Métodos de reducción de liberación masiva, inducida por el alcohol, en formas posológicas orales con liberación prolongada de opioides. Métodos de reducción de la liberación masiva, inducida por el alcohol, en formas posológicas orales con liberación prolongada de opioides.

Una forma de administración de opioide con liberación prolongada para usar para reducir los efectos adversos asociados a la liberación rápida de la dosis inducida por el alcohol en pacientes que toman por vía oral una forma de administración,

y en donde:

la forma de administración, cuando se somete a ensayo mediante un método de ensayo in vitro en el que se emplea un medio de ensayo que comprende alcohol acuoso a una concentración del 20% en volumen/volumen, libera una cantidad que es inferior o igual al 50% del peso de la dosis del opioide, en un período de 2 horas posterior al inicio del método de ensayo in vitro; y en donde:

(a) la forma de administración comprende una membrana semipermeable;

y/o

(b) la forma de administración comprende al menos un componente hidrófobo que es relativamente insoluble en agua y que se hincha mínimamente en alcohol acuoso, en donde: (i) cuando el componente hidrófobo comprende un polímero hidrófobo, dicho polímero muestra un grado de hinchazón y/o solubilidad en alcohol acuoso igual o inferior al que muestra en agua, y (ii) cuando el componente hidrófobo es no polimérico, dicho componente muestra un grado de hinchazón y/o solubilidad en alcohol acuoso inferior al que muestra en agua.

ÁMBITO DE LA INVENCIÓN

La invención se refiere a métodos de administración con liberación prolongada de opioides, incluidos, entre otros posibles, la hidromorfona y la oxicodona; dichos métodos ofrecen una mejora de las propiedades en caso de coadministración de opioides y alcohol acuoso.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

En los pacientes que toman formas de administración de opioides por vía oral con liberación prolongada, la liberación rápida de la dosis de dichas formas, inducida por el etanol, puede constituir un problema grave.

Las formas de administración oral con liberación prolongada de opioides están concebidas para administrar dichos opioides al paciente a lo largo de un período de tiempo prolongado. A menudo se receta un opioide en formato de administración oral con liberación prolongada para que sustituya a formas de administración oral de opioides con liberación inmediata. Por ejemplo, hay una gran demanda de formas de administración oral con liberación prolongada que se tomen una vez al día (1/d) o dos veces al día (2/d) y que proporcionen alivio del dolor al paciente durante un día entero.

Por eso, la cantidad de opioide contenida en dichas formas de administración, especialmente en las formas de administración oral de opioides con liberación prolongada, de una sola toma al día, es notablemente superior a la contenida tradicionalmente en las formas de administración de opioides con liberación inmediata. Cualquier cosa que ocasione una liberación rápida de la dosis de tales formas de administración oral de opioides con liberación prolongada puede provocar una sobredosis con fármacos opioides, lo que conduciría a depresión respiratoria y posiblemente incluso a la muerte.

Los inventores se han dado cuenta de que una de las causas de liberación rápida (es decir, liberación inmediata) de la dosis la constituyen las velocidades de administración aumentadas ocasionadas por la coadministración de las formas de administración oral de opioides con liberación prolongada y de alcohol acuoso y, en especial, etanol acuoso. Hay diversos alcoholes que pueden aumentar la liberación, hasta velocidades indeseablemente altas, del opioide de las formas de administración oral de opioides con liberación prolongada, llegando incluso a provocar algo similar a la liberación rápida o liberación inmediata de la dosis.

Por lo tanto, sería deseable desarrollar formas de administración oral de opioides con liberación prolongada, y métodos relacionados, que no presenten los problemas asociados a las técnicas conocidas hasta ahora en este campo del conocimiento en lo referente a la liberación rápida de la dosis inducida por alcohol, y en especial, en lo referente a la liberación rápida de la dosis inducida por etanol. Sería asimismo incluso más deseable que dichas formas de administración oral de opioides con liberación prolongada, y los métodos relacionados, comprendieran formas de administración oral de opioides con liberación prolongada que se tomen 1/d o 2/d, y los métodos correspondientes.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

