Un inhibidor de la fosfodiesterasa 4 (PDE-4) para su uso en el tratamiento del dolor agudo en un sujeto que está sometido a tratamiento con un opioide.

Procedimientos para el tratamiento del dolor agudo y subcrónico.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere generalmente a la potenciación de la analgesia inducida por opioides en unsujeto mediante la administración de un inhibidor de la fosfodiesterasa (PDE) . En particular, la presente invenciónpertenece a un inhibidor de la PDE, tal como ibudilast (3-isobutiril-2-isopropilpirazolo[1, 5-a]piridina; también denominadaAV411 en este documento) , en combinación con un analgésico opioide, para su uso en el tratamiento del dolor agudo.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

En los últimos años, el control del dolor se ha convertido en un área de creciente importancia en la profesiónmédica, en parte debido a la creciente población de edad avanzada, cuestiones relativas a la calidad de vida y elcreciente número de pacientes que al parecer padecen dolor. El dolor es tanto una experiencia sensorial como emocional, y generalmente está asociado a un daño tisular o inflamación. Normalmente, el dolor se divide en doscategorías generales: dolor agudo y dolor crónico. Ambos difieren en su etiología, fisiopatología, diagnóstico y lo másimportante, su tratamiento.

La morfina es el analgésico principal usado en el tratamiento del dolor según lo especificado por laOrganización Mundial de la Salud (OMS) . En 1806, Friedrich Wilhelm Adam Sertürner comenzó a trabajar en elaislamiento del principal componente activo del opio (Sertürner F., Darstellung der reinen Mohnsäure (Opiumsäure) nebst einer Chemischen Untersuchung des Opiums mir vorzüglicher Hinsicht auf einen darin neu entdeckten Stoff unddie dahin gehörigen Bemerkungen. Journal der Pharmacie fuer Aerzte und Apotheker 14: 47 – 93, 1806) y lo denominómorfina (que debe su nombre a Morfeo, dios de los sueños de Ovidio, el hijo del sueño) (Huxtable RJ, Schwarz SK The isolation of morphine-first principles in science and ethics. Mol Interv. octubre de 2001; 1 (4) : 189 – 91) .

Sin embargo, la estructura química de la morfina no fue dilucidada hasta principios del siglo pasado (Gulland JM, Robinson R: J. Chem. Soc. [Londres], 23, 980, 1923) . Desde este momento, se han hecho muchas modificacionesestructurales a la morfina, produciendo compuestos semisintéticos y totalmente sintéticos con acciones farmacológicasvariadas, pero similares.

La morfina pertenece a una clase de compuestos conocida como 4, 5-epoximorfinanos. Una vez que seestableció la estructura de la morfina, comenzaron los intentos de sintetizar opioides que eran más potentes, tenían una actuación más duradera y que tenían menos efectos secundarios. Esto dio lugar a numerosas clases de compuestosdiferentes, tales como morfinanos, benzomorfinanos, arilmorfinanos, 4-fenilpiperidinas, 4-anilinopiperidinas y 3, 3difenilpropilaminas, cada uno de los cuales tiene diferentes propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas. Algunosejemplos de estos non-4, 5-epoximorfinanos son levoríanol (morfinano) , petidina (4-fenilpiperidina) , fentanilo (4anilinopiperidina) y metadona (3, 3-difenilpropilamina) .

El alivio del dolor por todos estos opioides que se emplean clínicamente es relativamente selectivo ya quetípicamente no se comprometen otras sensaciones (por ejemplo, tacto, visión, oído, olfato) . Sin embargo, el beneficioanalgésico de la morfina y los opioides relacionados puede ir acompañado de otros efectos secundarios indeseablesque implican al sistema nervioso central y sistema gastrointestinal, incluyendo somnolencia, depresión respiratoria, estreñimiento, náuseas y vómitos. Hay efectos secundarios adversos (depresión respiratoria) y desagradablessignificativos que limitan la dosis. Por otra parte, después de un uso repetido, un rasgo característico de los opioides esel desarrollo de tolerancia y dependencia física (Gilman, A.G., Goodman, L.S., Rail, T.W. y Murad, F. The Pharmacological Basis of Therapeutics. Nueva York: MacMillan Publishing Co., 1985) . Para complicar la cuestión aúnmás existen evidencias de que los analgésicos opioides son ineficaces en ciertas afecciones de dolor (incluyendociertos síndromes neuropáticos) . La combinación de los efectos secundarios que limitan la dosis y el desarrollo potencialde tolerancia que exige el aumento de los requisitos de analgésicos da como resultado que muchos pacientes sequeden sin un adecuado alivio del dolor por opioides.

Dada la amplia, eficaz y recomendada (WHO List of Essential Medicines, 14ª Edición, marzo de 2005) utilidadde los analgésicos opioides junto con sus efectos secundarios limitantes que se han descrito anteriormente, se haperseguido durante muchos años la identificación de compuestos que puedan mejorar la eficacia de los opioides almismo tiempo que permitan reducir la dosis de opioides. Algunos potenciadores (eficacia mejorada de dos agentes, típicamente de una manera mayor que un aditivo) de la analgesia por opioides en modelos de roedores incluyenketamina (AR Campos y col., Biol Pharm Bull, 29: 86, 2006) , antagonistas de dopamina (JA Kiritsy-Roy y col., Pharmacol Biochem Behav 32: 717, 1989) , y ciertos agentes antiinflamatorios no esteroideos (S. Zelcer y col., Brain Res 1040: 151, 2005) .

