Procedimiento para tratar adicciones a drogas y conductuales.

Ibudilast para su uso en el tratamiento de una drogadicción en un sujeto mediante la supresión de la liberaciónde dopamina en el nucleus accumbens de dicho sujeto,

atenuando o aboliendo así el uso de drogas motivado por larecompensa y la conducta compulsiva asociada con las adicciones.

Procedimiento para tratar adicciones a drogas y conductuales

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere generalmente al tratamiento de adicciones a drogas y conductuales. Enparticular, la presente invención pertenece al tratamiento de adicciones a drogas, tales como la dependencia de opiáceos, con ibudilast (también denominado AV411 en este documento) con objeto de suprimir la liberación de dopamina en el nucleus accumbens, que está asociada con la sensación de recompensa que experimentan los sujetosen respuesta a las drogas adictivas y a la conducta. Adicionalmente, puede usarse el ibudilast para el tratamiento de los síndromes de abstinencia tras la interrupción del uso de una droga adictiva o de la conducta. Específicamente se hademostrado que el ibudilast alivia los síntomas de abstinencia de opiáceos y atenúa la activación de las células glialescerebrales inducida por los opiáceos, que puede estar relacionada con los fenómenos de tolerancia y abstinencia de los opiáceos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La adictividad de algunos fármacos y las conductas compulsivas está relacionada con la excitación de las vías de refuerzo/recompensa mediada por la dopamina en el sistema nervioso central (Abbott (2002) Nature 419: 872 - 874; Montague y col. (2004) Nature 431: 760 - 767) . Normalmente la dopamina funciona motivando a los mamíferos para querealicen conductas importantes para la supervivencia tales como comer y sexo, pero en los sujetos con adicciones, la dopamina induce una conducta anormal. Los sujetos con adicciones se sienten impulsados a usar una sustancia o arealizar una conducta de forma repetida a pesar de experimentar efectos perjudiciales. Se ha demostrado que prácticamente todas las drogas de abuso y las conductas compulsivas aumentan las concentraciones extracelulares de dopamina en el nucleus accumbens de los mamíferos.

Las drogas de abuso inducen una dependencia mediada por dopamina caracterizada por un ansia compulsivapor la droga y conductas de búsqueda de la droga. La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha clasificado las drogas adictivas en nueve grupos: 1. alcohol, 2. anfetaminas, 3. barbituratos, 4. marihuana, 5. cocaína, 6. alucinógenos,

7. qat, 8. opiácieos, y 9. disolventes orgánicos. La desregulación de las vías de dopamina también está asociada con adicciones conductuales compulsivas, tales como comer, beber, fumar, comprar, jugar, sexo y uso de ordenadores en exceso (Comings y col. (2000) Prog. Brain Res. 126: 325 - 341; Comings y col. (1997) 2: 44 - 56; Blum y col. (2000) J, Psychoactive Drugs 32 supl.: i - iv, 1 - 112; Potenza (2001) Semin. Clin. Neuropsychiatr y 6: 217 - 226; Gianoulakis (1998) Alcohol Health Res, World 22: 202 - 210; Bowirrat y col. (2005) Am. J. Med. Genet. B Neuropsychiatr. Genet.

132: 29 - 37; Di Chiara (2005) Physiol Behav. 86: 9 - 10; Franken y col. (2005) Appetite 45: 198 - 201; Wangetal. (2004) 1, Addict Dis, 23: 39 - 53; Aamodt (1998) Nature Med. 4: 660; y Koepp y col. (1998) Nature 393: 266 - 268) ,

Además, la dependencia física y psicológica acompañada por un síndrome de abstinencia se asocia a menudocon el uso de drogas adictivas y a conductas compulsivas. La abstinencia se define como la aparición de síntomasfísicos y conductuales tras la reducción o el cese del uso de drogas o de una conducta compulsiva. La abstinencia refleja los cambios que se producen en el sistema nervioso central en respuesta al uso continuado de una sustancia o a la repetición de una conducta adictiva que usurpa los mecanismos normales que median en el refuerzo y la recompensa de la conducta para motivar al individuo adicto a continuar consumiendo una droga o a repetir una conducta compulsiva frente a las graves consecuencias sociales, legales, físicas y profesionales. Los síntomas físicos de la abstinencia pueden incluir ansia intensa, irritabilidad, ansiedad, disforia, inquietud, falta de concentración, aturdimiento, insomnio, temblores, aumento del apetito y ganancia de peso, bostezos, sudoración, lagrimeo, rinorrea, pupilas dilatadas, dolor de huesos, de espalda y de músculos, piloerección, sudoraciones y escalofríos, náuseas, vómitos, diarrea, pérdida depeso, fiebre y aumento de la presión arterial, del pulso y de la frecuencia respiratoria.

