PROCEDIMIENTOS DE TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES INFLAMATORIAS USANDO AGENTES DE UNIÓN ESPECIFICOS DE LA ANGIOPOYETINA-2-HUMANA.

Procedimientos de tratamiento de enfermedades inflamatorias usando agentes de unión específicos de la angiopoyetina-2 humana Esta solicitud reivindica prioridad sobre la solicitud de EE.UU. con número de serie 10/269,695, presentada el 10 de octubre de 2002, que a su vez reivindica prioridad sobre la solicitud provisional de EE.UU. con número de serie 60/414.155 presentada el 27 de septiembre de 2002 y la solicitud provisional de EE.UU. con número de serie 60/328.624 presentada el 11 de octubre de 2001. Campo de la invención La presente invención se refiere a agentes de unión específicos que reconocen y se unen a la angiopoyetina-2 (Ang- 2). Más específicamente, la invención se refiere a la producción, uso diagnóstico, y uso terapéutico de los agentes de unión específica y fragmentos de los mismos, que se unen específicamente a Ang-2 Antecedentes de la invención E04759343 09-01-2012 La angiogénesis, la formación de nuevos vasos sanguíneos a partir de los existentes, es esencial para muchos procesos fisiológicos y patológicos. Normalmente, la angiogénesis está estrechamente regulada por factores pro- y anti-angiogénicos, pero en el caso de enfermedades tales como cáncer, enfermedades neovasculares oculares, artritis, y psoriasis, el proceso puede fracasar. Folkman, J., Nat. Med., 1:27-31 (1995). Se cree que la angiogénesis desempeña un papel importante en el mantenimiento de la expansión del tejido inflamatorio (pannus) en la artritis reumatoide (Walsh y col., Arthritis Res., 3:147-153 (2001). De hecho, existen numerosas enfermedades que se sabe que están asociadas con la alteración de la regulación de la angiogénesis o la angiogénesis no deseada. Véase Carmeliet y col., Nature 407:249-257 (2000). Tales enfermedades incluyen, entre otras, neovascularización ocular, tales como retinopatías (incluyendo retinopatía diabética), degeneración macular relacionada con la edad, psoriasis, hemangioblastoma, hemangioma, arterioesclerosis, enfermedad inflamatoria, tal como enfermedad inflamatoria reumatoide o reumática, especialmente artritis (incluyendo artritis reumatoide), u otros trastornos inflamatorios crónicos, tales como asma crónica, aterosclerosis arterial después de transplante, endometriosis y enfermedades neoplásicas, por ejemplo los denominados tumores sólidos y tumores líquidos (o hematopoyéticos) (tales como leucemias y linfomas). Otras enfermedades asociadas con la angiogénesis no deseada serán evidentes para los expertos en la técnica. Aunque han estado implicados muchos sistemas de transducción de señal en la regulación de la angiogénesis, uno de los sistemas mejor caracterizados y más selectivos de las células endoteliales implica el receptor tirosina quinasa Tie -2 (denominado "Tie-2" o "Tie-2R" (también denominado "ORK"); Tie-2 murino también denominado "tek") y sus ligandos, las angiopoyetinas (Gale, N. W. y Yancopoulos, G. D., Genes Dev. 13:1055-1066 [1999]). Existen 4 angiopoyetinas conocidas; desde la angiopoyetina-1 ("Ang-1") a la angiopoyetina-4 ("Ang-4"). Estas angiopoyetinas también se denominan "ligandos de Tie-2". (Davis, S., y col., Cell, 87:1161-1169 [1996]; Grosios, K., y col., Cytogenet Cell Genet, 84:118-120 [1999]; Holash, J., y col., Investigative Ophthalmology & Visual Science, 42:1617- 1625 [1999]; Koblizek, T. I., y col., Current Biology, 8:529-532 [1998]; Lin, P., y col., Proc Natl Acad Sci USA, 95:8829-8834 [1998]; Maisonpierre, P. C., y col., Science, 277:55-60 [1997]; Papa-petropoulos, A., y col., Lab Invest, 79:213-223 [1999]; Sato, T. N., y col., Nature, 375:70-74 [1998]; Shyu, K. G., y col., Circulation, 98:2081-2087 [1998]; Suri, C., y col., Cell, 87:1171-1180 [1996]; Suri, C., y col., Science, 282:468-471 [1998]; Valenzuela, D. M., y col., Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA, 96:1904-1909 [1999]; Witzen-bichler, B., y col., J Biol Chem, 273:18514-18521 [1998]). Mientras que la unión de Ang-1 a Tie-2 estimula laa fosforilación del receptor en células endoteliales cultivadas, se ha observado que la Ang-2 actúa tanto como agonista como antagonista de la fosforilación dek receptor de Tie-2 (Davis, S., y col., [1996], supra; Maisonpierre, P.C., y cpñ., [1997], supra; Kim, I., J.H. Kim, y coll., Oncogene 19 (39): 4549-4552 (2000); Teichert-Kuliszewska, K., P.C. Maisonpierre, y col., Cardiovascular Research 49(3): 659-70 (2001)). Los fenotipos de ratones defectivos en Tie-2 y Ang-1 son similares y sugieren que la fosforilación de Tie-2 estimulada por Ang-1 media la remodelación y estabilización del desarrollo de de vasos en el útero mediante el mantenimiento de la adhesión entre las células soporte y las células endoteliales (Dumont, D. J., y col., Genes & Development, 8: 1897 - 1909 [1994]; Sato, T. N., y col., Nature, 376: 70 - 74 [1995]; Suri, C., y col., ant.). El papel de la Ang-1 en la estabilización de los vasos se cree que se conserva en el adulto, en el que se expresa amplia y constitutivamente (Hanahan, D., Science, 277: 48 - 50 [1997]; Zagzag, D., y