Una preparación para administración por vía oral que comprende como principio activo una sustancia medicinal elegida del grupo formado por (S)-2-(2-hidroximetil-1-pirrolidinil)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[N-(2-pirimidinilmetil)carbamo il]-pirimidina,

2-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1,2-a]piracin-7-il)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[N-(2- pirimidinilmetil)carbamoil]pirimidina, 2-(5,6,7,8-tetrahidro-1,7-naftiridin-7-il)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[N-(2-morfolinoetil)-carbamoil]pirimidina, (S)-2-(2-hidroximetil-1-pirrolidinil)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[N-(5-pirimidinilmetil)carbamoil]pirimidina y (S)-2-(2-hidroximetil-1-pirrolidinil)-4-(3-cloro-4-metoxibencilamino)-5-[N-(1,3,5-trimetil-4-pirazolil)carbamoil]pirimidina y una sustancia ácida.

Preparaciones para administración por vía oral

5 Ámbito técnico

La presente invención se refiere a una preparación para administración por vía oral que contiene un inhibidor de la fosfodiesterasa específico del GMPc y que tiene una capacidad mejorada expresando la eficacia del fármaco. Más específicamente, la presente invención referida a una preparación oral que contiene una sustancia medicinal con actividad inhibidora de la fosfodiesterasa específica del GMPc y que muestra una disminución de la solubilidad en regiones neutras y alcalinas, cuya preparación se realiza con una sustancia ácida, y por lo que es capaz de expresar la eficacia del fármaco rápidamente tras su administración por vía oral.

Antecedentes de la técnica

Los pacientes latentes con disfunción eréctil aumentan según envejece la población, y teniendo en cuenta la aparición de una sociedad envejecida en un futuro próximo, se ha concentrado la atención en la importancia de mejorar la calidad de vida (quality of life, QOL) de los pacientes mediante tratamiento. Como agente terapéutico se usa un inhibidor de la fosfodiesterasa (phosphodiesterase, PDE) específico del GMPc, especialmente se usa el inhibidor de la PDE-V.

Un agente terapéutico para la disfunción eréctil ejerce preferiblemente la eficacia del fármaco inmediatamente después de tomar el agente, de forma que puede regularse la respuesta sexual bajo demanda. Sin embargo, se sabe que algunos inhibidores de la PDE-V muestran una acusada insolubilidad en las regiones neutras y alcalinas en comparación con la región ácida. Por ejemplo: la solubilidad del citrato de sildenafilo es de 2, 52 mg/ml a pH 1, 2, mientras que únicamente es de 0, 11 mg/ml a pH 6, 8 (documento WO00/20033: página 4) .

Por lo tanto, cuando dicho inhibidor de la PDE-V se administra a un sujeto que acaba de comer o que padece de aclorhidia, no se disolvería bien en el tracto digestivo, dando como resultado un retraso en la expresión de la eficacia y/o una reducción en la biodisponibilidad (BD) . Por ejemplo, incluso la Viagra (Pfizer) , que son unos comprimidos de acción rápida de citrato de sildenafilo, se ha notificado que se debería tomar la preparación aproximadamente 1 hora antes del momento en el que se espera que se exprese la eficacia (documento WO00/24383, página 2) .

Algunos ejemplos de preparaciones conocidas que contienen un inhibidor de la PDE-V para su administración por vía oral incluyen comprimidos intraorales de disgregación rápida (documento JP-A 10-298062) preparados mediante un proceso que comprende someter una mezcla que contiene citrato de sildenafilo y un disgregante adherible a una granulación por vía húmeda seguida de un moldeo por compresión, y gránulos recubiertos con un enmascarante del sabor (documento WO98/3Q209) en los que un núcleo que contiene citrato de sildenafilo se recubre con una capa de recubrimiento interior de hidroxipropil celulosa y una capa de recubrimiento exterior de Eudraglt-E 100 (polímero gastrosoluble) . Sin embargo, estas preparaciones están dirigidas a la mejora de la disgregación de los comprimidos o al enmascaramiento del sabor amargo, y es irrelevante para la mejora de la solubilidad del propio inhibidor de la PDE-V.

También se describen comprimidos de disgregación inmediata en la cavidad oral (documento WO00/20033) en los 45 que se mejora la solubilidad del inhibidor de la PDE-V, que se han preparado mezclando un inhibidor de la PDE-V (sildenafilo, derivados de ftaladina, etc.) con azúcares, amasándolos conjuntamente con un disolvente y comprimiendo bajo presión. Sin embargo, las preparaciones no muestran una expresión lo suficientemente acelerada de la eficacia del fármaco como se esperaba.