La gestión del síndrome de abstinencia de opioides se ha reconocido desde hace tiempo como una necesidad clínica no satisfecha. El dolor crónico afecta a más de uno de cada tres adultos a nivel mundial. Los compuestos opioides, tales como la morfina, son los terapéuticos de primera línea para el control del dolor crónico. Debido a que el dolor crónico, por definición, persiste durante muchos meses (e incluso durante el resto de la vida del paciente) , lamorfina y compuestos similares pueden administrarse también crónicamente. Esto es un problema grave porque losopioides inducen dependencia tras una administración repetida, lo que significa que se requiere continuidad en laadministración de los opioides a los pacientes para que funcionen normalmente. Cuando se interrumpen los opioides, y también durante la suspensión temporal entre dosis sucesivas de opioides, el paciente sufre abstinencia.

Debido a que los opioides ejercen acciones en un amplio conjunto de tejidos del cerebro, médula espinal y delcuerpo, los efectos de los opioides, y las consiguientes sintomatologías de abstinencia, son diversas.

Los signos de la abstinencia son generalmente opuestos a los efectos de los opioides. Por ejemplo, la morfinaprovoca estreñimiento; la abstinencia provoca diarrea. La morfina disminuye la temperatura corporal, la abstinencia laaumenta. La morfina provoca sedación, la abstinencia provoca agitación. Algunos signos adicionales de abstinencia incluyen aumento del dolor, pupilas dilatadas, piel de gallina, bostezos, calambres, dolores musculares, inquietud, ansiedad extrema, insomnio, náuseas y vómitos, sudoración, lagrimeo, taquicardia y aumento de la presión sanguínea.

Sin ninguna lógica, aunque la reducción del dolor es la razón por la que se administran los opioides, el dolorvuelve drásticamente durante la abstinencia, de forma que el dolor ya no sólo no es controlado por los opioides en el área de queja dolorosa original, sino que más bien todo el cuerpo es ahora extraordinariamente sensible a los estímulosde tacto y de temperatura, malinterpretando los estímulos habitualmente no dolorosos como dolorosos. Un ligero contacto se vuelve doloroso. El calor y el frío se vuelven dolorosos. Este giro en las sensaciones diarias hacia un dolor aterrador (junto con el resto de la sintomatología de abstinencia) destruye diariamente las vidas de muchos millones sólo en Estados Unidos. Crea un gran sufrimiento en receptores crónicos de opioides, en pacientes que necesitan interrumpir los opioides y en la recuperación de farmacodependientes, cuyo deseo de evitar los síntomas de abstinencia

puede impedirles huir del uso ilícito de drogas.

El problema se agrava por el hecho de que actualmente no existe un remedio para la abstinencia, aparte deotra dosis de opioide. Como saben los adictos, otra dosis de la droga no resuelve el problema, sino que enmascara elproblema hasta que la droga desaparece de nuevo. Las metodologías actuales para llevar a los pacientes y a los adictos a través de la abstinencia son extremas, incluyendo "parar en seco", sedación y analgesia. La "desintoxicación" es inducida a menudo con naltrexona (un antagonista del receptor de opioides) bajo anestesia general o sedación conuna benzodiazepina, en un entorno estrechamente vigilado tal como en cuidados intensivos. La naltrexona induce unaabstinencia aguda, con unos síntomas que duran aproximadamente seis días. Sólo está contemplada en pacientes con buena salud. Otros procedimientos empleados actualmente para llevar a los seres humanos a través de la abstinenciaincluyen la administración de fármacos antiinflamatorios no esteroideos tales como paracetamol, antieméticos talescomo metoclopramida, antidiarreicos tales como loperamida, diacepam para reducir la ansiedad y la agitación, yclonidina para disminuir la ansiedad, la sudoración y los cambios en la frecuencia cardiaca y la presión sanguínea.

En el desarrollo de un tratamiento mejorado para la abstinencia de opioides es importante considerar que losopioides, incluyendo la morfina, no afectan sólo a las neuronas. Aunque las neuronas que responden a los opioides endiversas regiones del cerebro y la médula espinal suprimen el dolor, disminuyen la temperatura corporal, alteran la liberación de hormonas, etc. (los efectos clásicos de los opioides) , recientemente se ha descubierto que los opioidestambién afectan a un tipo de célula no neuronal denominada glia (microglia, astrocitos, oligodendrocitos)... [Seguir leyendo]

1. Ibudilast para su uso en el tratamiento de una drogadicción en un sujeto mediante la supresión de la liberaciónde dopamina en el nucleus accumbens de dicho sujeto, atenuando o aboliendo así el uso de drogas motivado por la recompensa y la conducta compulsiva asociada con las adicciones.