col., Experimental Neurology, 159: 391 - 400 [1999]). Por el contrario, la expresión de Ang-2 está principalmente limitada a sitios de remodelación vascular, en los que se cree que bloquea la función de Ang-1, de modo que se induce un estado de plasticidad vascular que conduce a la angiogénesis (Hanahan, D., [1997], ant.; Holash, J., y col., Science, 284:1994-1998 [1999]; Maisonpierre, P. C., y col., [1997], supra). Numerosos estudios publicados han demostrado supuestamente la expresión de Ang-2 selectiva de los vasos en estados patológicos asociados con la angiogénesis. Estas afecciones patológicas incluyen, por ejemplo, psoriasis, degeneración macular, y cáncer (Bunone, G., et al., American Journal of Pathology, 155:1967-1976 [1999]; Etoh, T., 2   y col., Cancer Research, 61:2145-2153 [2001]; Hangai, M., y col., Investigative Ophthalmology & Visual Science, 42:1617-1625 [2001]; Holash, J., y col., ant.; Kuroda, K., y col., Journal of Investigative Dermatology, 116:713-720 [2001]; Otani, A., y col., Investigative Ophthalmology & Visual Science, 40:1912-1920 [1999]; Stratmann, A., y col., American Journal of Pathology,153:1459-1466 [1998]; Tanaka, S., y col., J Clin Invest, 103:34-345 [1999]; Yoshida, Y., y col., International Journal of Oncology, 15:1221-1225 [1999]; Yuan, K., y col., Journal of Periodontal Research, 35:165-171 [2000]; Zagzag, D., y col., ant.). La mayoría de estos estudios se han centrado en el cáncer, en el que muchos tipos de tumores parecen mostrar la expresión de Ang-2 vascular. Al el contrario que su expresión en la angiogénesis patológica, la expresión de Ang-2 en tejidos normales está extremadamente limitada (Maisonpierre, P. C., y col., [1997], ant.; Mezquita, J., y col., Biochemical and Biophysical Research Communications, 260:492-498 [1999]). En el adulto normal, los tres sitios principales de angiogénesis son el ovario, la placenta y el útero; éstos son los tejidos primarios en los tejidos normales (es decir, no cancerosos) en los que se ha detectado ARNm de Ang-2. Ciertos estudios funcionales sugieren que la Ang-2 puede estar implicada en la angiogénesis tumoral. Ahmad y col. (Cancer Res., 61:1255-1259 [2001]) describen la sobreexpresión de Ang-2 y muestran su supuesta asociación con un incremento del desarrollo del tumor en un modelo de xenoinjerto de ratón. Véase también Etoh y col., ant., y Tanaka y col., ant., en el que los datos presentan una asociación supuesta de la sobreexpresión de Ang-2 con la hipervascularidad del tumor. No obstante, por el contrario, Yu y col. (Am. J. Path., 158:563-570 [2001]) dan a conocer datos que muestran que la sobreexpresión de Ang-2 en las células de carcinoma de pulmón de Lewis y células de carcinoma de mama TA3 supuestamente prolongan la supervivencia de los ratones a los que se ha inyectado los transfectantes correspondientes. En los últimos años, diversas publicaciones han sugerido Ang-1, Ang-2 y/o Tie-2 como posibles dianas para la terapia anticáncer. Por ejemplo, las patentes de EE.UU. números 6,166,185, 5,650,490, y 5,814,464 describen cada una el concepto de anticuerpos de ligando anti-Tie-2 y los anticuerpos del receptor. Lin y col. (Proc. Natl. Acad. Sci USA, 95:8829-8834 [1998]) inyectaron un adenovirus que expresaba Tie-2 soluble en ratones; el Tie-2 soluble supuestamente disminuyó el número y tamaño de los tumores desarrollados por los ratones. En un estudio relacionado, Lin y col. (J. Clin. Invest., 100: 2072 - 2078 [1997]) inyectaron una forma soluble de Tie-2 en ratas; este compuesto redujo supuestamente rel tamaño del tumor en las ratas. Siemeister y col. (Cancer Res., 59: 3185-3189 [1999]) generaron líneas celulares de melanoma humano que expresan el dominio extracelular de Tie-2, inyectaron estas líneas celulares en ratones atímicos y concluyeron que el Tie-2 soluble supuestamente dio como resultado una "inhibición... [Seguir leyendo]

1. Un pepticuerpo capaz de unirse a la Ang-2, en el que el pepticuerpo comprende la secuencia expuesta en la SEC ID Nº 25, en combinación con un agente antiinflamatorio, para uso en un procedimiento para tratar una enfermedad inflamatoria. 2. El pepticuerpo para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el agente antiinflamatorio comprende al menos uno de un DMARD (fármaco antirreumático modificador de enfermedad); SAARD (fármaco antirreumático de acción lenta) y AINE (fármaco antiinflamatorio no esteroideo). 3. El pepticuerpo para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el agente antiinflamatorio comprende al menos uno de un inhibidor de TNF, un inhibidor de IL-1, un inhibidor de TACE, un inhibidor de COX-2 y un inhibidor de P-38. 4. El pepticuerpo para usar de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el inhibidor de TNF comprende al menos uno de etanercept, adalimumab, pegsunercept (PEG sTNF-R1), onercept e infliximab. 5. El pepticuerpo para usar de acuerdo con la reivindicación 2, en el que dicho inhibidor de IL-1 es al menos uno de anakinra, IL-1 TRAP, anticuerpo de IL-1 y receptor de IL-1 soluble. 202   203   204     206   207   208   209     211   212   213   214     216   217   218   219     221   222   223   224