Preparación de derivados de dihidropirrol como productos intermedios.

Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula II o una sal del mismo donde X1 es N o C;

X2 es C o, cuando X1 es C, X2 es C o N; R1 y R1' son, independientemente entre sí, hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con halógeno o con hidroxilo, alcoxi inferior opcionalmente sustituido con halógeno, cicloalquilo, -CN, -NH2, -S-alquilo C1-C6, -S (O) 2-alquilo C1-C6, -O- (CH2) y-alcoxi C1-C6, -O (CH2) y-C (O) N (alquilo C1-C6) 2, -C (O) -alquilo C1-C6, -C (O) O-alquilo C1-C6, -C (O) -NH-alquilo C1-C6 o -C (O) -N (alquilo C1-C6) 2, que comprende

a) la carbonilación de un compuesto de fórmula 1

para obtener el diéster de fórmula 2

en que R4 y R4' son, independientemente entre sí, alquilo C1-C6;

en presencia de CO y un catalizador;

b) la reducción del diéster 2 al diol 3

en presencia de un reactivo reductor escogido del grupo constituido por NaBH4 en ácido acético, hidruro de diisobutilaluminio, LiBH4 o LiAlH4 y opcionalmente en presencia de una sal alcalina y/o alcalinotérrea o de una sal de metal de transición; c) la formación del derivado de diol 4

, en que R5 y R5' son, independientemente entre sí, un grupo saliente elegido entre nosilato, tosilato y mesilato; en presencia de una base y en un disolvente en el cual las sales formadas durante la reacción sean insolubles y fácilmente separables por filtración; d) la ciclación del compuesto 4 con un derivado amínico HNR6R6' (5)

en que R6 y R6' son, independientemente entre sí, hidrógeno o un grupo protector de amino; e Y-es un anión de la sal correspondiente;

en presencia de una base;

o, si uno de los radicales R6, R6' es un grupo protector de amino,

e) hidrogenolisis de la amina protegida 6 o de su sal a la amina de fórmula II o una sal de la misma:

con hidrógeno en presencia de cantidades catalíticas de Pd/C, opcionalmente en presencia de un ácido, para dar la correspondiente sal de fórmula II.

Preparación de derivados de dihidropirrol como productos intermedios La presente invención se refiere a un nuevo proceso escalable para la preparación de compuestos de la fórmula I

donde X1 es N o C;

X2 es C, o cuando X1es C, X2es C o N; R1 y R1' son, independientemente entre sí, hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente con halógeno o con hidroxilo, alcoxi C1-C6 sustituido opcionalmente con halógeno, cicloalquilo, -CN, -NR7R7', -S-alquilo C1-C6, -S (O) 2-alquilo C1-C6, -O- (CH2) y-alcoxi C1-C6, -O (CH2) y-C (O) N (alquilo C1-C6) 2, -C (O) -alquilo C1-C6, -C (O) O-alquilo C1-C6, -C (O) -NH-alquilo C1-C6 o -C (O) -N (alquilo C1-C6) 2;

y es1, 2, 3 o 4; R2 es halógeno, alquilo inferior sustituido opcionalmente con halógeno o con hidroxilo, alcoxi inferior sustituido opcionalmente con halógeno, cicloalquilo, amina cíclica, -NR7R7', heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros con uno, dos o tres heteroátomos elegidos del grupo formado por oxígeno, azufre y nitrógeno; R3 es -S (O) 2-alquilo inferior, -S (O) 2NH-alquilo inferior, -NO2 o -CN; y R7, R7' son, independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo inferior.

Los compuestos de la fórmula I son inhibidores del transportador de glicina y sirven para el tratamiento de trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos. La mayoría de los estados patológicos implicados son psicosis, esquizofrenia (Armer RE y Miller DJ, 2001, Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4) : 563-572) , trastornos psicóticos del estado anímico 25 tales como trastorno depresivo mayor grave, alteraciones del estado anímico relacionadas con trastornos psicóticos tales como manía aguda o depresión asociada a los trastornos bipolares y trastornos del estado anímico asociados a la esquizofrenia (Pralong ET y otros, 2002, Prog. Neurobiol., 67: 173-202) , trastornos autistas (Carlsson ML, 1998, J. Neural Transm. 105: 525-535) , trastornos cognitivos tales como demencias, incluyendo la demencia relacionada con la edad y la demencia senil del tipo Alzheimer, trastornos de memoria en mamíferos, incluyendo humanos, 30 trastornos de déficit de atención y dolor (Armer RE y Miller DJ, 2001, Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4) : 563-572) .

En la patente WO 2006/082001 se describe un método para preparar compuestos de la fórmula I. Este método comprende 9 etapas y no es apropiado para la producción a gran escala. Tiene varias desventajas, como el precio y la disponibilidad de las materias de partida, implica etapas que no son de carácter técnico como una reacción de Sandmeyer, una etapa de reducción que disminuye el rendimiento global y purificaciones cromatográficas de los productos intermedios.