2. El ibudilast para su uso según la reivindicación 1 en el que la drogadicción se elige del grupo que consiste enuna adicción a opioides, una adicción a cocaína, una adicción a anfetamina, una adicción a metanfetamina, una adicción a cannabinoides, una adicción al alcohol y una adicción a la nicotina.

3. El ibudilast para su uso según la reivindicación 2, en el que la drogadicción es una adicción a opioides de uno o más opioides elegidos del grupo que consiste en morfina, metadona, fentanilo, alfentanilo, alfaprodina, anileridina, becitramida, codeína, dihidrocodeína, difenoxilato, etilmorfina, heroína, hidrocodona, hidromorfona, isometadona, levometoríano, levoríanol, metazocina, metopon, extractos de opio, extractos fluidos de opio, opio pulverulento, opio granulado, opio en bruto, tintura de opio, oxicodona, oximorfona, petidina, fenazocina, piminodina, racemetoríano,

racemoríano y tebaína.

4. El ibudilast para su uso según la reivindicación 1, en el que el tratamiento de la drogadicción disminuye oelimina el ansia asociada con la adicción a una o más drogas en un sujeto.

5. El ibudilast para su uso según la reivindicación 1, en el que el tratamiento de la drogadicción disminuye o elimina la tolerancia a una o más drogas en un sujeto.

6. El ibudilast para su uso según la reivindicación 1, en el que el tratamiento de la drogadicción disminuye o

elimina la trascendencia incentiva de las pautas asociadas a la adicción a drogas o de conducta en un sujeto. 25

7. El ibudilast para su uso según la reivindicación 1, en el que el tratamiento de la drogadicción disminuye oelimina la pérdida de peso en un sujeto.

8. El ibudilast para su uso según la reivindicación 1, en el que el tratamiento de la drogadicción disminuye o30 elimina la activación de las células gliales en un sujeto.

9. El ibudilast para su uso según la reivindicación 8, en el que el tratamiento de la drogadicción disminuye oelimina la activación de los astrocitos o de la microglia en el sujeto.

10. El ibudilast para su uso según la reivindicación 1, en el que el tratamiento de la drogadicción disminuye la CD11b en el cerebro del sujeto.

11. El ibudilast para su uso según la reivindicación 10, en el que el tratamiento de la drogadicción disminuye la

CD11b en las regiones periacueductal gris o núcleo trigeminal del cerebro del sujeto. 40

12. El ibudilast para su uso según la reivindicación 1, en el que el tratamiento de la drogadicción disminuye oelimina el aumento inducido por drogas en la expresión de la interleucina-1 en el sujeto.

13. El ibudilast para su uso según la reivindicación 1, en el que el sujeto es humano. 45

14. El ibudilast para su uso según la reivindicación 1, en el que el ibudilast usado para el tratamiento de ladrogadicción es para su administración sistémica.

15. El ibudilast para su uso según la reivindicación 14, en el que el ibudilast es para su administración subcutánea, 50 oral, intranasal o sublingual.

16. El ibudilast para su uso según la reivindicación 1, en el que el ibudilast usado para el tratamiento de ladrogadicción es para su administración central.

17. El ibudilast para su uso según la reivindicación 16, en el que el ibudilast es para su administración intratecal.

18. El ibudilast para su uso según la reivindicación 1, en el que el ibudilast es para su administración en múltiples dosis terapéuticamente eficaces.

19. El ibudilast para su uso según la reivindicación 18, en el que el ibudilast usado para el tratamiento de la drogadicción es para su administración como un régimen de dosificación diario.

20. El ibudilast para su uso según la reivindicación. 19, en el que el ibudilast es para su administración dos veces a día.65

21. El ibudilast para su uso según la reivindicación 18, en el que el ibudilast es para su administración intermitente.

22. El ibudilast para su uso según la reivindicación 1, en el que el ibudilast usado para el tratamiento de la

drogadicción se usa con uno o más agentes distintos al ibudilast. 70

23. El ibudilast para su uso según la reivindicación 22, en el que el uno o más agentes se eligen del grupo queconsiste en analgésicos, AINEs, antieméticos, antidiarreicos, antagonistas alfa-2, benzodiacepinas, anticonvulsivantes, antidepresivos y terapéuticos para el insomnio.

