Preparación de azabencimidazoles 1,6-disustituidos como inhibidores de quinasas.

El compuesto que es N-(3-{[2-(4-Amino-furazan-3-il)-1-etil-1H-imidazo[4,

5-c]piridin-6-il]oxi}fenil)-4-{[2-4-morfolinil)etil]oxi}benzamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Preparación de azabencimidazoles 1, 6-disustituidos como inhibidores de quinasas

Una familia de enzimas de gran importancia es la familia de las proteínas quinasas. En la actualidad, se conocen alrededor de 500 proteínas quinasas diferentes. Las proteínas quinasas sirven para catalizar la fosforilación de una cadena lateral de aminoácidos en diversas proteínas mediante la transferencia del v-fosfato del complejo de ATP-Mg2+ a dicha cadena lateral de aminoácidos. Estas enzimas controlan la mayoría de los procesos de señalización en el interior de las células, rigiendo así la función, el crecimiento, la diferenciación y la destrucción (apoptosis) celular a través de la fosforilación reversible de los grupos hidroxilo de los residuos de serina, treonina y tirosina de las proteínas. Algunos estudios han demostrado que las proteínas quinasas son reguladores clave de muchas funciones celulares, incluyendo la transducción de señales, la regulación transcripcional, la movilidad celular y la división celular. También se ha observado que varios oncogenes codifican proteínas quinasas, lo que sugiere que las quinasas desempeñan un papel en la oncogénesis. Estos procesos están muy regulados, a menudo por vías complejas engranadas en las que cada quinasa será regulada por una o más quinasas. Por consiguiente, la actividad anómala o inadecuada de las proteínas quinasas puede contribuir a la aparición de estados patológicos asociados con dicha actividad quinasa anómala. Debido a su relevancia fisiológica, a su variedad y a su ubicuidad, las proteínas quinasas se han convertido en una de las familias de enzimas más importantes y ampliamente estudiadas en la investigación bioquímica y médica.

La familia de las enzimas proteínas quinasas se clasifica generalmente en dos subfamilias principales: las proteínas tirosina quinasas y las proteínas serina/treonina quinasas, en base al residuo de aminoácido que fosforilan. Las serina/treonina quinasas (PSTK) incluyen las proteínas quinasas dependientes del AMP cíclico y del GMP cíclico, la proteína quinasa dependiente del calcio y de los fosfolípidos, las proteínas quinasas dependientes del calcio y de la calmodulina, las caseína quinasas, las proteínas quinasas del ciclo de división celular y otras. Estas quinasas son generalmente citoplásmicas o están asociadas con las fracciones de partículas de células, posiblemente mediante proteínas de anclaje. La actividad anómala de las proteínas serina/treonina quinasas se ha implicado o se sospecha que está implicada en una serie de patologías tales como artritis reumatoide, psoriasis, choque séptico, pérdida de masa ósea, muchos tipos de cáncer y otras enfermedades proliferativas. Por consiguiente, las serina/treonina quinasas y las vías de transducción de señales de las que forman parte son objetivos importantes para el diseño de fármacos. Las tirosina quinasas fosforilan los residuos de tirosina. Las tirosina quinasas desempeñan un papel igualmente importante en la regulación celular. Entre estas quinasas se incluyen varios receptores de moléculas tales como factores de crecimiento y hormonas, incluyendo el receptor del factor de crecimiento epidérmico, el receptor de la insulina, el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas y otros. Hay estudios que indican que muchas tirosina quinasas son proteínas transmembrana con sus dominios receptores situados en el exterior de la célula y sus dominios quinasa en el interior. También se está trabajando mucho en la identificación de moduladores de las tirosina quinasas.

Un sistema de transducción de señales muy importante utilizado por las células es el de las vías de señalización de RhoA. RhoA es una pequeña proteína de unión a GTP que se puede activar mediante varios estímulos extracelulares, tales como factor de crecimiento, hormonas, estrés mecánico, cambio osmótico, así como alta concentración de metabolitos como la glucosa. La activación de RhoA implica la unión a GTP, la alteración de la configuración, la modificación posterior a la traducción (geranilgeranilización y farnesilación) y la activación de su actividad GTPasa intrínseca. La RhoA activada es capaz de interactuar con varias proteínas efectoras incluyendo las proteínas ROCK (ROCK1 y ROCK2, también denominadas en lo sucesivo “ROCK”) y de transmitir señales en el citoplasma celular y el núcleo.

