Síntesis de piridonas bicíclicas que contienen el sistema heterocíclico de imidazo[1,

2-a]piridina, a partir de 2-amino-6-(prop-2-in-1-ilamino)piridinas.

En la presente patente se describe la formación de piridonas bicíclicas (I) a partir de distintas 2-amino-6-(prop-2-in-1-ilamino)piridinas mediante la reacción de Sandmeyer, o mediante su tratamiento con N-iodosuccimida, o diversos complejos metálicos, como CuCl2, PtCl2, o NaAuCl4. Estas piridonas bicíclicas contienen el sistema heterocíclico de imidazo[1,2-a]piridina, motivo estructural presente en diversos productos de interés farmacológico y con aplicación en síntesis de heterociclos complejos.

Síntesis de piridonas bicíclicas que contienen el sistema heterocíclico de imidazo[1, 2-a]piridina, a partir de 2-amino6- (prop-2-in-1-ilamino) piridinas Estado de la Técnica Anterior Es bien conocida la actividad farmacológica de las piridonas bicíclicas, lo que ha dado lugar a que se hayan preparado mediante diferentes estrategias sintéticas (Yu, H.; Jin, W.; Sun, C.; Chen, J.; Du, W.; He, S.; Yu, Z. Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 5792, y referencias allí citadas) . Dentro de este grupo de compuestos, aquellos que contienen el sistema heterocíclico de imidazo[1, 2-a]piridina (II) (Figura 1) (Couty, F.; Evano, G. In Comprehensive Heterocyclic Chemistr y III, Vol. 11; Ed.: Katritzky, A. R.; Ramsden, C. A.; Scriven, E. F. V., Taylor, R. J. K., Elsevier, Oxford, 2008, pp 409-499) , como los ansiolíticos saripidem (Figura 1) , alpidem y necopidem (Okubo, T.; Yoshikawa, R.; Chaki, S.; Okuyama, S.; Nakazato, A. Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 423) o zolpidem, fármaco utilizado para el tratamiento del insomnio (Harrison, T. S.; Keating, G. M. CNS Drugs 2005, 19, 65) , son de particular interés.

Durante la realización del presente trabajo, Chernyak y Gevorgyan publicaron un método de gran eficiencia con el que obtuvieron distintos imidazoheterociclos mediante una reacción que involucra a tres reactivos, una 2aminopiridina, un aldehído y un alquino, y está catalizada por un complejo de cobre [ (a) Chernyak, N.; Gevorgyan, V. Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 2743; sobre otras ciclaciones intramoleculares de alquinos para obtener piridonas bicíclicas, ver: (b) Bakherad, M.; Nasr-Isfahani, H.; Keivanloo, A.; Doostmohammadi, N. Tetrahedron Lett. 2008, 49, 3819; (c) Liu, P.; Fang, L. s.; Lei, X.; Lin, G. g. Tetrahedron Lett. 2010, 51, 4605]. Por esta razón, y en vista del creciente interés que este tipo de química está suscitando, aquí se describe un nuevo y útil método de síntesis de piridonas bicíclicas que contienen el sistema heterocíclico de imidazo[1, 2-a]piridina, a partir de distintas 2-amino-6 (prop-2-in-1-ilamino) piridinas.

Descripción La presente invención se refiere a piridonas bicíclicas, y más concretamente, a compuestos del tipo I.

R2

X

I

donde,

R1, R3, R4 representan H, Me, CN, CO2R [R= hidrógeno, metilo, o una cadena alifática linear del tipo (CH2) n siendo n el número de carbonos de la cadena n= 2, 3, 4, 5 y 6], o una cadena alifática linear del tipo (CH2) n siendo n el número de carbonos de la cadena n= 2, 3, 4, 5 y 6,

R2 representa H, o un anillo heterocíclico (furano, tiofeno, pirrol, indol, pirazol, imidazol, 2'-piridina, 3'-piridina, 4'piridina, piridazina, pirimidina o pirazina) , o un anillo aromático que presente una o varias sustituciones en las posiciones C2', 3' o 4', pudiendo ser los sustituyentes OH, OMe, CF3, NO2, CN, CO2R [R= hidrógeno, metilo, o una cadena alifática linear del tipo (CH2) n siendo n el número de carbonos de la cadena n= 2, 3, 4, 5 y 6], F, Cl, Br, I, o una cadena alifática linear del tipo (CH2) n siendo n el número de carbonos de la cadena n= 2, 3, 4, 5 y 6, X= H, Cl, Br, y I

