Sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromefelino, sus formas cristalinas, su preparación y su utilización en terapéutica.
Sal de fumarato de 1,4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/FR2009/051039.
Solicitante: SANOFI.
Nacionalidad solicitante: Francia.
Dirección: 54, RUE LA BOETIE 75008 PARIS FRANCIA.
Inventor/es: SALLE,LAURENT, ROBERT,BENOIT.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/551 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo dos átomos de nitrógeno como heteroátomos de un ciclo, p. ej. clozapina, dilazep.
- A61P25/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
- A61P25/18 A61P […] › A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › Antipsicóticos, es decir, neurolépticos; Medicamentos para el tratamiento de la esquizofrenia o de las fobias.
- A61P25/28 A61P 25/00 […] › de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia.
- C07D211/58 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 211/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos hidrogenados de piridina, no condensados con otros ciclos. › unidos en posición 4.
- C07D243/08 C07D […] › C07D 243/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de siete miembros que tienen dos átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo. › no condensados con otros ciclos.
- C07D471/08 C07D […] › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas puenteados.
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Fragmento de la descripción:
Sal de fumarato de 1, 4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo, sus formas cristalinas, su preparacion y su utilizacion en terapeutica.
La invencion se refiere a una nueva sal de 1, 4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo, a sus formas cristalinas, a su preparacion y a su utilizacion en terapeutica.
El 1, 4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo en forma de base libre, de formula (I) a continuacion, y un procedimiento para su preparacion se describen en el documento WO 00/58311.
Este compuesto, entre otros derivados de 1, 4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato, se describe como un ligando 10 de sub-unidades a7 del receptor nicotinico.
El documento EP1231212 describe compuestos azabiciclicos agonistas de los receptores alfa -7 nicotinicos y su utilizacion en terapeutica, mas particularmente en los trastornos del sistema nervioso central.
El documento WO20071093600 describe el tratamiento de derivados diazabicicloalcanos que actuan sobre los receptores nicotinicos y utilizados en el tratamiento de los trastornos del sistema nervioso central.
Gould P L. "Salt selection for basic drugs "International Journal of Pharmaceutics, elservier bv, nl, Vol. 33. No. 1/03. 1 Enero 1986 (1986-01-01) , paginas 201/217, describe los criterios de seleccion de sales para los medicamentos basicos.
La sal de hidrocloruro de 1, 4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo ademas ha sido citada en la bibliografia, por ejemplo por Pichat P. et al. Neuropsychopharmacology (2007) , 32 (1) , 17-34.
Se ha encontrado ahora que la forma salificada (2E) -but-2-enodioato (tambien denominada fumarato) de este mismo compuesto presenta propiedades ventajosas que la hacen particularmente adaptada para su utilizacion como principio activo en un medicamento.
La invencion tiene por lo tanto por objeto la sal de fumarato de 1, 4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4bromofenilo, su preparacion y su aplicacion en terapeutica.
La sal de fumarato de 1, 4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo se define por la formula a continuacion.
La invencion tiene igualmente por objeto las dos formas polimorficas de la sal de fumarato de 1, 4diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo, llamadas forma I y forma II, cuyas caracteristicas fisico30 quimicas se describen a continuacion.
Caracterización de la forma I y de la forma II Espectro infrarrojo
Los espectros infrarrojos (I.R.) de las dos formas cristalinas del 1, 4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4bromofenilo se han registrado en un espectrofotometro de transformada de Fourier (NICOLET, Magna-IR 550) entre 35 4000 cm-1 y 400 cm-1, con una resolucion de 4cm-1. Los compuestos mezclados con KBr (a aproximadamente 1 % de producto m/m) se han enpastillado y examinado en modo transmision.
Estos espectros se caracterizan por las bandas de absorcion indicadas en las tablas a continuacion.
