Proceso de obtención de derivados de pirido[2,1-a]isoquinolina.

Proceso de obtención de derivados de pirido[2, 1-a]isoquinolina de la fórmula

en la que R2,

R3 y R4 se eligen con independencia entre sí entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi inferior C1-C6 y alquenilo C2-C6, dichos alquilo inferior, alcoxi C1-C6 y alquenilo C2-C6 pueden estar opcionalmente sustituidos por un resto elegido entre (alcoxi C1-C6) carbonilo, fenilo, piridilo, tiazolilo y morfolino y de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que consta de los pasos siguientes:

a) abertura del anillo de la (S) -4-fluormetil-dihidro-furan-2-ona de la fórmula

y posterior esterificación para generar el (R) -4-bromo-3-fluormetil-butirato de la fórmula

20 en la que R1a es alquilo inferior; 25 b) convertir el (R) -4-bromo-3-fluormetil-butirato de la fórmula (2) por reacción de un éster de alquilo de la glicina protegida sobre N en un (S) -4- (alcoxicarbonilmetil-amino) -3-fluormetil-butirato protegido sobre N de la fórmula en la que R1a y R1b son alquilo inferior y Prot es el grupo bencilo;

c) desproteger el (S) -4- (alcoxicarbonilmetil-amino) -3-fluormetilbutirato de la fórmula (3) protegido sobre N y a continuación cerrar el anillo para formar el ( (S) -4-fluormetil-2-oxo-pirrolidin-1-il) -acetato de la fórmula

en la que R1b es alquilo inferior;

d) convertir el ( (S) -4-fluormetil-2-oxo-pirrolidin-1-il) -acetato de la fórmula (4) en el ( (S) -4-fluormetil-2-oxo-pirrolidin-1il) -3-oxo-butirato de la fórmula 15

en la que R10 es bencilo o 1-fenil-etilo o una sal del mismo;

e) transformar el ( (S) -4-fluormetil-2-oxo-pirrolidin-1-il) -3-oxo-butirato de la fórmula (5a) en el ácido ( (S) -4-fluormetil-2ºxo-pirrolidin-1-il) -3-oxo-butírico de la fórmula

10 o en una sal del mismo; 15 f) condensar el ácido ( (S) -4-fluormetil-2-oxo-pirrolidin-1-il) -3-oxo-butírico de la fórmula (5b) con un derivado de isoquinolina de la fórmula o una sal del mismo, en la que R2, R3 y R4 tienen los significados definidos anteriormente, para formar un compuesto de la fórmula

en la que R2, R3 y R4 tienen los significados definidos anteriormente, o una sal del mismo, y a continuación cerrar el anillo del compuesto de la fórmula (7a) con formaldehído para formar el derivado (3S, 11bS) -3- ( (S) -4-fluormetil-225 oxo-pirrolidin-1-il) -1, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahidro-pirido[2, 1-a]isoquinolin-2-ona de la fórmula

en la que R2, R3 y R4 tienen los significados definidos anteriormente, o una sal del mismo;

g) transformar el derivado (3S, 11bS) -3- ( (S) -4-fluormetil-2-oxo-pirrolidin-1-il) -1, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahidro-pirido[2, 1-a]isoquinolin-2-ona de la fórmula (7b) en la (S) -1- ( (2S, 3S, 11bS) -2-amino (protegido sobre N) -1, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahidro2H-pirido[2, 1-a]isoquinolin-3-il) -4-fluormetil-pirrolidin-2-ona de la fórmula

en la que R2, R3 y R4 tienen los significados definidos anteriormente y Prot es el grupo bencilo, o una sal del mismo;

h) eliminar el grupo protector Prot de la (S) -1- ( (2S, 3S, 11bS) -2—amino (protegido sobre N) -1, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahidro2H-pirido[2, 1-a]isoquinolin-3-il) -4-fluormetil-pirrolidin-2-ona de la fórmula (8) .

Proceso de obtención de derivados de pirido[2, 1-a]isoquinolina La presente invención se refiere a un proceso de obtención de derivados de pirido[2, 1-a]isoquinolina de la fórmula

en la que R2, R3 y R4 se eligen con independencia entre sí entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, hidroxi,

alquilo inferior, alcoxi inferior y alquenilo inferior, dichos alquilo inferior, alcoxi inferior y alquenilo inferior pueden estar opcionalmente sustituidos por un resto elegido entre (alcoxi inferior) carbonilo, arilo y heterociclilo, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son útiles para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades asociadas con el DPP IV.