Ejemplos típicos de esta metodología son:

(E) -3- (clorometilen) -1-metil-5-oxo-7-fenil-1, 2, 3, 5-tetrahidroimidazo[1, 2-a]piridina-6, 8-dicarbonitrilo (1)

(E) -3- (clorometilen) -1-metil-5-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahidroimidazo[1, 2-a]piridina-6, 8-dicarbonitrilo (2)

En el esquema 1, se muestra la síntesis del compuesto 2 mediante un protocolo basado en la reacción de Sandmeyer.

ONO

NC CN

CuCl2 (1. 2 equiv)

NC

CN MeCN, 65 º C

Me O N NMeH2N N N

62%

Cl Esquema 1. Síntesis de (E) -3- (clorometilen) -1-metil-5-oxo-1, 2, 3, 5tetrahidroimidazo[1, 2-a]piridina-6, 8-dicarbonitrilo (2) mediante lareacción de Sandmeyer de 2-amino-6- (metil (prop-2-in-1-il) amino) piridina-3, 5-dicarbonitrilo.

En la tabla I se presentan algunos ejemplos adicionales. La tabla muestra la estructura de los precursores, la de los productos de reacción, el método y los rendimientos químicos obtenidos en cada ejemplo.

R1 R1 NC CN NCCN

R2 H2N N N O N NR2

R3

Tabla 1. Reacción de 2-amino-6- (prop-2-in-1-ilamino) piridinas mediante la utilización de diferentes condiciones.

Métodos Experimentales Los puntos de fusión fueron determinados en un equipo Koffler y no están corregidos. Los espectros de 1H NMR y 10 13C NMR fueron obtenidos a temperatura ambiente, a 300, 400 ó 500 MHz y a 75, 100 o 125 MHz, respectivamente,

Precursor Condiciones de Producto Rendimiento (%) reacción R1=H, R2=Me Sandmeyer R1= H, R2= Me, R3= Cl 62 R1=Ph, R2=Me Sandmeyer R1= Ph, R2= Me, R3= Cl 67 R1=H, R2=H Sandmeyer R1= H, R2= H, R3= Cl 55

R1=H, R2=Me NIS R1= H, R2= Me, R3= I 68

R1= H, R2= Me CuCl2 (0.5 equiv) R1= H, R2= Me, R3= H 46

R1= H, R2= Me CuCl (0.25 equiv) R1= H, R2= Me, R3= H 80 R1= H, R2= Me Pd (OAc) 2 (0.1 equiv) R1= H, R2= Me, R3= H 72 R1= H, R2= Me NaAuCl4 (0.1 equiv) R1= H, R2= Me, R3= H 76 R1= H, R2= Me PtCl2 (0.2 equiv) R1= H, R2= Me, R3= H 68

utilizando CDCl3 ó DMSO-d6 como disolventes y los picos de estos disolventes deuterados como referencias internas (CDCl3: 7.27 (D) , 77.2 (C) ppm; D2O: 4.60 ppm y DMSO-d6: 2.49 (D) , 40 (C) ) . La asignación de los desplazamientos químicos de los compuestos están determinados de acuerdo con los datos obtenidos en experimentos de RMN 15 estándar ( (1H, 13C-DEPT, 1H, 1H-COSY, gHSQC, gHMBC) . Los análisis de espectrometría de masas se llevaron a cabo en un equipo de GC/MS con una fuente de ionización del tipo API-ES. Los microanálisis se realizaron en el

CQO (CSIC, Madrid) . La cromatografía de capa fina se llevó a cabo en placas de silicagel F254 y para su visualización se utilizó luz ultravioleta o los reveladores ninhidrina, anisaldehído y ácido fosfomolíbdico-H2SO4. Todas las reacciones se realizaron empleando disolventes secos. Las columnas de cromatografía se llevaron a cabo utilizando silicagel de 0, 06 mm (230 mesh) .

