Una sal succinato o una sal malonato del compuesto de fórmula (I) **Fórmula**

[trans-4-((1R,

3S)-6-cloro-3-fenilindan-1-il)-1,2,2-trimetilpiperazina ].

Sales de succinato y malonato de trans-4- ( (1R, 3S) -6-cloro-3-fenilindan-1-il) -1, 2, 2-trimetilpiperazina y el uso como medicamento

La presente invención se refiere a 4- ( (1R, 3S) -6-cloro-3-fenilindan-1-il) -1, 2, 2-trimetilpiperazina, en particular a las sales hidrógeno succinato e hidrógeno malonato de la misma, a métodos para la preparación de 4- ( (1R, 3S) -6-cloro3-fenilindan-1-il) -1, 2, 2-trimetilpiperazina y las sales de la misma, a composiciones farmacéuticas que contienen estas sales, y al uso médico de las mismas, incluyendo el tratamiento de la esquizofrenia u otras enfermedades que implican síntomas psicóticos.

FUNDAMENTO DE LA INVENCION.

El compuesto que es el sujeto de la presente invención [4- ( (1R, 3S) -6-cloro-3-fenilindan-1-il) -1, 2, 2-trimetilpiperazina tiene la fórmula general (I) :

y se describe genéricamente en el documento EP 638 073.

El documento EP 638 073 cubre un grupo de isómeros trans de 3-aril-1- (1-piperazinil) indanos sustituidos en la posición 2 y/o 3 del anillo de piperazina. Se describe que los compuestos tienen una elevada afinidad por los receptores D1 y D2 de la dopamina y el receptor 5-HT2, y se sugiere que son útiles para el tratamiento de diversas enfermedades del sistema nervioso central, entre las que se incluye la esquizofrenia. El documento EP 638 073 no describe la forma enantiomérica específica del compuesto de fórmula (I) anterior, solamente se describen isómeros trans en forma de racematos.

El enantiómero de fórmula (I) anterior ha sido descrito por Bøgesø et al. en J. Med. Chem., 1995, 38, pp. 4380 4392, en la forma de la sal fumarato, véase la tabla 5, compuesto (-) -38. Esta publicación concluye que los enantiómeros (-) del compuesto 38 son potentes antagonistas de D1/D2 que indican alguna selectividad de D1 in vitro mientras que in vivo es equipotente como antagonista de D1 y D2. El compuesto se describe también como un potente antagonista de 5-HT2 y como poseedor de una alta afinidad por los adrenoceptores a1. Se menciona también que el compuesto no induce catalepsia en ratas.

El racemato correspondiente, así como la sal fumarato del compuesto de fórmula (I) anterior se describe también por Klaus P. Bøgesø en "Drug Hunting, the Medicinal Chemistr y of 1-piperazino-3-fenilindans y Related Compounds", 1998, ISBN 87-88085-10-4 (véase p. ej. el compuesto 69 en la tabla 3, p. 47 y en la tabla 9A, p. 101) .

Así pues, el compuesto de fórmula (I) es un antagonista mixto de D1/D2, un antagonista de 5-HT2 y tiene también afinidad por adrenoceptores a1. En lo que sigue se hace un esquema de la posible vinculación entre diferentes enfermedades y los receptores D1 y D2 de dopamina, los receptores 5-HT2 y los adrenoceptores a1, respectivamente.

La etiología de la esquizofrenia no se conoce, pero la hipótesis de la dopamina de la esquizofrenia (Carlsson, Am. J. Psychiatr y 1978, 135, 164 - 173) , formulada a principios de la década de 1960, ha proporcionado un marco teórico para la comprensión de los mecanismos biológicos que se encuentran bajo este trastorno. En su forma más simple, la hipótesis de la dopamina establece que la esquizofrenia esta asociada con un estado hiperdopaminérgico, noción que viene apoyada por el hecho de que todos los fármacos antipsicóticos del mercado ejercen actualmente cierto antagonismo del receptor D2 de dopamina (Seeman Science and Medicine 1995, 2, 28 - 37) . Sin embargo, aunque se acepta generalmente que el antagonismo de los receptores D2 de la dopamina en las regiones límbicas del cerebro desempeñan un papel clave en el tratamiento de síntomas positivos de esquizofrenia, el bloqueo de receptores D2 en regiones estriatales del cerebro causa síntomas extrapiramidales (EPS) . Como se describe en el documento EP 638 073, se ha observado un perfil de inhibición de receptor mixto D1/D2 de dopamina con algo denominado compuestos antipsicóticos "atípicos", en particular con clozapina, usada en el tratamiento de pacientes esquizofrénicos.