ROCK1 y 2 constituyen una familia de quinasas que se pueden activar mediante el complejo RhoA-GTP mediante la asociación física. Las ROCK activadas fosforilan una serie de sustratos y desempeñan papeles importantes en funciones celulares fundamentales. Los sustratos de ROCK incluyen la subunidad de unión a miosina de la fosfatasa de cadena ligera de la miosina (MBS, también denominada MYPT1) , aducina, moesina, la cadena ligera de la miosina (MLC) , la quinasa LIM, así como el factor de transcripción FHL. La fosforilación de estos sustratos modula la actividad biológica de las proteínas y, por lo tanto, proporciona un medio para alterar la respuesta celular a los estímulos externos. Un ejemplo bien documentado es la participación de ROCK en la contracción del músculo liso. Tras la estimulación mediante fenilefrina, el músculo liso de los vasos sanguíneos se contrae. Hay estudios que han demostrado que la fenilefrina estimula los receptores b-adrenérgicos y conduce a la activación de RhoA. La RhoA activada estimula a su vez la actividad de la quinasa ROCK1 que, a su vez, fosforila MBS. Dicha fosforilación inhibe la actividad enzimática de la fosfatasa de la cadena ligera de la miosina y aumenta la fosforilación de la propia cadena ligera de la miosina mediante una quinasa de cadena ligera de miosina dependiente del calcio (MLCK) y, por consiguiente, aumenta la contractibilidad del haz de miosina-actina, lo que conduce a la contracción del músculo liso. A veces, este fenómeno también se denomina sensibilización al calcio. Además de la contracción del músculo liso, se ha observado que las ROCK están implicadas en las funciones celulares, incluyendo apoptosis, migración celular, activación transcripcional, fibrosis, citoquinesis, inflamación y proliferación celular. Además, en las neuronas, ROCK desempeña un papel fundamental en la inhibición del crecimiento axonal mediante factores inhibidores asociados a la mielina, tales como la glucoproteína asociada a la mielina (MAG) . La actividad de ROCK también media en el colapso de los conos de crecimiento de las neuronas en desarrollo. Se cree que ambos procesos están mediados por la fosforilación inducida por ROCK de sustratos, tales como la quinasa LIM y la fosfatasa de la cadena ligera de la

miosina, que resulta en el aumento de la contractibilidad del sistema neuronal de actina-miosina.

El documento WO 03/080610 (Glaxo Group Ltd) revela derivados de imidazopiridina como inhibidores de las quinasas, en particular, como inhibidores de MSK-1 y/o Rock 1 y/o 2.

Los presentes inventores han descubierto nuevos compuestos de azabencimidazol que son inhibidores de la actividad de ROCK y muestran una selectividad interesante frente a otras proteínas quinasas. Dichos derivados son útiles en el tratamiento de trastornos asociados con la actividad inapropiada de las proteínas ROCK.

Descripción detallada de la invención

Así pues, la presente invención proporciona el compuesto de fórmula (I)

N- (3-{[2- (4-Amino-furazan-3-il) -1-etil-1H-imidazo[4, 5-c]piridin-6-il]oxi}fenil) -4-{[2- (4-morfolinil) etil]oxi}benzamida.

Se ha sugerido el uso de los inhibidores de las ROCK en los tratamientos de una variedad de enfermedades. Se incluyen enfermedades cardiovasculares tales como hipertensión, insuficiencia cardiaca crónica y congestiva, angina isquémica, hipertrofia cardiaca y fibrosis, restenosis, insuficiencia renal crónica y aterosclerosis. Además, debido a sus propiedades relajantes musculares, también son adecuados para el asma, las disfunciones eréctiles masculinas, la disfunción sexual femenina y el síndrome de vejiga hiperactiva. Se ha demostrado que los inhibidores de las ROCK poseen propiedades anti-inflamatorias. De esta forma, se pueden usar como tratamiento para enfermedades neuroinflamatorias tales como apoplejía, esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica y dolor inflamatorio, así como otras enfermedades inflamatorias como artritis reumatoide, síndrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria intestinal y enfermedad de Crohn. Además, en base a sus efectos inductores del brote neurítico, los inhibidores de... [Seguir leyendo]

1. El compuesto que es N- (3-{[2- (4-Amino-furazan-3-il) -1-etil-1H-imidazo[4, 5-c]piridin-6-il]oxi}fenil) -4{[2-4-morfolinil) etil]oxi}benzamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. Compuesto según la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en:

hipertensión, insuficiencia cardiaca crónica y congestiva, angina isquémica, hipertrofia cardiaca y fibrosis, restenosis, insuficiencia renal crónica, aterosclerosis, asma, disfunciones eréctiles masculinas, disfunción sexual femenina y síndrome de vejiga hiperactiva, apoplejía, esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad

de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, dolor inflamatorio, artritis reumatoide, síndrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedades de Crohn, indicaciones que requieren una regeneración neuronal, que inducen un nuevo crecimiento axonal y la reconexión axonal a través de lesiones del SNC, lesión de la médula espinal, lesión neuronal aguda, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, cáncer, metástasis tumoral, infección viral y bacteriana, glaucoma, resistencia a la insulina y diabetes.

3. Compuesto para su uso según la reivindicación 2, en la que la enfermedad se selecciona el grupo que consiste en:

hipertensión, insuficiencia cardiaca crónica y congestiva, angina isquémica, asma, disfunciones eréctiles masculinas, disfunción sexual femenina, apoplejía, enfermedades inflamatorias intestinales, lesión de la médula espinal, glaucoma y metástasis tumoral.

4. Compuesto para su uso según la reivindicación 2 ó 3, en la que la enfermedad es glaucoma.

5. Compuesto para su uso según la reivindicación 2 ó 3, en la que la enfermedad se selecciona el grupo que consiste en:

hipertensión, insuficiencia cardiaca crónica y congestiva, angina isquémica.

6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1 y un vehículo adecuado.