Asimismo la patente EP 0275064 describe la presente etapa e) de hidrogenolisis para producir los compuestos intermedios de la fórmula II, pero la patente EP 0275064 describe el uso de átomos de halógeno, en vez de grupos 40 mesilato, como grupos salientes en la etapa de ciclación d) . En este documento no se mencionan las presentes etapas a) hasta c) .

El documento Bioorg. & Medicinal Chemistr y , Vo. 6, 1998, 143 -149 se refiere a las etapas b) y c) de la presente invención, donde se describe una reacción de ciclación diferente. No se sugiere la formación de un isoindolinio de 45 fórmula 6.

La reacción ID con el nº 5256692 de acceso a la base de datos solo describe la presente etapa a) . Por consiguiente la presente invención se refiere a un nuevo proceso para preparar compuestos de fórmula I y en particular para para donde X1 es N o C, preferentemente N; R1 hidrógeno, hidroxilo, flúor, cloro, alquilo inferior sustituido opcionalmente con halógeno o con hidroxilo, cicloalquilo, alcoxi inferior sustituido opcionalmente con halógeno, -CN, -NR7R7', -S-alquilo inferior, -S (O) 2-alquilo inferior, -O- (CH2) y-alcoxi inferior, -O (CH2) y-C (O) N (alquilo inferior) 2, -C (O) -alquilo inferior, -C (O) O-alquilo inferior, C (O) -NH-alquilo inferior o -C (O) -N (alquilo inferior) 2; y es1, 2, 3 o 4; R7, R7' son tal como se ha definido arriba; y * indica un centro de quiralidad.

Conforme a la presente invención los compuestos de la fórmula I y en particular los de la fórmula Ia en que R1 es trifluorometilo se pueden preparar con rendimientos elevados y de forma escalable tal como se representa en el esquema de reacción 1

donde los símbolos X1, X2, R1, R1', R2 y R3 son tal como se ha definido arriba; R4, R4' son, independientemente entre sí, alquilo C1-C6;

R5, R5' son, independientemente entre sí, un grupo saliente tal como nosilato, tosilato, mesilato. R6 y R6' son, independientemente entre sí, hidrógeno, difenilmetilo, bencilo, dialilo o alilbencilo; HY es un ácido que forma una sal, tal como ácido clorhídrico, ácido fluorhídrico, ácido bromhídrico o ácido yodhídrico, ácido metanosulfónico, ácido toluensulfónico o ácido 4-nitrotoluensulfánico;

Yes un anión de un ácido HY.

Los compuestos de la fórmula 7 están disponibles en el comercio o pueden prepararse según métodos descritos en el estado técnico, por ejemplo en la patente WO 2006/082001.

El compuesto de la fórmula 7 en que R2 es -O-CH (CH3) -CF3 yR3 es -SO2CH3 se puede preparar por reducción enzimática de 1, 1, 1-trifluoro-propan-2-ona con levadura de panadero, para dar el (S) -1, 1, 1-trifluoro-propan-2-ol, que es ópticamente activo y se hace reaccionar luego con un grupo arilo sustituido con flúor en presencia de una base y en un disolvente adecuado, tal como se describe en la patente WO 2008/107334.

Como alternativa se puede preparar el (S) -1, 1, 1-trifluoro-propan-2-ol mediante una resolución enzimática corriente 30 del racemato y luego hacerlo reaccionar del modo descrito en la patente WO 2008/107334.

Otro método para preparar el compuesto de la fórmula 7 en que R2 es -O-CH (CH3) -CF3 y R3 es -SO2CH3 es por hidrogenación asimétrica de 1, 1, 1-trifluoro-propan-2-ona, seguida de acoplamiento con ácido 2-fluoro-5-metanosulfonil-benzoico. La hidrogenación asimétrica de 1, 1, 1-trifluoro-propan-2-ona se puede efectuar con un complejo de Ru-bifosfina tal como (S) -3, 5-tPe-MeOBIFEP (fosfina, (6, 6'-dimetoxi[1, 1'-bifenil]-2, 2'-diil) bis[bis (3, 5-di-terc-pentilfenil) -) o (S') -3, 5-tBu-MeOBIFEP (fosfina, (6, 6'-dimetoxi[1, 1'-bifenil]-2, 2'-diil) bis[bis (3, 5-di-terc-butil-fenil) -) , del modo descrito en la patente EP 06/117928.9 presentada el 27 de julio de 2006.

El proceso según la presente invención es una síntesis de 5+1 etapas de compuestos de fórmula I, en particular de un compuesto de la fórmula Ia. El intermedio clave de fórmula II se prepara mediante una síntesis de 4 etapas conforme a la presente invención y se acopla a un compuesto de la fórmula 7. Las etapas de reacción de esta síntesis se describen a continuación con mayor detalle: Etapa a) Carbonilación de un compuesto de fórmula 1 al diéster de fórmula 2

donde R1, R1', R4, R4', X1 y X2 son tal como se han definido arriba. 5 En una forma de ejecución R4 y R4' son, independientemente entre sí, alquilo inferior, R1' es hidrógeno y X2 es carbono (C) .