También se ha a 1 contribuyen a mejorar los propiedades sugerido que acciones antagonistas centralesantipsicóticas (Millan et al, JPET, 2000, 292, 38 - 53) .

Además, se han relacionado antagonistas selectivos D1 con el tratamiento de trastornos del sueño y de adicción al alcohol (D. N. Eder, Current Opinion in Investigational Drugs, 2002 3 (2) : 284 - 288) .

La dopamina puede también desempeñar un importante papel en la etiología de trastornos afectivos (P. Willner, Brain. Res. Rev. 1983, 6, 211 - 224, 225 - 236 y 237 - 246; J. Med. Chem., 1985, 28, 1817 - 1828) .

En el documento EP 638 073 se describe cómo han sido sugeridos compuestos que tienen afinidad por los receptores 5-HT2, en particular antagonistas de receptores 5-HT2, para el tratamiento de diferentes enfermedades, tal como la esquizofrenia, incluyendo los síntomas negativos en pacientes esquizofrénicos, depresión, ansiedad, alteraciones del sueño, ataques de migraña y parkinsonismo inducido por neurolépticos. También se ha sugerido que el antagonismo del receptor 5-HT2 reduce la incidencia de efectos secundarios extrapiramidales inducidos por los neurolépticos clásicos (Balsara et al. Psychopharmacology 1979, 62, 67 - 69) .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

Figura 1: Muestra un difractograma de rayos X de polvo de la forma cristalina alfa de la sal hidrógeno succinato del Compuesto I (obtenido usando radiación Ka1 de cobre (A = 1, 5406 Å) ) .

Figura 2: Muestra un difractograma de rayos X de polvo de la forma cristalina beta de la sal hidrógeno succinato del Compuesto I (obtenido usando radiación Ka1 de cobre (A = 1, 5406 Å) ) .

Figura 3: Muestra un difractograma de rayos X de polvo de la sal hidrógeno malonato del Compuesto I (obtenido usando radiación Ka1 de cobre (A = 1, 5406 Å) ) .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Sales de la invención Se ha encontrado ahora que la solubilidad en agua de la sal hidrógeno succinato y de la sal hidrógeno malonato del compuesto de fórmula (I) es considerablemente mayor que la solubilidad en agua de la correspondiente sal fumarato.

Como se usa en el presente texto, la expresión sal "hidrógeno succinato" del compuesto de fórmula (I) se refiere a la sal 1:1 del compuesto de fórmula (I) y ácido succínico.

Como se usa en el presente texto, la expresión sal "hidrógeno malonato" del compuesto de fórmula (I) se refiere a la sal 1:1 del compuesto de fórmula (I) y ácido malónico.

Se encontró que la sal hidrógeno succinato era más estable que la sal fumarato y que la sal hidrógeno malonato y que era no-higroscópica.

Se encontró que la sal hidrógeno malonato del Compuesto I tiene una estabilidad similar a la sal fumarato cuando se expone a la luz y es más estable cuando se expone a 60°C y 80% de humedad relativa (RH) , pero menos estable que la sal fumarato a 90°C. Sin embargo, la temperatura de 90°C es una condición muy severa, y no necesariamente se relaciona con la estabilidad en condiciones normales. El malonato absorbe gradualmente hasta 1% de agua cuando la humedad relativa aumenta hasta 95%, pero sin histéresis. Por tanto se considera como no higroscópica, pero con buenas propiedades humectantes, lo que indica unas propiedades de disolución favorables.

La invención cubre también sales cristalinas de la invención, incluyendo p. ej. anhidratos, hidratos y solvatos de las sales de la invención. Por el término anhidrato se entienden las sales de la invención que no contienen agua unida en el cristal. Por hidratos se entienden las sales de la invención que contienen moléculas de agua unidas al cristal. Los hidratos se preparan normalmente por formación de la sal en presencia de algo de agua. Por solvatos se entienden las sales de la invención que contienen moléculas de disolvente unidas en el cristal. Los solvatos se preparan normalmente por formación de la sal succinato en presencia del disolvente. Las moléculas de disolvente en un solvato individual pueden ser de uno o dos, o más, disolventes diferentes. Un solvato puede comprender agua, como uno de dos o más disolventes orgánicos, o ser solamente un disolvente no acuoso.

Una realización de la invención se refiere a la sal 1:1 de trans-4- ( (1R, 3S) -6-cloro-3-fenilindan-1-il) -1, 2, 2trimetilpiperazina, es decir, del compuesto de fórmula (I) , y ácido succínico en forma de un anhidrato cristalino.

