Proceso para la preparación de compuestos de ácido 1-carbamoilcicloalquilcarboxílico.

El proceso para la elaboración de cicloalquilamidoácidos con la fórmula I

que incluye los pasos de:



Paso a) Alquilación de un cianoéster con la fórmula (Ia)

donde R1 es un alquilo C1-C4, H;

con una base seleccionada de entre Na2CO3 y K2CO3 y agentes cicloalquilantes, formando uncicloalquilcianoéster con la fórmula (Ib);

Paso b) Realización de la hidrólisis básica en el producto del paso a) con una base adecuada para laformación de un compuesto cicloalquilaminoácido con la fórmula (Ic).

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2004/026150.

Solicitante: BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GMBH.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: BINGER STRASSE 173 55216 INGELHEIM AM RHEIN ALEMANIA.

Inventor/es: HADDAD, NIZAR, XU,JINGHUA, WEI,XUDONG, GALLOU,ISABELLE, SENANAYAKE,CHRIS.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07C227/04 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisis   o electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 227/00 Preparación de compuestos que contienen grupos amino y carboxilo unidos a la misma estructura carbonada. › Formación de grupos amino en compuestos que contienen grupos carboxilo.
  • C07C227/12 C07C 227/00 […] › Formación de grupos amino y carboxilo.
  • C07C231/06 C07C […] › C07C 231/00 Preparación de amidas de ácidos carboxílicos. › a partir de nitrilos por transformación de grupos ciano en grupos carboxamido.

PDF original: ES-2391093_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Proceso para la preparación de compuestos de ácido 1-carbamoilcicloalquilcarboxílico

Campo de la la invención

La invención hace referencia al campo de los compuestos farmacéuticos y más específicamente a nuevos compuestos de cicloalquilamidoácidos útiles para la preparación de cicloalquilaminoácidos y oxazolidindionas, y a los procesos para preparar cicloamidoácidos y cicloaminoácidos.

Antecedentes de la invención

Los cicloalquilaminoácidos y las oxazolidindionas son compuestos útiles para la preparación de agentes farmacéuticos. Por ejemplo, los ciclobutanaminoácidos son útiles para la síntesis peptídica y para su utilización en la 15 terapia por captura neutrónica de boro (BNCT) para el tratamiento del cáncer (Refs. Kabalqua, G. W.; Yao, M. L., Tetrahedron Lett., 2003, 1879-1881. Srivastava, R. R.; Singhaus, R. R. y Kabalqua, G. W. J. Org. Chem. 1999, 64, 8495-8500. Srivastava, R. R.; Kabalqua, G. W. J. Org. Chem. 1997, 62, 8730-8734. Srivastava, R. R.; Singhaus, R.

R. y Kabala, G. W. J. Org. Chem. 1997, 62, 4476-4478.) Las oxazolidindionas son útiles para la síntesis de varios

derivados de los aminoácidos. Existe la necesidad en la materia de una vía sintética expansible para elaborar estos 20 productos utilizando materiales que no sean caros y con los que sea fácil trabajar.

En la materia, se han descrito algunas vías para la síntesis de cicloalquilaminoácidos. En 1937, Demanyanov describió la preparación del compuesto que se muestra en el esquema I a partir de ciclobutandiamida mediante la redistribución de la hidantoína, seguido de una hidrólisis básica.

(Demyanov, N.A.; Tel’nov, S.M. Izv. Akad. Nauk. SSSR, Ser. Khim. 1937, 529) , y se describió otra vez en 1964 (Dvonch, W.; Fletcher, H.; Album, H.E. J. Org. Chem. 1964, 29, 2764) . Se pueden encontrar variaciones modernas de este esquema para diferentes dianas en: Tanaka, K. I.; Iwabuchi, H.; Sawanishi, H. Tetrahedron: Symmetr y 1995,

30 6 (9) , 2271.

Otra vía conocida para elaborar ciclobutanaminoácidos es a través de la redistribución de Curtis, tal y como se muestra en el esquema II de abajo.