Un aspecto de la presente invención se refiere a un método que comprende: proporcionar una forma de administración con liberación prolongada de hidromorfona, que se toma 1/d y que comprende hidromorfona y una estructura de administración para liberación prolongada que proporciona administración 1/d; la coadministración a un paciente de la forma de administración de hidromorfona 1/d con liberación prolongada, y de alcohol acuoso; la liberación de hidromorfona de la forma de administración de hidromorfona 1/d con liberación prolongada; y en donde el alcohol acuoso comprende alcohol a concentraciones iguales o superiores a un 20% en volumen/volumen, aproximadamente; y en donde la proporción entre una concentración plasmática máxima media obtenida a partir de una única dosis de hidromorfona, alcanzada cuando la forma de administración de hidromorfona 1/d con liberación prolongada se coadministra a un paciente junto con el alcohol acuoso, y una concentración plasmática máxima media obtenida a partir de una única dosis de hidromorfona que se alcanza cuando se administra a un paciente la forma de administración de hidromorfona 1/d con liberación prolongada, sin coadministración del alcohol acuoso, es igual o inferior a 1, 8:1, aproximadamente.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método que comprende: proporcionar una forma de administración de hidromorfona 1/d con liberación prolongada y que comprende hidromorfona y una estructura de administración para liberación prolongada que proporciona administración 1/d; la coadministración a un paciente de la forma de administración de hidromorfona 1/d con liberación prolongada, y de alcohol acuoso; la liberación de hidromorfona de la forma de administración de hidromorfona 1/d con liberación prolongada; y en donde el alcohol acuoso comprende alcohol a concentraciones iguales o superiores a un 20% en volumen/volumen, aproximadamente; y en donde la proporción entre una concentración plasmática máxima obtenida a partir de una única dosis de hidromorfona en un paciente individual, alcanzada cuando la forma de administración de hidromorfona 1/d con liberación prolongada se coadministra al paciente junto con el alcohol acuoso, y una concentración plasmática máxima obtenida a partir de una única dosis de hidromorfona en unpaciente individual, que se alcanza cuando se administra a un paciente la forma de administración de hidromorfona 1/d con liberación prolongada, sin coadministración del alcohol acuoso, es igual o inferior a 5:1, aproximadamente.

Y otro aspecto de la presente invención se refiere a un método que comprende: proporcionar una forma de administración de hidromorfona 1/d con liberación prolongada y que comprende hidromorfona y una estructura de administración para liberación prolongada que proporciona administración 1/d; la coadministración a un paciente de la forma de administración de hidromorfona 1/d con liberación prolongada, y de alcohol acuoso; la liberación de hidromorfona de la forma de administración de hidromorfona 1/d con liberación prolongada; y en donde la forma de administración de hidromorfona 1/d con liberación prolongada libera una cantidad inferior o igual a aproximadamente el 80% del peso de la dosis de hidromorfona de la forma de administración de hidromorfona 1/d con liberación prolongada, conforme a lo medido (a) mediante un método de ensayo in vitro que comprende medios de ensayo y (b) durante un período de unas 2 horas posteriores al inicio del método de ensayo in vitro; y en donde los medios de ensayo comprenden alcohol acuoso que comprende alcohol a concentraciones iguales o superiores a un 20% en volumen/volumen, aproximadamente.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método que comprende: proporcionar una forma de administración con liberación prolongada de hidromorfona, que comprende hidromorfona y una estructura de administración para liberación prolongada; la coadministración a un paciente de la forma de administración con liberación prolongada de hidromorfona, y de alcohol acuoso; la liberación de hidromorfona de la forma de administración con liberación prolongada de hidromorfona; y en donde el alcohol acuoso comprende alcohol a concentraciones iguales o superiores a un 20% en volumen/volumen, aproximadamente; y en donde la proporción entre una concentración plasmática máxima media obtenida a partir de una única dosis de hidromorfona, alcanzada cuando la forma de administración se coadministra al paciente junto con el alcohol acuoso, y una concentración plasmática máxima media obtenida a partir de una única dosis de hidromorfona que se alcanza cuando se administra a un paciente la forma de administración, sin coadministración del alcohol acuoso, es igual o inferior a 1, 8:1, aproximadamente.

Y otro aspecto de la presente invención se refiere a un método que comprende: proporcionar una forma de administración con liberación prolongada de hidromorfona, que comprende hidromorfona y una estructura de administración para liberación prolongada; la coadministración a un paciente de la forma de administración con liberación prolongada de hidromorfona, y de alcohol acuoso; la liberación de hidromorfona de la forma de administración con liberación prolongada de hidromorfona; y en donde el alcohol acuoso comprende alcohol a concentraciones iguales o superiores a un 20% en volumen/volumen, aproximadamente; y en donde la proporción entre una concentración plasmática máxima obtenida a partir de una única dosis de hidromorfona en un paciente individual, alcanzada cuando la forma de administración se coadministra al paciente junto con el alcohol... [Seguir leyendo]

1. Una forma de administración de opioide con liberación prolongada para usar para reducir los efectos adversos asociados a la liberación rápida de la dosis inducida por el alcohol en pacientes que toman por vía oral una forma de administración, y en donde:

la forma de administración, cuando se somete a ensayo mediante un método de ensayo in vitro en el que se emplea un medio de ensayo que comprende alcohol acuoso a una concentración del 20% en volumen/volumen, libera una cantidad que es inferior o igual al 50% del peso de la dosis del opioide, en un período de 2 horas posterior al inicio del método de ensayo in vitro; y en donde:

(a) la forma de administración comprende una membrana semipermeable;

y/o (b) la forma de administración comprende al menos un componente hidrófobo que es relativamente insoluble en agua y que se hincha mínimamente en alcohol acuoso, en donde: (i) cuando el componente hidrófobo comprende un polímero hidrófobo, dicho polímero muestra un grado de hinchazón y/o solubilidad en alcohol acuoso igual o inferior al que muestra en agua, y (ii) cuando el componente hidrófobo es no polimérico, dicho componente muestra un grado de hinchazón y/o solubilidad en alcohol acuoso inferior al que muestra en agua.

