Preparaciones de liberación controlada de oxcarbazepina que tienen perfil de liberación sigmoidal.

Una formulación farmacéutica para administración una vez al día de oxcarbazepina constituida por múltiplesunidades,

en la que cada unidad comprende (a) oxcarbazepina, (b) al menos un agente que potencia la solubilidadde oxcarbazepina seleccionado entre un grupo que comprende agentes tensioactivos, agentes complejantes,agentes de atrapamiento molecular, agentes modificadores del pH, y agentes promotores de hidratación; y (c) almenos un agente promotor de la liberación, en la que dicho agente promotor de la liberación comprende un polímeroque tiene una solubilidad dependiente del pH y se incorpora en cada unidad, y en la que cada unidad tiene un perfilde liberación para oxcarbazepina diferente de otras unidades.

Preparaciones de liberación controlada de oxcarbazepina que tienen perfil de liberación sigmoidal

Campo de la invención La presente invención se refiere a preparaciones de liberación controlada de oxcarbazepina y derivados de la mismapara administración una vez al día.

Antecedentes de la invención La oxcarbazepina pertenece a la clase de fármacos de la benzodiazepina y está registrada en todo el mundo comoun fármaco antiepiléptico. La oxcarbazepina está aprobada como adjunto o monoterapia para el tratamiento deataques parciales y ataques tónicos-clónicos generalizados en adultos y niños. Una formulación de liberación inmediata (IR) de oxcarbazepina está actualmente en el mercado con el nombre comercial Trileptal@ y se administrados veces al día para controlar los ataques epilépticos. Dichas composiciones de liberación inmediata proporcionan el fármaco al paciente de una manera que da como resultado un aumento rápido de la concentración del fármaco enplasma seguido de un rápido descenso. Este brusco aumento de la concentración de fármaco puede provocarefectos secundarios, y hacer necesaria la administración múltiple diaria del fármaco para mantener un nivel terapéutico del fármaco en el cuerpo. La necesidad de una forma de dosificación de liberación controlada parafármacos que se toman de forma crónica tales como oxcarbazepina y derivados es evidente. El cumplimientoterapéutico mejora enormemente con formas de dosificación de liberación controlada (CR) que se toman, porejemplo, una vez al día. Además, existen significativas ventajas clínicas tales como una mejor eficacia terapéutica así como efectos secundarios reducidos con formas de dosificación de liberación controlada.

La oxcarbazepina y sus derivados contemplados en esta invención son poco solubles en agua. Debido a su malasolubilidad, su liberación de una forma de dosificación de liberación sostenida es bastante incompleta. Mientras quela liberación in vitro de oxcarbazepina depende del método de disolución, incluyendo los medios de disoluciónusados, se ha descubierto a través de la creación de modelos in silico que la liberación de oxcarbazepina in vivo de una forma de dosificación de liberación sostenida tradicional es relativamente baja. Esto da como resultado unareducida biodisponibilidad del fármaco, lo que hace a la forma de dosificación ineficaz para proporcionar unaconcentración terapéuticamente eficaz en el cuerpo. Esto plantea un serio desafío para el desarrollo con éxito deformas de dosificación de liberación sostenida para oxcarbazepina y sus derivados.

La velocidad de liberación del fármaco de una forma de dosificación tiene un impacto significativo sobre la utilidad terapéutica del fármaco y sus efectos secundarios. Por lo tanto, hay que adaptar los perfiles de liberación delfármaco para satisfacer las necesidades terapéuticas del paciente. Un ejemplo de un perfil de liberación adaptado es uno que muestra un patrón de liberación sigmoidal, caracterizado por una liberación lenta inicial seguida deliberación rápida que es seguida a continuación por liberación lenta, hasta que todo el fármaco ha sido liberado de laforma de dosificación.

En la técnica se han descrito formas de dosificación de liberación sostenida para oxcarbazepina y derivados. Porejemplo, Katzhendler et al. (Patente de Estados Unidos Nº 6.296.873) describe sistemas de administración deliberación sostenida para carbamazepina y sus derivados. Katzhendler et al., enseña que un perfil de liberación deorden cero se consigue para carbamazepina y derivados mediante el uso de polímeros hidrófilos e hidrófobos. Laliberación de orden cero (constante) se consiguió usando hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) de alto peso molecular junto con algunos excipientes hidrófobos opcionales. Un enfoque similar es enseñado por Shah et al., (Solicitud dePatente de Estados Unidos Nº 20020169145) . Franke et al. (Solicitud de Patente de Estados Unidos Nº 20040142033) describe formulaciones de liberación sostenida de oxcarbazepina que se caracterizan por laliberación del 55%-85% del fármaco en 15 minutos, y hasta el 95% en 30 minutos. De acuerdo con los autores, dichos perfiles de liberación proporcionan una liberación sostenida adecuada para conseguir la administración una vez al día de oxcarbazepina. Sin embargo, la solubilidad y biodisponibilidad del fármaco a partir de estaspreparaciones potenciadas adecuadas para administración una vez al día. La técnica anterior no enseña comofabricar preparaciones de oxcarbazepina y derivados caracterizadas por perfiles de liberación sigmoidales.