La presente invención se refiere en especial a un proceso de obtención de un derivado de la pirido[2, 1-a]isoquinolina de la fórmula

Los derivados de la pirido[2, 1-a]isoquinolina de la fórmula I son se han descrito en la solicitud PCT de patente internacional WO 2005/000848.

Uno de los principales objetivos de la síntesis de los compuestos de la fórmula I consiste en la introducción de centros quirales en el resto pirido[2, 1-a]isoquinolina, que en la síntesis según la solicitud PCT de patente

internacional WO 2005/000848 requiere un estadio posterior de separación de los enantiómeros por HPLC quiral. Sin embargo, semejante proceso resulta difícil de llevar a la práctica en escala industrial. Por consiguiente, el problema a resolver consiste en encontrar un proceso alternativo adecuado que permita obtener el isómero óptico deseado en un estadio anterior del proceso, que proporcione un rendimiento elevado y que pueda realizarse a escala industrial.

Ahora se ha encontrado que el proceso de la presente invención, que se describe a continuación, permite resolver este problema. El proceso de obtención de los derivados de pirido[2, 1-a]isoquinolina de la fórmula en la que R2, R3 y R4 se eligen con independencia entre sí entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior y alquenilo inferior, dichos alquilo inferior, alcoxi inferior y alquenilo inferior pueden estar opcionalmente sustituidos por un resto elegido entre (alcoxi inferior) carbonilo, arilo y heterociclilo, y de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, dicho proceso consta de los pasos siguientes:

a) abertura del anillo de la (S) -4-fluormetil-dihidro-furan-2-ona de la fórmula

y posterior esterificación para generar el (R) -4-bromo-3-fluormetil-butirato de la fórmula

en la que R1a es alquilo inferior;

b) convertir el (R) -4-bromo-3-fluormetil-butirato de la fórmula (2) por reacción de un éster de alquilo de la glicina protegida sobre N en un (S) -4- (alcoxicarbonilmetil-amino) -3-fluormetil-butirato protegido sobre N de la fórmula

en la que R1a y R1b son alquilo inferior y Prot es el grupo bencilo;

c) desproteger el (S) -4- (alcoxicarbonilmetil-amino) -3-fluormetilbutirato de la fórmula (3) protegido sobre N y a 25 continuación cerrar el anillo para formar el ( (S) -4-fluormetil-2-oxo-pirrolidin-1-il) -acetato de la fórmula

en la que R1b es alquilo inferior;

d) convertir el ( (S) -4-fluormetil-2-oxo-pirrolidin-1-il) -acetato de la fórmula (4) en el ( (S) -4-fluormetil-2-oxo-pirrolidin-1il) -3-oxo-butirato de la fórmula

o en una sal del mismo;

f) condensar el ácido ( (S) -4-fluormetil-2-oxo-pirrolidin-1-il) -3-oxo-butírico de la fórmula (5b) con un derivado de isoquinolina de la fórmula

o una sal del mismo, en la que R2, R3 y R4 tienen los significados definidos anteriormente, para formar un compuesto de la fórmula

en la que R2, R3 y R4 tienen los significados definidos anteriormente, o una sal del mismo, y a continuación cerrar el anillo del compuesto de la fórmula (7a) con formaldehído para formar el derivado (3S, 11bS) -3- ( (S) -4-fluormetil-2ºxo-pirrolidin-1-il) -1, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahidro-pirido[2, 1-a]isoquinolin-2-ona de la fórmula

en la que R2, R3 y R4 tienen los significados definidos anteriormente, o una sal del mismo;

g) transformar el derivado (3S, 11bS) -3- ( (S) -4-fluormetil-2-oxo-pirrolidin-1-il) -1, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahidro-pirido[2, 1-a]isoquinolin-2-ona de la fórmula (7b) en la (S) -1- ( (2S, 3S, 11bS) -2-amino (protegido sobre N) -1, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahidro25 2H-pirido[2, 1-a]isoquinolin-3-il) -4-fluormetil-pirrolidin-2-ona de la fórmula

en la que R2, R3 y R4 tienen los significados definidos anteriormente y Prot es el grupo bencilo, o una sal del mismo;

h) eliminar el grupo protector Prot de la (S) -1- ( (2S, 3S, 11bS) -2—amino (protegido sobre N) -1, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahidro2H-pirido[2, 1-a]isoquinolin-3-il) -4-fluormetil-pirrolidin-2-ona de la fórmula (8) .