50 El documento EP 1 120 120 A describe una preparación para administración por vía oral de un inhibidor de la fosfodiesterasa con una disolución mejorada. La disolución se menciona como un factor que afecta a la absorción del fármaco desde el tracto gastrointestinal. La adición de un agente solubilizante se describe como un procedimiento para incrementar la disolución del fármaco.

55 El documento EP 1 136 072 A describe ácido tartárico, ácido cítrico y ácido láctico y similares como agentes solubilizantes para inhibidores de la fosfodiesterasa.

Desvelación de la invención

60 En vista de los antecedentes mencionados anteriormente, los presentes inventores han estudiado intensamente con el propósito de desarrollar una nueva preparación que contenga como principio activo un inhibidor de la PDE de GMPc que muestre una disminución de la solubilidad en los intervalos neutro y alcalino, y que pueda conseguir una rápida expresión de la eficacia del principio activo incluso cuando la preparación se administra a un sujeto que padece de aclorhidia o que pretende tomarlo justo después de comer, y establecieron la presente invención.

65 La presente invención proporciona una nueva preparación para administración oral que comprende como principio activo una sustancia medicinal elegida del grupo formado por (S) -2- (2-hidroximetil-1-pirrolidinil) -4- (3-cloro-4metoxibencilamino) -5-[N- (2-pirimidinilmetil) carbamoil]-pirimidina, 2- (5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]piracin-7-il) -4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) -5-[N- (2

pirimidinilmetil) carbamoil]pirimidina, 2- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-1, 7-naftiridin-7-il) -4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) -5-[N- (2-morfolinoetil) -carbamoil]pirimidina, (S) -2- (2-hidroximetil-1-pirrolidinil) -4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) -5-[N- (5-pirimidinilmetil) carbamoil]pirimidina y (S) -2- (2-hidroximetil-1-pirrolidinil) -4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) -5-[N- (1, 3, 5-trimetil-4-pirazolil) carbamoil]pirimidina; y una sustancia ácida, y si fuera necesario, un carbonato, y que pueda ejercer así la eficacia del fármaco rápidamente tras su administración.

Breve descripción de los dibujos

La Fig. 1 es un gráfico que muestra los resultados de los ensayos de disolución realizados usando las 15 preparaciones de los Ejemplos 1-6 y el Ejemplo de Referencia 1.

La Fig. 2 es un gráfico que muestra los resultados de los ensayos de disolución realizados usando las preparaciones de los Ejemplos 7 y 8.

Mejor modo de llevar a cabo la invención

Las sustancias medicinales utilizables como principio activo para la preparación de la administración oral de la presente invención tienen una actividad inhibidora de la fosfodiesterasa específica del GMPc (denominadas en lo sucesivo "inhibidor de la PDE-V") , y muestran una disminución de la solubilidad en las regiones neutra y alcalina. La frase "regiones neutra y alcalina" se refiere a una región de pH 4 o superior, generalmente al intervalo de pH 5 -pH 10, y la frase "disminución de la solubilidad en las regiones neutra y alcalina" significa que, por ejemplo, la solubilidad de una sustancia a pH 6, 8 es de 1/10 o menos, preferiblemente de 1/15 o menos, más preferiblemente de 1/20 o menos en comparación con la solubilidad a pH 1, 2.

La presente preparación oral también es aplicable a un compuesto en forma libre. Consecuentemente, en la presente invención puede usarse convenientemente un compuesto que muestre inconvenientes relativos a estabilidad, operatividad, etc. en forma de la sal de adición ácida.

El inhibidor de la PDE-V utilizable en la presente invención incluye los siguientes compuestos.

(S) -2- (2-Hidroximetil-1-pirrolidinil) -4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) -5-[N- (2-pirimidinilmetil) carbamoil]-pirimidina 2- (5, 6, 7, 8-Tetrahidroimidazo[1, 2-a]piracin-7-il) -4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) -5-[N- (2-pirimidinilmetil) carbamoil]pirimidina, 2- (5, 6, 7, 8-Tetrahidro-1, 7-naftiridin-7-il) -4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) -5-[N- (2-moríalinoetil) -carbamoil] pirimidina, (S) -2- (2-Hidroximetil-1-pirrolidinil) -4-[3-cloro-4-metoxibencilamino) -5-[N- (5-pirimidinilmetil) carbamoil]pirimidina (S) -2- (2-Hidroximetil-1-pirrolidinil) -4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) -5-[N- (1, 3, 5-trimetil-4-pirazolil) carbamoil]pirimidina Se formula una sustancia medicinal en una cantidad farmacéuticamente efectiva que varía dependiendo del tipo de la sustancia medicinal; sin embargo, generalmente está en el intervalo del 0, 1-99% en peso, preferiblemente del 1

45 50% en peso sobre la base del peso total de la preparación.

