pistón en dicha posición de ajuste previo; y un miembro de liberación en comunicación con dicha copa (20) , estando dicho miembro de liberación adaptado para comunicar con dicho segundo conjunto de enganche (38) cuando dicha copa (20) es movida desde dicha posición principal a dicha posición de ajuste previo, en la que dicho resorte de impacto (40) es estimulado y dicho segundo conjunto de enganche (38) se desengrana, por lo que dicho pistón ( (30) se mueve desde dicha posición de ajuste previo hasta dicha posición activada y fuerza a dicho miembro de microproyecciones (64) a entrar en el estrato córneo.

2. El dispositivo (10) de la reivindicación 1, en el que dicho resorte de impacto (40) tiene una energía almacenada en el intervalo de aproximadamente 0, 005-0, 5 julios/cm2.

3. El dispositivo (10) de la reivindicación 2, en el que dicho resorte de impacto (40) tiene una energía almacenada en el intervalo de aproximadamente 0, 01-0, 3 julios/cm2.

4. El dispositivo (10) de la reivindicación 1, en el que dicho resorte de impacto (40) tiene una velocidad de impacto en el intervalo de aproximadamente 0, 5-20 m/s..

5. El dispositivo (10) de la reivindicación 4, en el que dicho resorte de impacto (40) tiene una velocidad de impacto en el intervalo de aproximadamente 1, 0-10 m/s..

6. El dispositivo (10) de la reivindicación 1, en el que dicho pistón (30) incluye una cara (32) , teniendo dicha cara (32) una superficie específica en el intervalo de aproximadamente 0, 1-20 cm2.

7. El dispositivo (10) de la reivindicación 6, en el que dicha cara (32) tiene una superficie específica en el intervalo de aproximadamente 1, 0-10 cm2.

8. El dispositivo (10) de la reivindicación 1, en el que dicho miembro de microproyecciones (64) incluye una formulación de agente que tiene al menos un agente biológicamente activo.

9. El dispositivo (10) de la reivindicación 1, en el que dicho segundo conjunto de enganche (38) está dispuesto en el exterior de dicho resorte de impacto (40) .

10. El dispositivo de la reivindicación 1, en el que dicho resorte de ajuste previo (42) está dispuesto en el exterior de dicho resorte de impacto (40) .

11. El dispositivo de la reivindicación 1, que comprende además: un retenedor (50) adaptado para engranar dicho alojamiento (12) próximo a dicho segundo extremo, estando dicho retenedor (50) adaptado además para recibir y colocar dicho miembro de microproyección (64) .

12. Un sistema de distribución transdérmico para distribuir un agente biológicamente activo a un paciente, que comprende:

un sistema parche, incluyendo dicho sistema parche un paquete de gel que contiene una formulación de hidrogel y un miembro de microproyección (64) que tiene superficies superior e inferior, una pluralidad de aberturas que se extienden a través de dicho miembro de microproyecciones (64) y una pluralidad de microproyecciones (68) que perforan el estrato córneo que se proyectan desde dicha superficie inferior de dicho miembro de microproyección (64) , estando dicho miembro de microproyección (64) adaptado para recibir dicho paquete de gel por lo que dicha formulación de hidrogel circula a través de aberturas de dicho miembro de microproyección (64) ; y un dispositivo (10) de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho primer extremo de dicho alojamiento (12) está adaptado para recibir dicho miembro de microproyección (64) .

13. El sistema de distribución de la reivindicación 12, en el que dicha formulación de hidrogel incluye al menos un agente biológicamente activo.

14. El sistema de distribución de la reivindicación 13, en el que dicho agente biológicamente activo se selecciona del grupo constituido por una hormona liberadora de hormona leutinizante (LHRH) , análogos de LHRH, vasopresina, desmopresina, corticotropina (ACTH) , análogos de ACTH, calcitonina, hormona paratifoidea (PTH) , vasopresina, desamino-[Val4, D-Arg8]-arginina vasopresina, alfa-interferón, beta-interferón, gamma-interferón, eritropoyetina (EPO) , factor estimulador de colonias de macrófagos y granulocitos (GM-CSF) , factor estimulador de colonias de granulocitos (G-CSF) , interleucina-10 (IL-10) , glucagón, hormona de liberación de la hormona del crecimiento (GHRH) , factor de liberación de la hormona del crecimiento (GHRF) , insulina, insulinotropina, calcitonina, octreótida, endorfina, TRN, NT-36 (nombre químico: N-[