A menos que se indique otra cosa, las siguientes definiciones se establecen para ilustrar y detallar el significado y el alcance de los diversos términos empleados para describir la presente invención.

En esta descripción, el término “inferior” se emplea para indicar un grupo de uno a seis átomos de carbono, con preferencia de uno a cuatro.

El término “halógeno” indica el flúor, cloro, bromo o yodo, siendo preferido el flúor, bromo y cloro.

El término “alquilo inferior”, solo o en combinación con otros grupos, indica un resto alquilo monovalente, lineal o ramificado, que tiene de uno a seis átomos de carbono, con preferencia de uno a cuatro átomos de carbono. Este término se ilustra además con los restos del tipo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, isobutilo, t-butilo, n-pentilo, 3-metilbutilo, n-hexilo, 2-etil-butilo. Los restos alquilo inferior preferidos son el metilo y el etilo, siendo especialmente preferido el metilo.

El término “alquenilo” se emplea aquí para indicar un resto formado por una cadena de hidrocarburo, sustituida o sin sustituir, que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, con preferencia de 2 a 4 átomos de carbono, y que tiene uno o dos dobles enlaces olefínicos, con preferencia un doble enlace olefínico. Los ejemplos son el vinilo, 1-propenilo, 2propenilo (alilo) o 2-butenilo (crotilo) .

El término “alcoxi” indica un grupo R’-O-, en el que R’ es alquilo. El término “alcoxi inferior” indica un grupo R’-O-, en el que R’ es un resto alquilo inferior ya definido antes. Los ejemplos de grupos alcoxi inferior son p.ej. metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi y hexiloxi, siendo especialmente preferido el metoxi.

El término “ (alcoxi inferior) carbonilo” indica un grupo R’-O-C (O) -, en el que R’ es un resto alquilo inferior ya definido antes.

El término “arilo” indica un resto carbocíclico aromático monocíclico monovalente, por ejemplo el fenilo.

El término “heterociclilo” indica un resto N-heterocíclico saturado o aromático, de 5 ó 6 eslabones, elegido entre el piridilo, tiazolilo y morfolino.

El término “sal” indica las sales formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo con el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, con preferencia con el ácido clorhídrico, o con ácidos orgánicos, por ejemplo con el ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, Nacetilcisteína.

Además, estas sales pueden obtenerse por adición de una base inorgánica o una base orgánica a un ácido libre. Las sales derivadas de una base inorgánica incluyen, pero no se limitan a: las sales sódica, potásica, de litio, amónica, cálcica, magnésica. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a: sales de... [Seguir leyendo]

1. Proceso de obtención de derivados de pirido[2, 1-a]isoquinolina de la fórmula

en la que R2, R3 y R4 se eligen con independencia entre sí entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi inferior C1-C6 y alquenilo C2-C6, dichos alquilo inferior, alcoxi C1-C6 y alquenilo C2-C6 pueden 10 estar opcionalmente sustituidos por un resto elegido entre (alcoxi C1-C6) carbonilo, fenilo, piridilo, tiazolilo y morfolino y de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que consta de los pasos siguientes:

a) abertura del anillo de la (S) -4-fluormetil-dihidro-furan-2-ona de la fórmula

y posterior esterificación para generar el (R) -4-bromo-3-fluormetil-butirato de la fórmula

en la que R1a y R1b son alquilo inferior y Prot es el grupo bencilo;

c) desproteger el (S) -4- (alcoxicarbonilmetil-amino) -3-fluormetilbutirato de la fórmula (3) protegido sobre N y a continuación cerrar el anillo para formar el ( (S) -4-fluormetil-2-oxo-pirrolidin-1-il) -acetato de la fórmula

en la que R1b es alquilo inferior;

d) convertir el ( (S) -4-fluormetil-2-oxo-pirrolidin-1-il) -acetato de la fórmula (4) en el ( (S) -4-fluormetil-2-oxo-pirrolidin-1il) -3-oxo-butirato de la fórmula 15