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1. Una sal succinato o una sal malonato del compuesto de fórmula (I)

[trans-4- ( (1R, 3S) -6-cloro-3-fenilindan-1-il) -1, 2, 2-trimetilpiperazina ].

2. La sal succinato según la reivindicación 1ª, que es la sal hidrógeno succinato del compuesto de fórmula (I) .

3. Una sal cristalina hidrógeno succinato del Compuesto I definida en la reivindicación 1ª.

4. La sal según cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 3ª, cuya forma cristalina está caracterizada por un difractograma de polvo de rayos X obtenido usando radiación CuKa1 (A = 1, 5406 Å) que muestra picos para los siguientes ángulos 28: 9, 36; 10, 23; 11, 81; 13, 45; 16, 21; 16, 57; 17, 49; 18, 89; 19, 20; 19, 63; 20, 01; 20, 30; 21, 15; 21, 53; 21, 93; 22, 34; 24, 37; 25, 34; 27, 27; 29, 65.

5. La sal según cualquiera de las reivindicaciones 3ª a 4ª, cuya forma cristalina está caracterizada porque tiene un perfil de DSC que muestra un endotérmico con aparición en aproximadamente 139 - 141°C.

6. La sal malonato según la reivindicación 1ª, que es la sal hidrógeno malonato del compuesto de fórmula (I) .

7. Una sal hidrógeno malonato cristalina del Compuesto I como se define en la reivindicación 1ª.

8. La sal cristalina según la reivindicación 6ª o 7ª, cuya forma cristalina está caracterizada por un difractograma de polvo de rayos X obtenido usando radiación CuKa1 (A = 1, 5406 Å) que muestra picos para los siguientes ángulos 28: 8, 3; 10, 6; 11, 5; 12, 8; 14, 2; 14, 5; 14, 7; 15, 8; 16, 5; 17, 4; 17, 6; 18, 0; 18, 6; 19, 2; 21, 2; 22, 0; 22, 9; 23, 7; 24, 7; 28, 8.

9. Una composición farmacéutica que comprende una sal según cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 8ª, junto con al menos un vehículo, una carga o un diluyente aceptables farmacéuticamente.

10. Una sal según cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 8ª, para su uso en medicina.

11. El uso de una sal según cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 8ª, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad elegida entre el grupo consistente en una enfermedad que implica síntomas psicóticos, trastornos de ansiedad, trastornos afectivos incluyendo depresión, trastornos del sueño, migraña, parkinsonismo inducido por neurolépticos, o trastornos de adicción, p. ej. adicción a la cocaína, adicción a la nicotina, o adicción al alcohol.

12. El uso de una sal según cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 8ª en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la esquizofrenia u otros trastornos psicóticos.

13. El uso de una sal según cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 8ª en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad elegida entre el grupo consistente en esquizofrenia, trastorno esquizofrénico, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, y manía en el trastorno bipolar.

14. El uso de una sal según cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 8ª en la preparación de un medicamento para el tratamiento de uno o más de los siguientes síntomas: síntomas positivos, síntomas negativos y síntomas depresivos de la esquizofrenia.

15. Un método para preparar 4- ( (1R, 3S) -6-cloro-3-fenilindan-1-il) -1, 2, 2-trimetilpiperazina (fórmula I) o una sal de la misma, el cual método comprende la conversión del compuesto de fórmula Va en configuración cis en el compuesto de fórmula I, en el que las fórmulas I y Va son como siguen:

16. El método según la reivindicación 15ª, que comprende la conversión del grupo alcohol del cis-alcohol de fórmula Va en un grupo lábil LG adecuado resultante en el compuesto de fórmula VI.

17. El método según la reivindicación 16ª, en el que LG es un halógeno, p. ej. Cl o Br, preferentemente Cl, o un sulfonato.

18. El método según la reivindicación 16ª o 17ª, en el que el Compuesto VI se precipita en un disolvente adecuado.

19. El método según la reivindicación 18ª, en el que LG es un halógeno, preferentemente Cl, y el disolvente es un alcano, p. ej. heptano.

20. El método de obtención de la base libre del compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 16ª a 19ª, en el que

a. El Compuesto VI se hace reaccionar con 2, 2-dimetilpiperazina para obtener el compuesto de fórmula VII

b. El Compuesto VII es metilado en la amina secundaria para obtener la base libre del compuesto de fórmula I.

21. El método según la reivindicación 20ª, en el que el compuesto de fórmula VII es precipitado como una sal adecuada, p. ej. una sal de un ácido orgánico, tal como un diácido orgánico.

22. El método según la reivindicación 21ª, en el que la sal formada es la sal hidrógeno fumarato o la sal hidrógeno maleato del Compuesto VII.