Tabla espectro I.R. forma I
Tabla espectro I.R. forma II
A (cm-1) 2953 2789 1735 1613 1488 624 A (cm-1) 2952 1721 1484 1200 638Difractograma de rayos X Los difractogramas de rayos X sobre polvo se han registrado a partir de muestras de polvo de la forma I y la forma II. Los analisis se han efectuado sobre el difractometro D8 Advance (BRUKER-SIEMENS) , equipado con una camara
de temperatura Anton-Paar TTK, que presenta un montaje de reflexion, con geometria focalizante de tipo Bragg-Brentano (8-8) . 10 Un tubo anticatodo de cobre proporciona la radiacion incidente (AKa1 = 1, 5406 Angstrom) : El registro de los diagramas a temperatura ambiente se efectua de 2 a 40 grados en 28. Rayas caracteristicas del difractograma de la forma I
Difraccion de Rayos X de la forma I Pico Angulo Angstrom 2-TetaO d=20, 46 4, 3 d=10, 26 8, 6 d=6, 85 12, 9Difraccion de Rayos X de la forma I Pico Angulo Angstrom 2-TetaO d=4, 70 18, 9 d=4, 47 19, 8 d=3, 52 25, 2
Rayas caracteristicas del difractograma de la forma II
Difraccion de Rayos X de la forma II Pico Angulo Angstrom 2-TetaO d=14, 76 6, 0 d=9, 54 9, 3 d=8, 75 10, 1 d=4, 75 18.7 d=3, 79 23, 5 d=3, 69 24, 1Parametros de malla de la forma I
Datos cristalograficos y establecimiento de la estructura de la forma I Sistema cristalino Grupo espacial Monoclinico P21/c Dimensiones de la celdilla unitaria a 22, 7305A b 7, 0571A c 12, 7756 A a 90 OC º 115, 207 OC y 90 OC Datos cristalograficos y establecimiento de la estructura de la forma I Sistema cristalino Grupo espacial Monoclinico P21/c Dimensiones de la celdilla unitaria Volumen 1854, 21 Densidad 1, 57714 Numero de moleculas por malla :Z 4Parametros de malla de la forma II
Datos cristalograficos y establecimiento de la estructura de la forma II Sistema cristalino Grupo espacial Monoclinico P21/c Dimensiones de la celdilla unitaria a 16, 4735A b 6, 4183 A c 19, 4726 A a 90 OC 115, 397 OC y 90 OC Volumen 1859, 92 Densidad 1, 57230 Numero de moleculas por malla : Z 4Termograma
Las medidas calorimetricas diferenciales en funcion de la temperatura se realizan en el analizador termico 01000 de TA instruments con barrido de nitrogeno.
Las muestras a analizar se han sometido a una programacion de temperatura de 10OC/min de 10 a 350OC con un barrido constante de nitrogeno. El polvo se deposita en capsulas de aluminio engastadas y agujereadas. La cantidad de producto analizado es aproximadamente 2 mg.
El analisis termodinamico diferencial efectuado en cada polimorfo no presenta ningun suceso termico antes de la fusion.
Tabla recapitulativa de los datos termodinamicos
Forma I Forma II Punto de fusion (OC) +/-2OC 176 175 Entalpia media (J/g) +/-2J/g 107 109La invencion tiene igualmente por objeto un procedimiento de preparacion de la sal de fumarato de 1, 4diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo y de sus formas cristalinas,
Conforma a la invencion se puede preparar el compuesto de formula general (I) segun el procedimiento descrito en la solicitud WO 00/58311.
La sal de fumarato de 1, 4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo forma I se puede obtener por reaccion de 1, 4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo en forma de base con acido fumarico en un disolvente, tal como metanol o etanol.
La sal de fumarato de 1, 4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo forma Il se puede obtener a partir de la sal de fumarato de 1, 4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo forma I en presencia de un aditivo (sal de fumarato de 1, 4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 2, 4-dibromofenilo) en un disolvente tal como metanol.