Procedimiento General (Método mediante reacción de Sandmeyer)

Sobre una disolución de nitrito de isoamilo (1.5 mmol) y CuCl2 (1.2 mmol) en acetonitrilo seco a 65 º C y en atmósfera inerte, se añade gota a gota el sustrato de partida, disuelto en acetonitrilo seco. La mezcla de reacción se agita a 65 º C durante 15 minutos. Posteriormente, la mezcla se enfría y se acidifica con HCl 10% hasta pH 2, aparece un precipitado que se filtra, se lava con agua, se seca y se purifica por columna de cromatografía.

Síntesis de (E) - 3 - (clorometilen) - 1 - metil - 5 - oxo - 7 - fenil - 1, 2, 3, 5 -tetrahidroimidazo [1, 2 - a] piridina

- 6, 8 - dicarbonitrilo (1) . Siguiendo el procedimiento general, se hizo reaccionar una disolución de nitrito de isoamilo

(0.2 mL, 1.5 mmol) y CuCl2 (0.16 g, 1.2 mmol) en acetonitrilo seco (10 mL) con otra de 2-amino-6- (metil (prop-2-in-1il) amino) -4-fenilpiridina-3, 5-dicarbonitrilo (0.287 g, 1 mmol) en acetonitrilo seco CH3CN (5 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 65 º C durante 15 minutos. Tras el correspondiente work-up y purificación por columna de cromatografía (CH2Cl2/AcOEt, 40/1, v/v) se obtuvo el compuesto 1 como un sólido (0.2167 g, 67 %) : Rf = 0.44 (CH2Cl2/AcOEt, 20/1, v/v) ; pf 277-280 º C; IR (KBr) Y 3132, 2213, 1674, 1663, 1606, 1539, 1465, 1275 cm-1; RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.59 (t, H, J = 3.5 Hz, CH) 7.55-7.58 (m, 3H) , 7.45-7-50 (m, 2H) , 4.72 (d, 2H, J = 3.5 Hz, CH2) , 3.41 (s, 3H, N-CH3) ; RMN de 13C (100 MHz, DMSO-d6) 5 163.19 (C) , 157.75 (C) , 155.34 (C) , 134.60 (C) , 134.19 (C) , 131.06 (C4') , 129.24 (2 x CH) , 128.38 (2 x CHar) , 116.01 (C) , 115.91 (C) , 106.55 (CH) , 90.39 (C) , 72.02 (C) , 56.27 (CH2) , 34.48 (N-CH3) ; EM (IE) , m/z (%) : 287 (100) [M - Cl]+, 322 (26) [M]+. Anal. Calcd. for C17H11ClN4O (322, 06) : C, 63.26; H, 3.44; Cl, 10.98; N, 17.36. Encontrado: 63.41; H, 3.65; Cl, 11.13; N, 17.89.

Síntesis de (E) - 3 - (clorometilen) - 1 - metil - 5 - oxo - 1, 2, 3, 5 -tetrahidroimidazo [1, 2 - a] piridina - 6, 8 dicarbonitrilo (2) . Siguiendo el procedimiento general, se hizo reaccionar una disolución de nitrito de isoamilo (0.14 mL, 1.01 mmol) y CuCl2 (0.114 g, 0.79 mmol) en acetonitrilo seco (8 mL) con otra de 2-amino-6- (metil (prop-2-in-1il) amino) -4-fenilpiridina-3, 5-dicarbonitrilo...

1. Piridonas bicíclicas del tipo I

R2

X

I

donde,

R1, R3, R4 representan H, Me, CN, CO2R [R= hidrógeno, metilo, o una cadena alifática linear del tipo (CH2) n siendo n 5 el número de carbonos de la cadena n= 2, 3, 4, 5 y 6], o una cadena alifática linear del tipo (CH2) n siendo n el número de carbonos de la cadena n= 2, 3, 4, 5 y 6,

R2 representa H, o un anillo heterocíclico (furano, tiofeno, pirrol, indol, pirazol, imidazol, 2'-piridina, 3'-piridina, 4'piridina, piridazina, pirimidina o pirazina) , o un anillo aromático que presente una o varias sustituciones en las posiciones C2', 3' o 4', pudiendo ser los sustituyentes OH, OMe, CF3, NO2, CN, CO2R [R= hidrógeno, metilo, o una cadena alifática linear del tipo (CH2) n siendo n el número de carbonos de la cadena n= 2, 3, 4, 5 y 6], F, Cl, Br, I, o una cadena alifática linear del tipo (CH2) n siendo n el número de carbonos de la cadena n= 2, 3, 4, 5 y 6, X= H, Cl, Br, y I