Algunos ejemplos de sustancias ácidas que pueden usarse en la presente preparación oral incluyen cualquier sustancia con la condición de que muestre un pH de 4, 0 o inferior cuando... [Seguir leyendo]

1. Una preparación para administración por vía oral que comprende como principio activo una sustancia medicinal elegida del grupo formado por (S) -2- (2-hidroximetil-1-pirrolidinil) -4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) -5-[N- (2-pirimidinilmetil) carbamoil]-pirimidina, 2- (5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]piracin-7-il) -4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) -5-[N- (2pirimidinilmetil) carbamoil]pirimidina, 2- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-1, 7-naftiridin-7-il) -4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) -5-[N- (2-morfolinoetil) -carbamoil]pirimidina, (S) -2- (2-hidroximetil-1-pirrolidinil) -4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) -5-[N- (5-pirimidinilmetil) carbamoil]pirimidina y (S) -2- (2-hidroximetil-1-pirrolidinil) -4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) -5-[N- (1, 3, 5-trimetil-4-pirazolil) carbamoil]pirimidina y una sustancia ácida.

2. La preparación según la reivindicación 1, en la que la sustancia ácida es un ácido orgánico.

15 3. La preparación según la reivindicación 2, en la que la sustancia ácida es uno o más ácidos elegidos del grupo formado por ácido fumárico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido ascórbico y ácido aspártico.

4. La preparación según la reivindicación 2, en la que la sustancia ácida es ácido fumárico.

20 5. La preparación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la proporción de combinación de una sustancia medicinal y una sustancia ácida está en el intervalo de desde 1:0, 05 hasta 1:30.

6. La preparación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que contiene adicionalmente un carbonato.

25 7. La preparación según la reivindicación 6, en la que el carbonato es una o más sustancias elegidas del grupo formado por carbonatos de metales alcalinos, hidrogenocarbonatos de metales alcalinos y carbonatos de metales alcalinotérreos.

8. La preparación según la reivindicación 6, en la que el carbonato es carbonato cálcico. 30

9. La preparación según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en la que el contenido de un carbonato es del 10% en peso o menos de la cantidad total de la preparación.

10. La preparación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que está en forma de comprimido. 35

11. La preparación según la reivindicación 1 que está en forma de comprimido que comprende una sustancia medicinal elegida del grupo formado por ( (S) -2- (2-hidroximetil-1-pirrolidinil) -4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) -5-[N- (2pirimidinilmetil) carbamoil]-pirimidina, 2- (5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1, 2-a]piracin-7-il) -4- (3-cloro-4metoxibencilamino) -5-[N- (2-pirimidinilmetil) carbamoil]pirimidina, 2- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-1, 7-naftiridin-7-il) -4- (3-cloro-4

metoxibencilamino) -5-[N- (2-morfolinoetil) -carbamoil]pirimidina, (S) -2- (2-hidroximetil-1-pirrolidinil) -4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) -5-[N- (5-pirimidinilmetil) carbamoil]pirimidina, y (S) -2- (2-hidroximetil-1-pirrolidinil) -4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) -5-[N- (1, 3, 5-trimetil-4-pirazolil) carbamoil]pirimidina; y ácido fumárico y carbonato cálcico.

12. La preparación según la reivindicación 1 que está en forma de comprimido que comprende (S) -2- (2-hidroximetil-1-pirrolidinil) -4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) -5-[N- (2-pirimidinilmetil) carbamoil]-pirimidina, ácido fumárico y carbonato cálcico.

13. La preparación según la reivindicación 1 que está en forma de comprimido que comprende 2- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-1, 7-naftiridin-7-il) -4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) -5-[N- (2-morfolinoetil) -carbamoil]pirimidina, ácido fumárico y carbonato cálcico.

14. La preparación según la reivindicación 1 que está en forma de comprimido que comprende (S) -2- (2-hidroximetil-1-pirrolidinil) -4- (3-cloro-4-metoxibencilamino) -5-[N- (1, 3, 5-trimetil-4-pirazolil) carbamoil]pirimidina, ácido fumárico y carbonato cálcico.