Los etilcianoacetatos se han utilizado en las reacciones de ciclación, incluyendo la reacción del etil-2-cianoacetato para producir el etiléster del ácido 1-ciano-ciclobutancarboxílico: DE2353584. N. S. Zefirov, T. S. Kuznetsova, S. 1. Kozhushkov, L. S. Surmina y Z. A. Rashchupkina, J. Org. Chem. USSR (traducción inglesa) , 1983, 19, 541-548. Se considera que esta vía es muy peligrosa, y sólo es práctica para la producción de cantidades para la investigación,

dado que las azidas como la difenilfosforilazida (DPPA) son explosivos bien conocidos, y generalmente serían inadecuadas para su utilización o producción en una planta piloto.

También se han descrito los reordenamientos de Hofmann en las amidas de ácidos. Huang, Lin y Li, J. Chin. Chem. Soc., 1947, 15, 33-50; Lin, Li y Huang, Sci. Technol. China, 1948, 1, 9; Huang, J. Chin. Chem. Soc., 1948, 15, 227:

M. L., Izquierdo, I. Arenal, M. Bernabe, E. Alvearez, E. F., Tetrahedron, 1985, 41, 215-220: Zitsane, D. R.; Ravinya, I. T.; Riikure, I. A.; Tetere, Z. F.; Gudrinietse, E. Yu.; Kalei, U. O.; Russ, J. Org.Chem.; EN; 35; 10; 1999; 1457 - 1460; ZORKAE; Zh.Org.Khim.; RU; 35; 10; 1999; 1489 -1492. También se ha descrito la utilización de NBS/DBU en la reacción de Hofmann: X. Huang, M. Seid, J. W, Keillor, J. Org. Chem. 1997, 62, 7495-7496.

J. Am. Chem. Soc. 1984, Vol. 106, pp. 5335-5348 describe la preparación de 1-carboxiciclopropan-1-amina mediante la reacción de etilcianoacetato con 1, 2-dibromoetano, la subsiguiente hidrólisis básica del producto cíclico primario y un paso de oxidación.

Descripción de la invención

La invención hace referencia a procesos para la preparación de cicloalquilamidoácidos con la fórmula I

e incluye: 25 Paso a) Alquilación de un cianoéster con la formula (Ia)

y - (CH2) x- está halogenado parcial o completamente, de modo opcional, y sustituido opcionalmente por uno o más OH, NH2, alquilos-C1-6, fenilos, CF3;

Paso b) Realizar una hidrólisis básica en el producto del paso a) con una base adecuada para producir un compuesto cicloalquilamidoácido con la fórmula (Ic)

Otra realización de la invención hace referencia al proceso de preparación de los cicloalquilamidoácidos inmediatamente anteriores, donde X es 1.

En una realización adicional de la invención, el producto de cicloalquilamidoácido del paso b) puede tratarse, de manera opcional, con una base y un agente oxidante para producir compuestos cicloalquilaminoácido con la fórmula

En una realización adicional de la invención, el producto del paso b) puede tratarse adicionalmente con agentes de N-bromación, una base orgánica y producir aminoésteres mediante las oxazolidindionas;

donde R = un alilo, C1-10 halogenado parcial o completamente, de manera opcional, y sustituido opcionalmente por 20 uno o más OH, NH2, alquilos-C1-6, fenilos, CF3.

En otras realizaciones de la invención se pueden utilizar otros alquilcianoésteres con la fórmula (Ia) como materias primas. Algunos alquilcianoésteres apropiados incluyen el isopropilcianoacetato, el metilcianoacetato, el etilcianoacetato, el butilcianoacetato. El cianoéster preferible es el etilcianoacetato.

En otra realización de la invención se pueden utilizar otros agentes oxidantes diferentes del H2O2 para la producción del amidoácido. Algunos agentes oxidantes adecuados incluyen el percarbonato sódico. El agente oxidante preferible es H2O2

En otra realización de la invención se utiliza el agente oxidante NaOCl para el reordenamiento. Otros agentes oxidantes incluyen CaOCl, NaOBr, KOCl. Los agentes oxidantes preferibles son CaOCl y NaOCl.

Términos y definiciones

Nomenclatura química y convenciones utilizadas

A los términos que no se definen específicamente aquí se les deben asignar los significados que un experto en la materia le daría, en pos de la descripción y el contexto. No obstante, tal y como se utilizan en la especificación y en las reivindicaciones anexadas, y a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado indicado y están conforme con las siguientes convenciones.