24. El ibudilast para su uso según la reivindicación 23, en el que el uno o más agentes se eligen del grupo que

consiste en buprenorfina, naloxona, metadona, acetato de levometadilo, L-alfa acetilmetadol (LAAM) , hidroxicina, difenoxilato, atropina, clordiazepóxido, carbamazepina, mianserina, benzodiazepina, fenociacina, disulfiram, acamprosato, topiramato, ondansetron, sertralina, bupropión, amantadina, amilorida, isradipino, tiagabina, baclofen, propranolol, desipramina, carbamazepina, valproato, lamotrigina, doxepina, fluoxetina, imipramina, moclobemida,

nortriptilina, paroxetina, sertralina, triptófano, venlafaxina, trazodona, quetiapina, zolpidem, zopiclona, zaleplon, gabapentina, naltrexona, paracetamol, metoclopramida, loperamida, clonidina, lofexidina y diacepam.

25. Ibudilast para su uso en el tratamiento del síndrome de abstinencia de opioides.

26. El ibudilast para su uso según la reivindicación 25 en el que el ibudilast se usa para el tratamiento de seres humanos.

27. El ibudilast para su uso según la reivindicación 25, en el que el síndrome de abstinencia de opioides está

provocado por la reducción o el cese de la administración de un opioide en el sujeto. 15

28. El ibudilast para su uso según la reivindicación 27, en el que el opioide se elige del grupo que consiste en morfina, metadona, fentanilo, alfentanilo, alfaprodina, anileridina, becitramida, codeína, dihidrocodeína, difenoxilato, etilmorfina, heroína, hidrocodona, hidromorfona, isometadona, levometoríano, levoríanol, metazocina, metopon, extractos de opio, extractos fluidos de opio, opio pulverulento, opio granulado, opio en bruto, tintura de opio, oxicodona,

oximorfona, petidina, fenazocina, piminodina, racemetoríano, racemoríano y tebaína.

29. El ibudilast para su uso según la reivindicación 28, en el que el opioide es morfina.

30. El ibudilast para su uso según la reivindicación 28, en el que el opioide es fentanilo. 25

31. El ibudilast para su uso según la reivindicación 25, en el que el síndrome de abstinencia de opioides está causado por la administración de un antagonista de opioides.

32. El ibudilast para su uso según la reivindicación 31, en el que el antagonista de opioides es naloxona o 30 naltrexona.

33. El ibudilast para su uso según la reivindicación 25, en el que el ibudilast para el tratamiento del síndrome deabstinencia de opioides es para su administración sistémica.

34. El ibudilast para su uso según la reivindicación 33, en el que el ibudilast es para su administración intravenosa, subcutánea oral, intranasal o sublingual.

35. El ibudilast para su uso según la reivindicación 25, en el que el ibudilast para el tratamiento del síndrome de

abstinencia de opioides es para su administración central. 40

36. El ibudilast para su uso según la reivindicación 35, en el que el ibudilast es para su administración intratecal.

37. El ibudilast para su uso según la reivindicación 25, en el que el ibudilast es para su administración en múltiples

dosis terapéuticamente eficaces. 45

38. El ibudilast para su uso según la reivindicación 37, en el que el ibudilast para el tratamiento del síndrome deabstinencia de opioides es para un régimen de dosificación diario.

39. El ibudilast para su uso según la reivindicación 37, en el que el ibudilast es para su administración dos veces al 50 día.

40. El ibudilast para su uso según la reivindicación 25, en el que el ibudilast es para su administración intermitente.

41. El ibudilast para su uso según la reivindicación 25, en el que el ibudilast para el tratamiento del síndrome de

abstinencia de opioides se usa junto con uno o más agentes distintos al ibudilast para el tratamiento de la abstinencia de opioides.

42. El ibudilast para su uso según la reivindicación 41, en el que el uno o más agentes se eligen del grupo que

consiste en analgésicos, AINEs, antieméticos, antidiarreicos, antagonistas alfa-2 y benzodiacepinas. 60

43. El ibudilast para su uso según la reivindicación 42, en el que el uno o más agentes se eligen del grupo queconsiste en naltrexona, paracetamol, metoclopramida, loperamida, clonidina, lofexidina y diacepam.

44. El ibudilast para su uso según la reivindicación 25, en el que el ibudilast disminuye o elimina la pérdida de peso 65 en el sujeto.

45. El ibudilast para su uso según la reivindicación 25, en el que el ibudilast disminuye o elimina la activación de lascélulas gliales en el sujeto.

46. El ibudilast para su uso según la reivindicación 25, en el que el ibudilast disminuye o elimina la activación de los astrocitos o de la microglia en el sujeto.

47. El ibudilast para su uso según la reivindicación 25, en el que el ibudilast disminuye la CD11b en el cerebro del

sujeto.75

48. El ibudilast para su uso según la reivindicación 47, en el que el ibudilast disminuye la CD11b en las regiones

periacueductal gris o núcleo trigeminal del cerebro del sujeto.

49. El ibudilast para su uso según la reivindicación 25, en el que el ibudilast disminuye o elimina el aumento inducido por drogas en la expresión de la interleucina-1 en el sujeto.