El 1, 4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 2, 4-dibromofenilo se puede obtener segun el procedimiento descrito en el documento WO 00/58311 a partir de cloroformiato de 2, 4-dibromofenilo (documento de patente US2007/0270373) . La sal de fumarato de 1, 4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de [2.4]-dibromofenilo puede a continuacion formarse en presencia de acido fumarico en un disolvente, tal como metanol o etanol.
Para obtener la sal de fumarato de 1, 4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo forma Il de muy buena pureza, la sal de fumarato de 1, 4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo forma I se puede igualmente sembrar con sal de fumarato de 1, 4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo forma II en un disolvente tal como metanol.
Ejemplos de preparacion de sal de fumarato de 1, 4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo y de sus formas cristalinas se describen a continuacion.
En lo que sigue, los materiales de partida y los reactivos, cuando no se describe su preparacion,... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Sal de fumarato de 1, 4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo.
2. Sal de fumarato de 1, 4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo segun la reivindicacion 1, caracterizada por que esta en forma polimorfica cristalina I, cuyo difractograma de rayos X sobre polvo comprende al menos tres de las rayas caracteristicas siguientes :
3. Sal de fumarato de 1, 4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo segun la reivindicacion 2, cuyo espectro infrarrojo presenta al menos tres de las bandas de absorcion caracteristicas siguientes :
4. Sal de fumarato de 1, 4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo segun la reivindicacion 2 cuyo punto de fusion es de 176OC +/-2OC y cuya entalpia media es de 107 J/g +/-2J/g.
5. Sal de fumarato de 1, 4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo segun la reivindicacion 1, caracterizada por que esta en forma polimorfica cristalina II, cuyo difractograma de rayos X sobre polvo comprende al menos tres de las rayas caracteristicas siguientes :
Pico Angulo Angstrom 2-TetaO d=14, 76 6, 0 d=9, 54 9, 3 Pico Angulo Angstrom 2-TetaO d=8, 75 10, 1 d=4, 75 18, 7 d=3, 79 23, 5 d=3, 69 24, 1º. Sal de fumarato de 1, 4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo segun la reivindicacion 5, cuyo espectro infrarrojo presenta al menos tres de las bandas de absorcion caracteristicas siguientes :
A (cm-1) 2952 1721 1484 1200 638º. Sal de fumarato de 1, 4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo segun la reivindicacion 5, cuyo punto de fusion es de 175OC +/-2OC y cuya entalpia media es de 109 J/g +/-2J/g.
º. Procedimiento de preparacion de la sal de fumarato de 1, 4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4bromofenilo forma I, caracterizado por que se hace reaccionar el 1, 4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4bromofenilo en forma de base libre con acido fumarico en un disolvente.
º. Procedimiento de preparacion de la sal de fumarato de 1, 4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4bromofenilo forma II, caracterizado por que la sal de fumarato de 1, 4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4bromofenilo forma I se pone en presencia de la de fumarato de 1, 4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 2, 4dibromofenilo en un disolvente.
1º. Medicamento, caracterizado por que comprende la sal de fumarato de 1, 4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-415 carboxilato de 4-bromofenilo.
11. Composicion farmaceutica, caracterizada por que comprende, como principio activo, la sal de fumarato de 1, 4diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo, asi como al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable.
12. Utilizacion de la sal de fumarato de 1, 4-diazabiciclo[3.2.2]nonano-4-carboxilato de 4-bromofenilo para la
preparacion de un medicamento destinado a tratar o a prevenir los trastornos asociados a una disfuncion de los receptores nicotinicos.
13. Utilizacion segun la reivindicacion 12, para la preparacion de un medicamento destinado a tratar o a prevenir los trastornos de las funciones ejecutivas asociadas a la enfermedad de Alzheimer.
14. Utilizacion segun la reivindicacion 12, para la preparacion de un medicamento destinado a tratar o a prevenir los 25 trastornos cognitivos asociados a la esquizofrenia.
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