Compuestos de la fórmula (I) :

en la que:

X es O, NH o N (alquilo C1-9);

R1 se elige entre el grupo formado por -alquilo C1-9,

-alcoxi C1-9-alquilo C1-9, -cicloalquilo,

-CH2-cicloalquilo,

-heterociclilo,

-arilo, sin sustituir o mono-,

bi- o tri-sustituido con independencia por alquilo C1-9,

alquenilo C2-9,

hidroxi,

-NH2, halógeno,

alcoxi C1-9,

-CF3,

-OCF3, -S (CH3),

-S (O2) CH3,

-CH2-arilo,

heteroarilo, ciano, alcanoílo C1-9,

O-arilo,

-O-CH2-arilo,

-N (CH3) 2, cicloalquilo, heterociclilo,

-C (O) -heterociclilo, o alquilo C1-9 mono- o di-sustituido por hidroxi,

- CH2-arilo,

- heteroarilo,

sin sustituir o sustituido por alquilo C1-9 o halógeno,

- 1-metil-1H-indazol-4-ilo,

- benzooxazol-4-ilo,

- 2-metil-benzooxazol-4-ilo,

- 2, 3-dihidro-benzo[1, 4]dioxin-5-ilo,

- 2, 3-dihidro-benzo[1, 4]dioxin-2-ilmetilo,

- 5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-1-ilo,

- naftalen-1-ilo e

- isoquinolinilo; R2 se elige entre el grupo formado por

- alquilo C1-9 o alquilo C1-9 mono- o di-sustituido por hidroxi,

- alogen-alquilo C1-9,

- alcoxi C1-9-alquilo C1-9 o alquilsulfanilalquilo C1-9,

- alcoxi C1-9,

- cicloalquilo, sin sustituir o mono- o di-sustituido con independencia por halógeno o alquilo C1-9,

- heterociclilo,

- arilo, sin sustituir o mono- o di-sustituido con independencia por halógeno y - heteroarilo que tiene por lo menos un heteroátomo en el anillo que es O o S; y

R3 es un heteroarilo sin sustituir o sustituido unido mediante un átomo de carbono de anillo al grupo amina representado, un heteroátomo es nitrógeno que es adyacente al átomo de carbono que realiza la unión anterior, dicho heteroarilo está sustituido en una posición diferente a la adyacente a dicho átomo de carbono que realiza la unión anterior por un resto elegido con independencia entre el grupo formado por: alquilo C1-9, halógeno, (alcoxi C1-9) -carbonilo, ciano, carboxilo, cicloalquilo, arilo, 2-oxo-oxazolidin-5-ilmetilo, N (alquilo C1-9) 2, 2, 2, -dimetil-[1, 3]dioxolan-4-ilo, -CH2-dimetil-[1, 3]dioxolano, t-butil-dimetil-silaniloxi-etilo, -CH2arilo sin sustituir, -CH2-arilo sustituido por ciano o alcoxi C1-9, heterociclilo, -CH2-heterociclilo, -6- (CH2) -2, 2

dimetil-[1, 3]dioxan-4-il-acetato de tert-butilo y alquilo C1-9 mono-, bi- o tri-sustituido con independencia por hidroxi, halógeno, alcoxi C1-9, -N (alquilo C1-9) 2, -NH2, alcanoílo C1-9, (alcoxi C1-9) -carbonilo, (alqueniloxi C2-9) carbonilo, carboxilo, aminocarbonilo o (alcoxi C1-9) -carbonilamino,

y en donde

"cicloalquilo" significa un radical mono- o policarbocíclico monovalente de tres a diez átomos de carbono, "heterociclilo" significa un anillo saturado mono- o policíclico, en donde uno, dos o tres de los átomos de carbono se sustituye por un heteroátomo tal como N, O o S, "arilo" significa un radical mono- o policarbocíclico aromático de 6 a 12 átomos de carbono que tiene por lo menos un anillo aromático, y "heteroarilo" significa un radical mono- o policíclico aromático de 5 a 12 átomos con por lo menos un anillo aromático que contiene uno, dos o tres heteroátomos de anillo elegidos entre N, O y S, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Pirrolidinonas como activadores de glucoquinasa La invención se refiere a compuestos de la fórmula (I):

R2O H

N

N

R3O

*

XR1

(I), y a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos. Los compuestos y composiciones aquí descritos son activadores de glucoquinasa útiles para el tratamiento de enfermedades y trastornos metabólicos, con preferencia de la diabetes mellitus, con mayor preferencia de la diabetes mellitus de tipo II.