La molécula pequeña, ibudilast, (3-isobutiril-2-isopropilpirazolo[1, 5-a]piridina) , es un inhibidor no selectivo de lafosfodiesterasa de nucleótidos cíclicos (PDE) (Fujimoto, T., y col., J. of Neuroimmunology, 95 (1999) 35 – 92) . Ibudilasttambién actúa como un antagonista de LTD4, un antiinflamatorio, un antagonista de PAF, y un agente vasodilatador (Thompson Current Drug Reports) . Se cree que ibudilast ejerce una función neuroprotectora en el sistema nerviosocentral de los mamíferos, presumiblemente a través de la supresión de la activación de las células gliales (Mizuno y col. (2004) Neuropharmacology 46: 404 – 411) . Se ha usado ampliamente ibudilast en Japón para aliviar los síntomas asociados con un accidente cerebrovascular isquémico o asma bronquial. Las indicaciones comercializadas paraibudilast en Japón incluyen su uso como un vasodilatador, para el tratamiento de alergias, regeneración de tejidos del ojo, enfermedad ocular, y el tratamiento de una enfermedad alérgica oftálmica (Thompson Current Drug Reports) . En ensayos clínicos recientes, se ha explorado su uso en el tratamiento de la esclerosis múltiple, una enfermedadinflamatoria del sistema nervioso central (News.Medical.Net; Pharmaceutical News, 2 de agosto de 2005) . Aunque hastala fecha se ha indicado el uso de ibudilast para varias indicaciones diferentes, al mejor saber de los solicitantes, hastaahora, su uso como un potenciador de la analgesia por opioides en el tratamiento de dolor agudo ha permanecido inexplorado.

A partir del documento WO 2006/063048 se conoce el uso de ibudilast para el tratamiento del dolor crónico.

Adicionalmente, el documento WO 2007/146087 alude a la posibilidad del uso de inhibidores de la PDE para eltratamiento del dolor, pero no proporciona datos acerca del tratamiento del dolor agudo, ni proporciona datos específicos para inhibidores de la PDE-4 en particular.

A partir de Watkins y col., Trends in Neurosciences, Vol. 28 (12) , 1 de diciembre de 2005, págs. 661 a 669, seconoció superar la tolerancia a la morfina y tratar el dolor crónico con inhibidores de la PDE.

Johnson y col., Eur. J of Pain, Saunders, Londres, Reino Unido, vol. 10 (1 de septiembre de 2006) , página S21, así como Ledeboer y col., Neuron Glia Biol. Vol. 2, Parte 4, 2006, pág. 279 – 291 muestran que ibudilast es un supresorpotente de la activación glial pero no describen el uso de inhibidores de la PDE IV para el tratamiento del dolor agudo.

En vista de las deficiencias en los enfoques actuales para tratar el dolor, existe la necesidad de composicionesy procedimientos mejorados para el tratamiento del dolor, particularmente el dolor agudo y subcrónico y los síntomasasociados.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

En un aspecto, la invención proporciona un inhibidor de la fosfodiesterasa 4, como se indica en cualquiera delas reivindicaciones que se adjuntan. En ciertas realizaciones, el inhibidor de la PDE se selecciona entre el grupo queconsiste en Rolipram, Arofilina, Roflumilast, Pentoxifilina y Propentofilina. En una realización preferida, el inhibidor de lafosfodiesterasa-4 es ibudilast. En ciertas realizaciones, el opiode es morfina u oxicodona. En ciertas realizaciones, elinhibidor de la PDE se administra antes del o simultáneamente con el opioide.

En otro aspecto, la invención proporciona el uso anterior... [Seguir leyendo]

1. Un inhibidor de la fosfodiesterasa 4 (PDE-4) para su uso en el tratamiento del dolor agudo en un sujeto que está sometido a tratamiento con un opioide.

2. El inhibidor de la PDE-4 para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el inhibidor de PDE-4 esibudilast.

3. El inhibidor de la PDE-4 para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que elinhibidor de la PDE-4 o ibudilast es para su administración al sujeto simultáneamente con el opioide.

4. El inhibidor de la PDE-4 para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el inhibidor de la PDE-4, oibudilast, y el opioide están en la misma composición.

5. El inhibidor de la PDE-4 para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3 ó 4, en el que elinhibidor de la PDE-4, o ibudilast, y el opioide están en composiciones separadas.

6. El inhibidor de la PDE-4 para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que elopioide es morfina.

7. El inhibidor de la PDE-4 para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que elopiode es oxicodona.

8. El inhibidor de la PDE-4 para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que elinhibidor de la PDE-4 se selecciona entre el grupo que consiste en Rolipram, Arofilina, Roflumilast, Pentoxifilina yPropentofilina.

9. El inhibidor de la PDE-4 para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en elque el sujeto es un ser humano.

10. El inhibidor de la PDE-4 para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en elque el inhibidor de la PDE, o ibudilast es para su administración sistémica.

11. El inhibidor de la PDE-4 para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en elque el inhibidor de la PDE, o ibudilast es para su administración intravenosa, subcutánea, intraperitoneal, oral, intranasal

o sublingual.

12. El inhibidor de la PDE-4 para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en elque el inhibidor de la PDE, o ibudilast, y el opioide es para su administración con múltiples dosis terapéuticamenteeficaces.