2. Una forma de administración conforme con la Reivindicación 1, en donde el opioide es hidromorfona.

3. Una forma de administración, conforme con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que cumple con el ensayo in vitro cuando la concentración de alcohol en el medio de ensayo es del 40% en volumen/volumen.

4. Una forma de administración, conforme con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, y que comprende un componente de liberación inmediata para la liberación inmediata del opioide.

5. Una forma de administración, conforme con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende un antagonista de los opioides.

6. Una forma de administración, conforme con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que es una forma de administración que se toma una vez al día.

7. Una forma de administración, conforme con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que es una forma de administración que se toma dos veces al día.

8. Una forma de administración, conforme con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que es una forma de administración osmótica con liberación prolongada.

9. Una forma de administración, conforme con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que se usa en a una población de pacientes que incluye individuos de quienes se puede esperar que coingieran la forma de administración con una bebida alcohólica, al menos ocasionalmente.

10. Una forma de administración, conforme con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que se proporciona a los pacientes sin advertencias especiales en el etiquetado (dirigidas a los médicos y/o a los pacientes) referentes a los posibles efectos mortales que se derivan de tomar la forma de administración con alcohol

Fig. 1

Fig. 2

Orificio de adminiptración Fig.

Membrana pemiaermeab e Caapu a de HPMC

Caaa barrera Caaa de emauuee Po loox0000 gennrico Fig.

Fig. 5a Fig. 5b

Fig. 5c

corcentaje agrega ibero

doado (

de a Caracteristicas agregadas de iberación in vitro de os comprimidos de c orhidrato de hidromorfona 16 mg (de ejemp o 1) en so uciones de etano

Tiempo (h)

Fig. 6

Comparación de as caracteristicas de diso ución de c orhidrato de hidromorfona 16 mg (de ejemp o 1) , y de ca adone XL 32 mg en presencia de agua y a coho

Tiempo (h)

Fig. x

corcentaje agregado iberado (o de a Concentración p asmatica media (SO) de hidromorfona Caracteristicas - Grupo 1 En ayunas

Concentración de hidromorfona (ng-m )

Concentración de hidromorfona (ng-m )

Fig. 8

Concentración p asmatica media (SO) de hidromorfona Caracteristicas - Grupo 1 Con a imento

Fig. 9

croporcionesde Cma> indi.idua es: Grupo 1: Estudio con a coho frente a estudiocon administraciones dup icadas Proaorción correpaondiente a a or a to/bauo en otep A l S adminiptración en dop ocapionep

croporción de Cma>

E a or map bauo epaerado de a aroaorción de Cmao en e ote A l e ote S ep 1 0

Acoho a 4º Acoho a 20º Acoho a 40º Lote A Lote B

Tratamiento Fig. 10

croporciones de Cma> indi.idua es: Grupo 2: Estudio con a coho frente a estudiocon administraciones dup icadas Proaorción correpaondiente a a or a to/bauo en otep A l S

croporción de Cma>

adminiptración en dop ocapionep

E a or map bauo epaerado de a aroaorción de Cmao en e ote A le ote S ep 1 0

Acoho a 4º Acoho a20º Acoho a40º Lote A Lote B

Tratamiento Fig. 11

Liberacióndec orhidrato deo>icodona a partir de formu aciones con ysin a coho esteari ico Liberación de farmaco agregada Liberación de farmaco agregada (o E:)

(o E:)

Tiempo (h)

Fig. 12

Liberación de c orhidrato dehidromorfona a partirde formu aciones con ysin a coho esteari ico

Tiempo (h)

Fig.1

Efecto de Eudragit® RS cP sobre a iberación de farmaco c orhidrato de o>icodona

Tiempo (h)

Fig. 1

Efecto de Eudragit® RS cP sobre a iberación de farmaco c orhidrato de hidromorfona Tiempo (h)

Liberación de farmaco agregada Fig. 15

Efectos re ati.os de a coho esteari ico, de a cera de carnauba y de aceite dericinocon co io>i 60

hidrogenado sobre a funciona idad de a iberación de c orhidrato de o>icodona Liberación de farmaco agregada (o E:)

o zC

Fig. 16

Caracteristicas de diso ución in vitro de os comprimidos de P>yContin® Caracteristicas de diso ución in vitro en agua y en etano a 40º:P>yContin 40 mg

Tiempo (h)

Fig. 1x