El término "compuestos de la invención" y las expresiones equivalentes están destinadas a abarcar las fórmulas generales tal y como se describen aquí, incluyendo los tautómeros, los profármacos, las sales, particularmente las sales farmacológicamente aceptables, y los solvatos e hidratos de los mismos, siempre y cuando el contexto lo permita. En general, y preferiblemente, se entiende que los compuestos de la invención y las fórmulas que designan los compuestos de la invención sólo incluyen los compuestos estables de estos y excluyen los compuestos inestables, incluso cuando se considere que la fórmula del compuesto abarca un compuesto inestable. De forma similar, las referencias a los intermediarios, indistintamente de que estos están reivindicados, tienen el propósito de incluir a sus sales y solvatos, siempre y cuando el contexto lo permita. Para más claridad, a veces se indican en el texto ejemplos particulares, cuando el contexto lo permite, pero estos ejemplos son puramente ilustrativos y no tienen la intención de excluir otros ejemplos cuando el contexto lo permite.

Los términos "opcional" u "opcionalmente" significan que el acontecimiento o circunstancia descrita subsiguientemente puede ocurrir o no, y que la descripción incluye ejemplos donde el acontecimiento o la circunstancia ocurre y ejemplos en donde no. Por ejemplo, "cicloalquilo sustituido opcionalmente" significa que el radical cicloalquilo puede estar sustituido o no, y que la descripción incluye tanto los radicales cicloalquilos sustituidos como los radicales cicloalquilos sin sustitución.

El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos en el átomo de un grupo o porción, ya esté diseñado específicamente o no, se reemplaza por una selección del grupo indicado de sustituyentes, proporcionado de manera que no se excede la valencia normal del átomo y que la sustitución resulta en un compuesto estable. Si se muestra que el enlace a un sustituyente cruza el enlace... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. El proceso para la elaboración de cicloalquilamidoácidos con la fórmula I

que incluye los pasos de: Paso a) Alquilación de un cianoéster con la fórmula (Ia)

Paso b) Realización de la hidrólisis básica en el producto del paso a) con una base adecuada para la formación de un compuesto cicloalquilaminoácido con la fórmula (Ic) ;

2. El proceso de la reivindicación 1, donde el agente cicloalquilante del paso a) se selecciona de entre

dibromopropano, dicloropropano, clorobromopropano, 1, 3-ditosilpropano o 1, 3-dimesilpropano. 20

3. El proceso de la reivindicación 1, donde X es 1.

4. El proceso de la reivindicación 1, donde - (CH2) x- está halogenado de manera opcional, ya sea parcial o

totalmente, y está opcionalmente sustituido por uno o más OH, NH2, alquilos-C1-6, fenilos, o CF3. 25

5. El proceso de la reivindicación 1, donde el producto cicloalquilamidoácido del paso b) se trata adicionalmente con una base y un agente oxidante para producir compuestos cicloalquilaminoácidos con la fórmula (Id)

6. El proceso de la reivindicación 5, donde el producto del paso b) se trata adicionalmente con agentes N-bromantes y una base orgánica para producir aminoésteres mediante las oxazolidindionas;

donde R = un alilo, C1-10 halogenado parcial o completamente, de manera opcional, y sustituido opcionalmente por uno o más OH, NH2, C1-6-alquilos, fenilos, CF3.

7. El proceso de la reivindicación 5, donde los alquilcianoésteres con la fórmula (Ia) utilizados como materias primas

se seleccionan de la lista que incluye: isopropilcianoacetato, metilcianoacetato, etilcianoacetato, butilcianoéster. 10

8. El proceso de la reivindicación 5, donde el agente oxidante es H2O2 o percarbonato sódico.

9. El proceso de la reivindicación 5, donde el agente oxidante se selecciona de la lista que incluye CaOCl, NaOBr, o

KOCl. 15

10. Un proceso para la elaboración de ciclobutanaminoácidos que incluye los pasos de:

alquilación del etilcianoacetato (10) mediante la adición de 1, 3-dibromopropano a una suspensión de K2CO3 en THF 20 y DMSO a temperatura ambiente;

realización de la hidrólisis básica con NaOH y H2O2 en el producto de cianoéster (11) para producir el amidoácido (12) ;

tratamiento del amidoácido (12) con NaOH para formar el aminoácido 14.


 

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