en la que R10 es bencilo o 1-fenil-etilo o una sal del mismo;

e) transformar el ( (S) -4-fluormetil-2-oxo-pirrolidin-1-il) -3-oxo-butirato de la fórmula (5a) en el ácido ( (S) -4-fluormetil-2ºxo-pirrolidin-1-il) -3-oxo-butírico de la fórmula

o una sal del mismo, en la que R2, R3 y R4 tienen los significados definidos anteriormente, para formar un compuesto de la fórmula

en la que R2, R3 y R4 tienen los significados definidos anteriormente, o una sal del mismo, y a continuación cerrar el anillo del compuesto de la fórmula (7a) con formaldehído para formar el derivado (3S, 11bS) -3- ( (S) -4-fluormetil-225 oxo-pirrolidin-1-il) -1, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahidro-pirido[2, 1-a]isoquinolin-2-ona de la fórmula

en la que R2, R3 y R4 tienen los significados definidos anteriormente, o una sal del mismo;

g) transformar el derivado (3S, 11bS) -3- ( (S) -4-fluormetil-2-oxo-pirrolidin-1-il) -1, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahidro-pirido[2, 1-a]isoquinolin-2-ona de la fórmula (7b) en la (S) -1- ( (2S, 3S, 11bS) -2-amino (protegido sobre N) -1, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahidro2H-pirido[2, 1-a]isoquinolin-3-il) -4-fluormetil-pirrolidin-2-ona de la fórmula

en la que R2, R3 y R4 tienen los significados definidos anteriormente y Prot es el grupo bencilo, o una sal del mismo;

h) eliminar el grupo protector Prot de la (S) -1- ( (2S, 3S, 11bS) -2—amino (protegido sobre N) -1, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahidro2H-pirido[2, 1-a]isoquinolin-3-il) -4-fluormetil-pirrolidin-2-ona de la fórmula (8) .

2. El proceso de la reivindicación 1, caracterizado porque el derivado pirido[2, 1-a]isoquinolina de la fórmula I es el 10

3. El proceso de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque la formación del (R) -4-bromo-3-fluormetil-butirato

de la fórmula (2) en paso a) se realiza con ácido bromhídrico a una temperatura de reacción de 20ºC to 100ºC. 15

4. El proceso de las reivindicaciones de 1 a 3, caracterizado porque la posterior esterificación del paso a) se realiza en un alcohol inferior.

5. El proceso de las reivindicaciones de 1 a 4, caracterizado porque el éster de alquilo de la glicina protegida sobre N

empleado para la formación del (S) -4- (alcoxicarbonilmetil-amino) -3-fluormetil-butirato protegido sobre N de la fórmula (3) del paso b) es el éster de etilo de la N-bencil-glicina.

6. El proceso de las reivindicaciones de 1 a 5, caracterizado porque la conversión del paso b) se realiza en un

disolvente aprótico polar a una temperatura entre 60ºC y la temperatura de reflujo del disolvente. 25

7. El proceso de las reivindicaciones de 1 a 6, caracterizado porque la formación del ( (S) -4-fluormetil-2-oxo-pirrolidin1-il) -acetato de la fórmula (4) en el paso c) es una hidrogenólisis para eliminar el grupo protector de N con una presión de hidrógeno de 1 bar a 10 bares, en presencia de un catalizador de hidrogenación y posterior reacción de cierre del anillo a temperatura elevada.

8. El proceso de las reivindicaciones de 1 a 7, caracterizado porque la formación del ( (S) -4-fluormetil-2-oxo-pirrolidin1-il) -3-oxobutirato de la fórmula (5a) en el paso d) se realiza por condensación “in situ” de un enolato resultante de la desprotonación del acetato de la fórmula

en la que R1c es bencilo o 1-fenil-etilo, en presencia de una base orgánica fuerte no nucleófila, con el ( (S) -4fluormetil-2-oxo-pirrolidin-1-il) -acetato de la fórmula (4) a una temperatura de -50ºC a -100ºC, en un disolvente orgánico.

9. El proceso de las reivindicaciones de 1 a 8, caracterizado porque la formación del ácido ( (S) -4-fluormetil-2-oxopirrolidin-1-il) -3-oxo-butírico de la fórmula (5b) en el paso e) se realiza por hidrogenólisis para eliminar el grupo protector R1c con una presión de hidrógeno de 1 bar a 10 bares, en presencia de un catalizador de hidrogenación.