Sumario de la invención Es un objeto de esta invención proporcionar formulaciones de liberación controlada de oxcarbazepina paraadministración una vez al día. La composición de esta invención se administra una vez al día y ya satisface lanecesidad terapéutica del paciente. Es otro objeto de esta invención mejorar la biodisponibilidad de oxcarbazepina y sus derivados. Es otro objeto más de esta invención satisfacer la necesidad terapéutica del paciente sin causar“picos” de concentración del fármaco en sangre que puedan conducir a toxicidad. Es otro objeto más de esta invención mantener la concentración en sangre del fármaco dentro de la ventana terapéutica. Es otro objeto más deesta invención minimizar la fluctuación entre la Cmax y la Cmin que es típica de muchas preparaciones de liberación inmediata y de liberación sostenida.

Muchos, si no todos, de estos objetivos pueden conseguirse en esta invención a través de formulaciones quecomprenden tanto agentes potenciadores de la solubilidad como agentes promotores de la liberación, y se caracterizan por perfiles de liberación que cumplen el requisito para administración una vez al día. Los objetivostambién pueden conseguirse a través de la combinación de una multiplicidad de unidades con diferentes perfiles deliberación en una unidad de dosificación. Minipastillas/gránulos/comprimidos, que pueden mezclarse a una ciertaproporción, proporcionan una forma de dosificación que cumple los objetivos terapéuticos indicados anteriormente.

Esta invención también se refiere a comprimidos de múltiples capas. Los comprimidos de múltiples capas puedenprepararse con cada capa liberando el fármaco con una velocidad que es diferente de la velocidad de liberación de otra capa. En los comprimidos de múltiples capas, cada capa puede estar o no recubierta.

Todas las ventajas que se derivan de la administración una vez al día de un fármaco se aplican a las composicionesde esta invención. Algunas de las ventajas específicas de esta invención pueden ser: fluctuación reducida entre Cmax y Cmin durante el curso del tratamiento y, por lo tanto, mejor perfil terapéutico, efectos secundarios reducidos, cumplimiento terapéutico por parte del paciente mejorado, y biodisponibilidad del fármaco mejorada.

Breve descripción de los dibujos La figura 1 muestra los perfiles de disolución para las tres formulaciones de oxcarbazepina ejemplares (CR-F, CR-M, y CR-S) que no contienen potenciador de solubilidad/liberación. Los perfiles muestran una liberación no de ordencero con un retraso. El T80S (tiempo para que se libere el 80% de la dosis in vitro) para las formulaciones CR-F, CR-M, y CR-S era de 2 horas, 5 horas y 11 horas, respectivamente. Se uso un aparato USP Apparatus Il a 60 rpm. Elmedio de disolución era SLS al 1% en agua.

La figura 2 muestra los perfiles farmacocinéticos (PK) humanos con respecto a oxcarbazepina para las tresformulaciones de liberación controlada ejemplares del ejemplo 1 frente a un producto de referencia de liberacióninmediata (Trileptal@ 600 mg) . La potencia de cada formulación es de 600 mg de oxcarbazepina por comprimido.

La figura 3 muestra los perfiles de PK con respecto al metabolito de oxcarbazepina (MHD) para las tresformulaciones de liberación controlada ejemplares del ejemplo 1 frente a un producto de referencia de liberacióninmediata (Trileptal@ 600 mg) . La potencia de cada formulación es de 600 mg de oxcarbazepina por comprimido.

La figura 4 muestra los resultados de solubilidad de oxcarbazepina con excipientes seleccionados.

La figura 5 muestra los perfiles de disolución de formulaciones CR de oxcarbazepina con potenciador de solubilidad (CRe) , sin potenciador de solubilidad (CR) y una “formulación rápida” (CR-F) desarrollada en el ejemplo 1. El tiempo para disolver el 80% del fármaco (T80) para CRe, CR, y CR-F es de 5-6 horas, 8 horas, y 1, 5 horas, respectivamente.