23. El método según cualquiera de las reivindicaciones 17ª a 21ª, en el que el compuesto VI se hace reaccionar con 20 1, 2, 2-trimetilpiperazina (fórmula VIII) para obtener la base libre del compuesto de fórmula (I) .

24. El método según cualquiera de las reivindicaciones 17ª a 20ª, que comprende

- hacer reaccionar el Compuesto VI con 2, 2-dimetilpiperazina 1-protegida (IX) , en donde PG es un grupo de protección, obteniéndose así un compuesto de fórmula X; y

- desproteger el Compuesto X para obtener el Compuesto VII o convertir el Compuesto X directamente en el Compuesto I,

en el que el Compuesto IX y el Compuesto X son como sigue:

25. El método según la reivindicación 24ª, en el que el grupo de protección PG se elige entre el grupo 10 fenilmetoxicarbonilo, terc-butiloxicarbonilo, etoxicarbonilo, y bencilo.

26. Un método para la preparación del compuesto de fórmula I o una sal del mismo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula VIa (es decir Compuesto VI para el cual LG es Cl) con 2, 2-dimetilpiperazina, obteniendo así el compuesto de fórmula VII, seguido por metilación en la amina secundaria.

27. Un método para la preparación de un compuesto de fórmula I o una sal del mismo, que comprende hacer 15 reaccionar un compuesto de fórmula VIa (es decir Compuesto VI para el cual LG es Cl)

con 2, 2-dimetilpiperazina, en presencia de una base, seguido por la aminación reductora con reactivos adecuados, tales como formaldehído, paraformaldehído, trioxano o dietoximetano, seguida por el aislamiento del compuesto de fórmula I como la base libre o como una sal del mismo.

28. Un método para preparar 4- ( (1R, 3S) - (6-cloro-3-fenilindan-1-il) -1, 2, 2-trimetilpiperazina (fórmula I) o una sal de la misma, el cual método comprende la conversión del compuesto de fórmula VII en el compuesto de fórmula I, en el que la fórmula VII es como se define en la reivindicación 20ª.

29. El método según cualquiera de las reivindicaciones 15ª a 25ª, en el que el compuesto de fórmula (I) es precipitado como una sal adecuada, p. ej. una sal de un ácido orgánico, tal como un diácido orgánico, con el fin de 25 eliminar el diastereoisómero cis no deseado.

30. El método según la reivindicación 29ª en el que la sal formada es una sal hidrógeno fumarato del Compuesto I.

31. El método según cualquiera de las reivindicaciones 15ª a 27ª, que comprende preparar la sal succinato definida en cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 5ª.

32. El método según la reivindicación 31ª, en el que el hidrógeno succinato del Compuesto I se prepara en un disolvente cetona, preferentemente acetona, p. ej. acetona acuosa.

33. El método según cualquiera de las reivindicaciones 15ª a 31ª, que comprende preparar la sal malonato definida en la reivindicación 1ª o cualquiera de las reivindicaciones 6ª a 8ª.

34. El método según la reivindicación 33ª, en el que el hidrógeno malonato del Compuesto I se prepara en un disolvente alcohol, p. ej. 2-propanol.

35. El método según cualquiera de las reivindicaciones 15ª a 34ª, que comprende la conversión de la base libre del compuesto de fórmula (I) en una sal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 10ª.

36. El método según la reivindicación 35ª, en el que la base de fórmula (I) obtenida es primero aislada como la sal

fumarato de la misma, que es opcionalmente recristalizada una o más veces, la sal fumarato es después tratada con una base para liberar la base libre del compuesto de fórmula (I) , que después es convertida en la sal succinato o malonato de la misma.

37. El método según cualquiera de las reivindicaciones 15ª a 35ª seguido por aislamiento del compuesto de fórmula I

como la base libre o como una sal del mismo, p. ej. como una sal succinato como se define en cualquiera de las 15 reivindicaciones 1ª a 5ª o como una sal malonato como se define en cualquiera de las reivindicaciones 6ª a 8ª.

38. Un compuesto (Va) que tiene la estructura:

39. Un compuesto (VI) que tiene la estructura:

en el que LG es un grupo lábil potencial, p. ej. elegido entre el grupo consistente en un halógeno, p. ej. Br o Cl, preferentemente Cl, o un sulfonato.

40. Un compuesto (VII) que tiene la estructura que sigue: o una sal del mismo.

41. Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 38ª a 40ª, el cual compuesto es substancialmente puro.

42. El método según cualquiera de las reivindicaciones 15ª a 27ª o cualquiera de las reivindicaciones 29ª a 37ª, en el que Compuesto Va se obtiene por resolución enzimática del Compuesto V.