10. El proceso de las reivindicaciones de 1 a 9, caracterizado porque no se aísla el ácido ( (S) -4-fluormetil-210 oxopirrolidin-1-il) -3-oxo-butírico de la fórmula (5b) , sino que, sin aislamiento, se transfiere al paso de reacción f) .

11. El proceso de las reivindicaciones de 1 a 10, caracterizado porque la formación del compuesto de la fórmula (7a) en el paso f) se realiza con el derivado isoquinolina de la fórmula

en presencia de una base.

12. El proceso de las reivindicaciones de 1 a 11, caracterizado porque la formación del derivado (3S, 11bS) -3- ( (S) -4

fluormetil-2-oxo-pirrolidin-1-il) -1, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahidro-pirido[2, 1-a]isoquinolin-2-ona de la fórmula (7b) en el paso f) se realiza con formaldehído acuoso a una temperatura de 20ºC a 60ºC.

13. El proceso de las reivindicaciones de 1 a 12, caracterizado porque la formación de la (S) -1- ( (2S, 3S, 11bS) -2amino (protegido sobre N) -1, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahidro-2H-pirido[2, 1-a]isoquinolin-3-il) -4-fluormetil-pirrolidin-2-ona de la

fórmula (8) en el paso g) se realiza por aminación reductora del derivado (3S, 11bS) -3- ( (S) -4-fluormetil-2-oxopirrolidin-1-il) -1, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahidro-pirido[2, 1-a]isoquinolin-2-ona de la fórmula (7b) .

14. El proceso de la reivindicación 13, caracterizado porque la aminación reductora se realiza por reacción del derivado (3S, 11bS) -3- ( (S) -4-fluormetil-2-oxo-pirrolidin-1-il) -1, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahidropirido[2, 1-a]isoquinolin-2-ona de

la fórmula (7b) con bencilamina en presencia de un compuesto orgánico de Ti y por reducción de la imina resultante con un agente reductor.

15. El proceso de las reivindicaciones de 1 a 14, caracterizado porque la eliminación del grupo protector Prot de la (S) -1- ( (2S, 3S, 11bS) -2-N-amino (protegido sobre N) -1, 3, 4, 6, 7, 11b-hexahidro-2H-pirido[2, 1-a]isoquinolin-3-il) -4-fluor

metil-pirrolidin-2-ona de la fórmula (8) y la formación del derivado de la pirido[2, 1-a]isoquinolina de la fórmula (I) en el paso h) se realiza por hidrogenólisis con una presión de hidrógeno de 1 bar a 10 bares, en presencia de un catalizador de hidrogenación.

16. ( (S) -4-fluormetil-2-oxo-pirrolidin-1-il) -acetato de la fórmula 40

en el que R1b es alquilo C1-6. 45 17. ( (S) -4-fluormetil-2-oxo-pirrolidin-1-il) -3-oxo-butirato de la fórmula

en el que R1c es bencilo o 1-fenil-etilo, o de una sal del mismo.

18. Ácido ( (S) -4-fluormetil-2-oxo-pirrolidin-1-il) -3-oxo-butírico de la fórmula

o una sal del mismo.

19. Compuesto de la fórmula

en la que R2, R3 y R4 se eligen con independencia entre sí entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi inferior C1-C6 y alquenilo C2-C6, dichos alquilo inferior, alcoxi C1-C6 y alquenilo C2-C6 pueden estar opcionalmente sustituidos por un resto elegido entre (alcoxi C1-C6) carbonilo, fenilo, piridilo, tiazolilo y morfolino;

o una sal del mismo.

20. Derivado (3S, 11bS) -3- (S) -4-fluormetil-2-oxo-pirrolidin-1-il) -1, 3, 4, 6, 7, 11 b-hexahidropirido[2, 1-a]isoquinolin-2-ona de la fórmula

en la que R2, R3 y R4 se eligen con independencia entre sí entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquilo C1-C6, alcoxi inferior C1-C6 y alquenilo C2-C6, dichos alquilo inferior, alcoxi C1-C6 y alquenilo C2-C6 pueden estar opcionalmente sustituidos por un resto elegido entre (alcoxi C1-C6) carbonilo, fenilo, piridilo, tiazolilo y morfolino;

o una sal del mismo.