La figura 6 muestra los perfiles de disolución para las formulaciones de oxcarbazepina rápida (CRe-F) , media (CRe-M) , y lenta (CRe-S) que contienen potenciadores de solubilidad/liberación.... [Seguir leyendo]

1. Una formulación farmacéutica para administración una vez al día de oxcarbazepina constituida por múltiples unidades, en la que cada unidad comprende (a) oxcarbazepina, (b) al menos un agente que potencia la solubilidadde oxcarbazepina seleccionado entre un grupo que comprende agentes tensioactivos, agentes complejantes,

agentes de atrapamiento molecular, agentes modificadores del pH, y agentes promotores de hidratación; y (c) al menos un agente promotor de la liberación, en la que dicho agente promotor de la liberación comprende un polímeroque tiene una solubilidad dependiente del pH y se incorpora en cada unidad, y en la que cada unidad tiene un perfilde liberación para oxcarbazepina diferente de otras unidades.

2. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1, en la que dicho agente tensioactivo se selecciona entre un grupo que comprende docusato sódico, lauril sulfato sódico, estearil fumarato sódico, monoésteres de sorbitánmodificados con óxido de polietileno (PEO) , ésteres de sorbitán de ácidos grasos y copolímeros de bloque de óxidode polietileno-óxido de polipropileno-óxido de (poli) etileno.

3. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende adicionalmente un polímero formador de matriz seleccionado entre un grupo que comprende polímeros hinchable y polímeros gelificantes.

4. La formulación farmacéutica de la reivindicación 3, en la que dicho polímero adicional se selecciona entre un grupo que comprende polímeros de celulosa, alginatos, gomas, derivados de ácido poliacrílico reticulado, 20 carragenano, polivinilpirrolidona y sus derivados, óxidos de polietileno y alcohol polivinílico.

5. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el polímero con una solubilidad dependientedel pH permanece intacto a valores de pH inferiores a 4, y se disuelve a valores de pH superiores a 4.

6. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1, en la que dicho polímero con una solubilidad dependiente del pH se selecciona entre un grupo que comprende acetato ftalato de celulosa, acetato succinato decelulosa, ftalato de metilcelulosa, ftalato de etilhidroxicelulosa, polivinilacetato ftalato, polivinilbutirato acetato, copolímero de acetato de vinilo-anhídrido maleico, copolímero de estireno-monoéster maleico y copolímero deacrilato de metilo-ácido metacrílico.

7. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1, en la que la cantidad del agente promotor de laliberación puede ser del 10% al 90% en peso, y la cantidad del agente solubilizante puede ser del 1% al 80% enpeso de una forma de dosificación.

8. La formulación farmacéutica de la reivindicación 7, en la que la cantidad del agente promotor de la liberación puede ser del 30% al 70% en peso, y la cantidad del agente solubilizante puede ser del 1% al 50% enpeso de la forma de dosificación.

9. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1, en la que la cantidad de oxcarbazepina es eficaz para

producir un nivel en sangre en situación de equilibrio de derivado monohidroxi de oxcarbazepina en el intervalo de aproximadamente 2 !g/ml a aproximadamente 10 !g/ml.

10. La formulación farmacéutica de la reivindicación 9, en la que las fluctuaciones entre Cmin y Cmax de derivado monohidroxi de oxcarbazepina se minimizan.

11. La formulación farmacéutica de la reivindicación 9, en la que los niveles de Cmax de MHD están en el intervalo de aproximadamente 6 !g/ml a aproximadamente 10 !g/ml y los niveles de Cmin de MHD están en el intervalo de aproximadamente 2 !g/ml a aproximadamente 5 !g/ml.

12. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1, que posibilita velocidades variables de liberación de oxcarbazepina en el tracto gastrointestinal.

13. La formulación farmacéutica de la reivindicación 12, que posibilita una baja velocidad de liberación deoxcarbazepina seguida de una velocidad aumentada.

14. La formulación farmacéutica de la reivindicación 12, que posibilita el modo de liberación inmediata inicial deoxcarbazepina seguido de un modo de liberación modificada, en la que dicho modo de liberación modificada seselecciona entre un grupo que comprende un modo de liberación retardada, un modo de liberación prolongada y unacombinación de cualquier número de modos de liberación retardada y prolongada, caracterizado cada uno por una

velocidad de liberación diferente.

15. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende múltiples unidades con modos deliberación modificada en la que dichos modos de liberación modificada se seleccionan entre un grupo quecomprende un modo de liberación retardada, un modo de liberación prolongada y una combinación de cualquier

número de modos de liberación retardada y prolongada, caracterizado cada uno por una velocidad de liberación diferente.

16. La formulación farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en la que dichas unidadesestán en forma de (mini) pastillas, (mini) gránulos, (mini) comprimidos y capas.

17. La formulación farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 en forma de pastillas, comprimidos, gránulos o cápsulas.

18. La formulación farmacéutica de la reivindicación 1, en la que al menos algunas de las unidades están75 recubiertas con un polímero de liberación controlada.

19. La formulación farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 para su uso en el tratamientode ataques.