Sistema farmacéutico acuoso para la administración de fármacos en las uñas.

La presente invención describe una preparación tópica para el tratamiento de afecciones de las uñas de los pies y/o de las manos, basada en un gel termosensible acuoso que a temperatura ambiente se comporta como una disolución y una vez aplicado sobre las uñas gelifica, formando una capa o película hidratada a partir de la que se liberan los principios activos. La composición del gel contiene en su mayoría agua, un polímero formador de geles sensibles a cambios en la temperatura, agentes solubilizantes y promotores de la absorción y/o penetración del principio activo en la uña.

Sistema farmacéutico acuoso para la administración de fármacos en las uñas.

Sector de la técnica La invención se enmarca dentro de los sistemas de administración de fármacos con actividad antifúngica y/o antipsoriática para el tratamiento de afecciones en las uñas. En particular, en la preparación de dichos sistemas y su uso para la fabricación de medicamentos.

Estado de la técnica

Los trastornos patológicos asociados a las uñas pueden incluir condiciones relativamente inocuas, como cambios de pigmentación que se producen en los fumadores, decoloración asociada al empleo de ciertos medicamentos administrados vía sistémica, o aumento en la fragilidad (ej. por el uso continuado de detergentes) . Pueden darse estados más serios que cursan con procesos dolorosos y debilitantes en los que puede presentarse distrofia, hipertrofia, procesos inflamatorios, o bien existir procesos infecciosos asociados. Estas patologías obviamente afectan a los pacientes desde un punto de vista físico y se acompañan de un importante componente social y psicológico que pueden afectar de forma muy negativa en la calidad de vida de quien las padece.

Entre las principales patologías que le afectan a la uña y a la zona ungueal, se encuentra la onicomicosis (infección de hongos que afecta entre el 3-10% de la población en Europa) y la psoriasis (enfermedad autoimnume, padecida por el 1-3% de la población) . Tanto en el tratamiento de la psoriasis como en la onicomicosis, un aumento en la penetración de los corticoides y antifúngicos mediante el empleo de las formulaciones adecuadas proporcionará una mejora en la eficacia de estos fármacos con la consiguiente disminución de los efectos secundarios. En este sentido, las estrategias que se están empleando para mejorar la eficacia de los tratamientos a nivel local son las siguientes (Baran R, Tosti A. Topical treatment of nail psoriasis with a new corticoid-containing nail lacquer formation. Journal of Dermatological Treatment. 10, 201-204, 1999; Monti D, Saccomani L, Chetoni P, Burgalassi S, Saettone M F, Mailland F. In vitro transungual permeation of ciclopirox from a hydroxypropyl chitosan-based, water-soluble nail lacquer. Drug Development and Industrial Pharmacy. 1:11-17, 2005; Mohorˇciˇc M, Torkar A, Friedrich J, Kristl J, Murdan S. A investigation into keratinolytic enzymes to enhance ungual drug deliver y . International Journal of Pharmaceutics. 332, 196-201, 2007; Hui X, Shainhouse Z, Tanojo H, Anigbogu A, Markus G E, Maibach H I, Wester R C. Enhanced human nail drug deliver y : nail inner drug content assayed by new unique method. Journal of Pharmaceutical Sciences. 91, 189-195, 2002; Hui X, Wester R.C, Barbadillo S, Lee C, Patel B, Wortzmman M, Gans E H, Maibach H I. Ciclopirox deliver y into the human nail plate. Journal Of Pharmaceutical Sciences. 93, 2545-2548, 2004) :

Utilización de fármacos más potentes que aseguren que se alcanzan concentraciones eficaces en el lugar de acción;

Empleo de fármacos con las propiedades fisicoquímicas correctas para que permitan su difusión en la uña y en la matriz ungueal;

El uso de promotores de la difusión que faciliten la penetración de los fármacos a nivel ungueal, (ej. US Patentes No. 6.042.845; 6.159.977; 6.224.887; 6.391.879) .

Diseño de formulaciones apropiadas con tiempos de residencia prolongados en el lugar de acción y que permitan cargar cantidades suficientes de fármaco para favorecer su liberación controlada durante períodos de tiempo prolongados. En esta línea en 1999 Sun y colaboradores (Sun Y, Lui J C, WangJCT, De Doncker P. Nail penetration. Focus ontopical deliver y of fungal drugs for onychomycosis treatment. In: Bronaugh, R. L., Maibach, H. I. (Eds) , Percutaneus absorption. Drugs-Cosmetics-Mechanims-Methodology, 3rd Ed. Marcel Dekker Inc, New York, pp. 759-787, 1999) llegaron a la conclusión de que el problema del los tratamiento tópico se debía principalmente a problemas relacionados con su formulación y liberación.

En esta línea, han aparecido en el mercado fórmulas tópicas de algunos antifúngicos, en bases de lacas, consiguiendo que el principio activo contacte con la uña durante un periodo mayor de tiempo que las fórmulas tradicionales aumentando así la absorción del fármaco (ej. En España: Locetar 5% solución para uñas, Laboratorios Galderma S.A.; Odenil, Solución para uñas, ISDIN, S.A.; Ciclochem Uñas, Laboratorios Novag. En otros países: Penlac Nail lacquer, Sanofi Aventis; Locer y l, Laboratorios Galderma) . En la literatura de patentes se describen ejemplos representativos, de entre los cuales se pueden mencionar los siguientes documentos de patente: US4.957.730 (1-hidroxi-2-piridona en un generador de una película insoluble en agua) ; US5.120.530 (amorolfina en un copolímero acrílico de amonio cuaternario) ; US5.264.206 (tioconazol, econazol, oxiconazol, miconazol, tolnaftato, clorhidrato de naftilina, en un generador de una película insoluble en agua) ; US5.346.692 (con urea y un plastificante de dibutilftalato) ; US5.487.776 (griseofulvina como suspensión coloidal) , US7.033.578 (laca de uñas elaborada con derivados del quitosano en disolventes volátiles) . Otras patentes que se refieren a productos fungicidas diferentes a las lacas incluyen, por ejemplo, US5.464.610 (emplasto de ácido salicílico) ; WO 1999/39680 (laca de uñas que emplea promotores con dioxanos, dioxolanos y acetales que no necesitan plastificantes, formando un film resistente al agua y con adecuada adherencia) , US6.495.124 (laca antifúngica que emplean polímeros formadores de películas en disoluciones volátiles orgánicas y que propone el empleo de lactonas cíclicas, como promotores de la penetración y que pueden actuar también como plastificantes) .