2. Piridonas bicíclicas del tipo I, de acuerdo a la reivindicación 1, las cuales son:

(E) -3- (clorometilen) -1-metil-5-oxo-7-fenil-1, 2, 3, 5-tetrahidroimidazo[1, 2-a]piridina-6, 8-dicarbonitrilo (1) . 15 (E) -3- (clorometilen) -1-metil-5-oxo-1, 2, 3, 5-tetrahidroimidazo[1, 2-a]piridina-6, 8-dicarbonitrilo (2) .

3. Un método para la síntesis de piridonas bicíclicas del tipo I, de acuerdo a la reivindicación 1, mediante un protocolo basado en la reacción de Sandmeyer de 2-amino-6- (prop-2-in-1-ilamino) piridinas, aminopiridinas del tipo II, donde,

R1, R3, R4 representan H, Me, CN, CO2R [R= hidrógeno, metilo, o una cadena alifática linear del tipo (CH2) n siendo n el número de carbonos de la cadena n= 2, 3, 4, 5 y 6], o una cadena alifática linear del tipo (CH2) n siendo n el número de carbonos de la cadena n= 2, 3, 4, 5 y 6, R2 representa H, o un anillo heterocíclico (furano, tiofeno, pirrol, indol, pirazol, imidazol, 2'-piridina, 3'-piridina, 4'piridina, piridazina, pirimidina o pirazina) , o un anillo aromático que presente una o varias sustituciones en las posiciones C2', 3' o 4', pudiendo ser los sustituyentes OH, OMe, CF3, NO2, CN, CO2R [R= hidrógeno, metilo, o una cadena alifática linear del tipo (CH2) n siendo n el número de carbonos de la cadena n= 2, 3, 4, 5 y 6], F, Cl, Br, I, o una cadena alifática linear del tipo (CH2) n siendo n el número de carbonos de la cadena n= 2, 3, 4, 5 y 6.

4. Un método para la síntesis de piridonas bicíclicas del tipo I, de acuerdo a la reivindicación 1, mediante la reacción de N-iodosuccinimida con 2-amino-6- (prop-2-in-1-ilamino) piridinas, aminopiridinas del tipo III, donde,

R1, R3, R4 representan H, Me, CN, CO2R [R= hidrógeno, metilo, o una cadena alifática linear del tipo (CH2) n siendo n el número de carbonos de la cadena n= 2, 3, 4, 5 y 6], o una cadena alifática linear del tipo (CH2) n siendo n el 5 número de carbonos de la cadena n= 2, 3, 4, 5 y 6, R2 representa H, o un anillo heterocíclico (furano, tiofeno, pirrol, indol, pirazol, imidazol, 2'-piridina, 3'-piridina, 4'piridina, piridazina, pirimidina o pirazina) , o un anillo aromático que presente una o varias sustituciones en las posiciones C2', 3' o 4', pudiendo ser los sustituyentes OH, OMe, CF3, NO2, CN, CO2R [R= hidrógeno, metilo, o una cadena alifática linear del tipo (CH2) n siendo n el número de carbonos de la cadena n= 2, 3, 4, 5 y 6], F, Cl, Br, I, o una cadena alifática linear del tipo (CH2) n siendo n el número de carbonos de la cadena n= 2, 3, 4, 5 y 6.

5. Un método para la síntesis de piridonas bicíclicas del tipo I, de acuerdo a la reivindicación 1, mediante la cicloisomerización de 2-amino-6- (prop-2-in-1-ilamino) piridinas, aminopiridinas del tipo II, utilizando CuCl, CuCl2, PtCl2, Pd (OAc) 2, o NaAuCl4 como catalizadores,

donde,

R1, R3, R4 representan H, Me, CN, CO2R [R= hidrógeno, metilo, o una cadena alifática linear del tipo (CH2) n siendo n el número de carbonos de la cadena n= 2, 3, 4, 5 y 6], o una cadena alifática linear del tipo (CH2) n siendo n el número de carbonos de la cadena n= 2, 3, 4, 5 y 6, R2 representa H, o un anillo heterocíclico (furano, tiofeno, pirrol, indol, pirazol, imidazol, 2'-piridina, 3'-piridina, 4'