La doble alcoxicarbonilación de un derivado dicloro de fórmula 1 al dialquiléster de fórmula 2 se realiza con CO en presencia de un catalizador tal como PdCl2.dppf.CH2Cl2 (siendo dppf 1, 1'-BIS (DIFENILFOSFINO) FERROCENO, PdCl2.dppf PdCl2. (PF3) 2, (siendo PF3 trifenilfosfina) Pd (OAc) 2 (PF3) 2 (siendo Pd (OAc) 2 diacetato de paladio) , Pd (OAc) 2.dppf, preferiblemente PdCl2.dppf.CH2Cl2, y en presencia de una base tal como trietilamina, Na2CO3, con preferencia acetato sódico opcionalmente libre de agua en un alcohol inferior como metanol o etanol. La temperatura de reacción es de 80 hasta 150º C, preferiblemente 120º C, la presión de 5 hasta 100 bar, preferiblemente 15 bar, el tiempo de reacción de 2, 5 hasta 24 horas, preferiblemente 18 horas.

En un modo de ejecución el catalizador se utiliza en forma de un complejo (0, 1-0, 3% molar) , más que prepararlo in situ, siendo la cantidad de precursor metálico del 0, 5% molar de Pd (OAc) 2 y la de ligando dppf del 3% molar.

Esta etapa puede omitirse para los compuestos de la fórmula I en que X1 y X2 son C, y los derivados sustituidos de ácido ftálico, fácilmente asequibles, pueden emplearse como materiales de partida en la etapa b) .

donde R1, R1', X1 y X2 son tal como se han definido arriba, preferiblemente donde R1' es hidrógeno, X2 es C, X1 es N y R1 es tal como se ha definido arriba.

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1. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula II o una sal del mismo donde X1 es N o C; X2 es C o, cuando X1 es C, X2 es C o N; R1 y R1' son, independientemente entre sí, hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con halógeno o con hidroxilo, alcoxi inferior opcionalmente sustituido con halógeno, cicloalquilo, -CN, -NH2, -S-alquilo C1-C6, -S (O) 2-alquilo C1-C6, -O- (CH2) y-alcoxi C1-C6, -O (CH2) y-C (O) N (alquilo C1-C6) 2, -C (O) -alquilo C1-C6, -C (O) O-alquilo C1-C6, -C (O) -NH-alquilo C1-C6 o -C (O) -N (alquilo C1-C6) 2, que comprende a) la carbonilación de un compuesto de fórmula 1

para obtener el diéster de fórmula 2

en que R4 y R4' son, independientemente entre sí, alquilo C1-C6; en presencia de CO y un catalizador; b) la reducción del diéster 2 al diol 3

en presencia de un reactivo reductor escogido del grupo constituido por NaBH4 en ácido acético, hidruro de diisobutilaluminio, LiBH4 o LiAlH4 y opcionalmente en presencia de una sal alcalina y/o alcalinotérrea o de una sal de metal de transición; c) la formación del derivado de diol 4

, en que R5 y R5' son, independientemente entre sí, un grupo saliente elegido entre nosilato, tosilato y mesilato; en presencia de una base y en un disolvente en el cual las sales formadas durante la reacción sean insolubles y fácilmente separables por filtración; d) la ciclación del compuesto 4 con un derivado amínico HNR6R6' (5)

en que R6 y R6' son, independientemente entre sí, hidrógeno o un grupo protector de amino; e Y-es un anión de la sal correspondiente; 40 en presencia de una base; o, si uno de los radicales R6, R6' es un grupo protector de amino, e) hidrogenolisis de la amina protegida 6 o de su sal a la amina de fórmula II o una sal de la misma:

con hidrógeno en presencia de cantidades catalíticas de Pd/C, opcionalmente en presencia de un ácido, para dar la correspondiente sal de fórmula II.

2. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula II o una sal del mismo, tal como está definido en la reivindicación 1, el cual comprende la ciclación del compuesto 4

en que R1, R1', X1 y X2 son tal como se han definido en la reivindicación 1; R5 y R5' son, independientemente entre sí, un grupo saliente elegido entre nosilato, tosilato y mesilato, con un derivado amínico HNR6R6' (5)

en que R1, R1', X1 y X2 son tal como se han definido en la reivindicación 1; R6 y R6' son, independientemente entre sí, hidrógeno o un grupo protector de amino; e Y-es un anión de la sal correspondiente, en presencia de una base; y la subsiguiente hidrogenolisis de la amina protegida 6, si uno de los radicales R6, R6' es un grupo protector de amino, o de su sal a la amina de fórmula II o una salde la misma:

con hidrógeno en presencia de cantidades catalíticas de Pd/C, opcionalmente en presencia de un ácido, para dar la correspondiente sal de fórmula II.