La efectividad de las lacas para uñas como vehículos para la administración tópica del agente antifúngico amorolfina ha sido ya descrita por Jean-Paul L. Marty, J. European Academy of Dermatology and Venereology, 4 (Supl. 1) , pp. S17-S21 (1995) . Sin embargo, estas lacas se elaboran tomando como base disoluciones poliméricas en disolventes orgánicos que dan lugar a la formación de películas impermeables de alta viscosidad, con todos los inconvenientes que ello posee (irritación, lenta difusión de los fármacos y promotores, o efecto oclusivo no deseado en micosis) , por lo que una alternativa serían las formas farmacéuticas de base acuosa. Para minimizar este efecto se han propuesto lacas con contenidos acuosos o con mezclas de agua con cosolventes (US2009/0175945, laca antispsoriatica conteniendo mezclas de agua con alcoholes; EP039132 laca de uñas conteniendo polímeros acrílicos disueltos en agua; EP0627212 laca acuosa que contiene un polímero filmógeno del tipo del poliuretano en estado dispersado y por lo menos un compuesto orgánico del tipo perfluoroalquilo hidrosoluble; EP0648485 laca acuosa que contiene partícularculas de poliéster-poliuretano aniónico en estado dispersado; US6238679 o EP0943310 composición filmógena que comprende un poliuretano en dispersión acuosa y un agente plastificante) .

Los sistemas bioadhesivos ya han demostrado su efectividad para aumentar el tiempo de permanencia del fármaco sobre la piel y mucosas, presentando además una gran biocompatibilidad, por lo que su empleo a nivel de la uña podría también aportar evidentes beneficios (Myoung Y, Choi H K. Permeation of ciclopirox across porcine hoof membrane: effect of pressure sensitive adhesives and vehicles. European Journal of Pharmaceutical Sciences. 20, 319-325, 2003) . Los sistemas acuosos bioadhesivos presentan la ventaja adicional de que una parte importante de los promotores empleados para mejorar la penetración de los fármacos en las uñas, como la urea, acetilcisteina etc., son solubles en agua, por lo que pueden incorporarse fácilmente en estas formulaciones en cantidades elevadas. Por otra parte, se ha demostrado que la presencia de agua en el lugar de aplicación hidrata e hincha las estructuras de la uña facilitando así la difusión de los fármacos y su penetración (Gunt H B, Kasting G B. Effect of hydration on the permeation of ketaconazole through human nail plate in vitro. 32, 254-260, 2007; Gunt H B, Miller M A, Kasting G

B. Water diffusivity in human nail plate. Journal of Pharmaceutical Sciences. Vol. 96, No. 12, 3352-3362, 2007) . Por este motivo han sido propuestos diferentes sistemas acuosos: geles (semisólidos) , hidrogeles, cremas o lacas acuosas como sistemas de liberación de antifúngicos en la uña. Ej de patentes son WO2009089361 (hidrogeles conteniendo varias capas para el control de la liberación) , US2009/0202602... [Seguir leyendo]

1. Sistema farmacéutico acuoso para la administración de fármacos en las uñas caracterizado por ser un líquido a temperatura ambiente y formar un hidrogel sólido a temperatura corporal, que comprende Pluronic F127NF, agua, un promotor de absorción, un agente solubilizante seleccionado de entre ciclodextrinas, sus derivados y polímeros hidrofilicos, y al menos una sustancia biológicamente activa.

2. Sistema farmacéutico acuoso, según la reivindicación 1, donde el Pluronic F127NF se encuentra en concentraciones comprendidas entre el 10% y el 40% en peso en relación al sistema.

3. Sistema farmacéutico acuoso, según las reivindicaciones anteriores, donde el promotor de absorción está 10 comprendido entre el 1 % y el 15% en peso.

4. Sistema farmacéutico acuoso, según las reivindicaciones anteriores, donde la sustancia biológicamente activa se selecciona entre antiinflamatorios esteroideos y antifúngicos.

5. Sistema farmacéutico acuoso, según la reivindicación 1 y 5, donde la sustancia biológicamente activa está comprendida entre 0, 01 y 100 mg/mL.

6. Procedimiento para preparar un sistema farmacéutico acuoso, como se definió en la reivindicación 1, que comprende dispersar o disolver el Pluronic F127NF, un promotor de absorción, un agente solubilizante seleccionado de entre ciclodextrinas sus derivados y polímeros hidrofilicos, y al menos una sustancia biológicamente activa en agua.

7. Uso de un sistema farmacéutico acuoso, como se definió en la reivindicación 1, para la preparación de un 20 medicamento para el tratamiento de infecciones fúngicas de las uñas y afecciones ungueales.

8. Uso según la reivindicación 7 donde las afecciones ungueales se seleccionan entre psoriasis ungueal, dermatitis atópica o el lichen planus.