piridina, piridazina, pirimidina o pirazina) , o un anillo aromático que presente una o varias sustituciones en las posiciones C2', 3' o 4', pudiendo ser los sustituyentes OH, OMe, CF3, NO2, CN, CO2R [R= hidrógeno, metilo, o una cadena alifática linear del tipo (CH2) n siendo n el número de carbonos de la cadena n= 2, 3, 4, 5 y 6], F, Cl, Br, I, o una cadena alifática linear del tipo (CH2) n siendo n el número de carbonos de la cadena n= 2, 3, 4, 5 y 6.

6. Una mezcla farmacéutica formada por uno o más productos del tipo I, combinados con los excipientes apropiados.

7. La aplicación de piridonas bicíclicas del tipo I, de acuerdo a la reivindicación 1, en la preparación de un fármaco para el tratamiento del insomnio.

8. La aplicación de piridonas bicíclicas del tipo I, de acuerdo a la reivindicación 1, en la preparación de un fármaco con propiedades como ansiolítico.

OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS

Nº solicitud: 201031480

ESPAÑA

Fecha de presentación de la solicitud: 06.10.2010

Fecha de prioridad:

INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TECNICA

51 Int. Cl. : Ver Hoja Adicional DOCUMENTOS RELEVANTES

INFORME DEL ESTADO DE LA TÉCNICA

Nº de solicitud: 201031480

CLASIFICACIÓN OBJETO DE LA SOLICITUD C07D471/04 (2006.01)

C07D213/74 (2006.01) A61K31/437 (2006.01) Documentación mínima buscada (sistema de clasificación seguido de los símbolos de clasificación)

C07D, A61K

Bases de datos electrónicas consultadas durante la búsqueda (nombre de la base de datos y, si es posible, términos de búsqueda utilizados) INVENES, EPODOC, WPI, CAS, REGISTRY

Informe del Estado de la Técnica Página 2/4

OPINIÓN ESCRITA

Nº de solicitud: 201031480

Fecha de Realización de la Opinión Escrita: 06.10.2011

Declaración

Se considera que la solicitud cumple con el requisito de aplicación industrial. Este requisito fue evaluado durante la fase de examen formal y técnico de la solicitud (Artículo 31.2 Ley 11/1986) .

Base de la Opinión.

La presente opinión se ha realizado sobre la base de la solicitud de patente tal y como se publica.

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OPINIÓN ESCRITA

Nº de solicitud: 201031480

1. Documentos considerados.

A continuación se relacionan los documentos pertenecientes al estado de la técnica tomados en consideración para la realización de esta opinión.

2. Declaración motivada según los artículos 29.6 y 29.7 del Reglamento de ejecución de la Ley 11/1986, de 20 de marzo, de Patentes sobre la novedad y la actividad inventiva; citas y explicaciones en apoyo de esta declaración

La solicitud se refiere a las piridonas bicíclicas de fórmula I (reivindicación 1) , procedimientos para su síntesis (reivindicaciones 3, 4 y 5) y la composición farmacéutica que contiene estos compuestos.

El documento D1 divulga (ver página 5796) un procedimiento de síntesis de piridonas bicíclicas (compuestos 6 de la tabla 4) por reacción de los compuestos 3 o 4 (ver tabla 4) con diaminas. Las piridonas divulgadas en D1 (compuestos 6 a-i) son distintas de las reivindicadas en la solicitud pues éstas llevan otro tipo de sustituyentes en las posiciones 6 y 8, en concreto en la solicitud se reivindican (reivindicación 2) las que están sustituidas en las posiciones 6 y 8 por grupos nitrilo. Los procedimientos de síntesis reivindicados en la solicitud también son distintos al divulgado en D1 pues parten del compuesto II (ver reivindicaciones 3, 4 y 5 de la solicitud) que no tiene relación con los productos de partida 3 ó 4 de D1, en D1 se parte de un butadieno y en la solicitud se parte de un ciclo de piridina ya formado con un sustituyente propin-amino en posición 6.

En consecuencia, se considera que las reivindicaciones 1-8 de la solicitud presentan novedad y actividad inventiva, según lo establecido en los Art. 6 (1) y 8 (1) de la Ley de Patentes 11/1986.

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