La glucoquinasa (GK) es una de las cuatro hexoquinasas que se encuentran en mamíferos (Colowick, S.P., en: The Enzymes, vol. 9 (coord. P. Boyer), Academic Press, Nueva York, NY, páginas 1-48, 1973). Las hexoquinasas catalizan el primer paso del metabolismo de la glucosa, es decir, la conversión de la glucosa en glucosa-6-fosfato. La glucoquinasa tiene una distribución celular limitada, encontrándose principalmente en las células ß pancreáticas y en las células del parénquima hepático. Además, la GK es una enzima que controla la velocidad del metabolismo de la glucosa en estos tipos de células, conocidas por desempeñar un rol crítico en la homeostasis de glucosa en el conjunto del organismo (Chipkin, S.R., Kelly, K.L. y Ruderman, N.B. en: Joslin’s Diabetes (coord. C.R. Khan y G.C. Wier), Lea & Febiger, Philadelphia, PA, páginas 97-115, 1994). La concentración de glucosa, en la que la GK despliega su actividad semimáxima, es aproximadamente 8 mM. Las tres hexoquinasas restantes se saturan con glucosa a concentraciones mucho más bajas (<1 mM). Por lo tanto, el flujo de la glucosa a través del mecanismo de la GK aumenta a medida que aumenta la concentración de la glucosa en la sangre desde el ayuno (5 mM) hasta los niveles postprandiales (:10-15 mM) después de la ingestión de una comida que contenga hidratos de carbono (Printz, R.G., Magnuson, M.A. y Granner, D.K. en: Ann. Rev. Nutrition, vol. 13 (coord. R.E. Olson, D.M. Bier y D.B. McCormick), Annual Review, Inc., Palo Alto, CA, páginas 463-496, 1993). Estos resultados contribuyeron a lo largo de una década a la hipótesis de que la GK actúa como sensor de glucosa en células y hepatocitos (Meglasson, M.D. y Matschinsky, F.M., Amer. J. Physiol. 246, E1-E13, 1984). En los últimos años, los estudios realizados en animales transgénicos han confirmado que la GK desempeña efectivamente un papel crítico en la homeostasis de la glucosa en el conjunto del organismo. Los animales, que no expresan la GK, mueren a los pocos días de nacer por diabetes severa, mientras que los animales que sobreexpresan la GK tienen mejor tolerancia a la glucosa (Grupe, A., Hultgren, B., Ryan, A. y col., Cell 83, 69-78, 1995; Ferrie, T., Riu, E., Bosch, F. y col., FASEB J. 10, 1213-1218, 1996). Un aumento de exposición a la glucosa atribuible a la GK en las células ß conlleva una mayor secreción de insulina y en los hepatocitos conlleva una mayor deposición de glucógeno y tal vez una menor producción de glucosa. El hallazgo de que la diabetes de tipo II iniciada en la madurez de los jóvenes (MODY-2) se debe a la pérdida de las mutaciones funcionales del gen de la GK sugiere que la GK también actúa como sensor de glucosa en los humanos (Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L. y col., Biochem. J. 309, 167-173, 1995). Hay indicios adicionales que apoyan el rol importante de la GK en la regulación del metabolismo de la glucosa en los humanos, estos indicios se han obtenido por identificación de pacientes que expresan una forma mutante de la GK, de mayor actividad enzimática. Estos pacientes presentan una hipoglucemia en ayunas asociada con un nivel inadecuadamente alto de insulina en plasma (Glaser, B., Kesavan, P., Heyman, M. y col., New England J. Med. 338, 226-230, 1998). Las mutaciones del gen GK no se encuentran en la mayor parte de pacientes de diabetes del tipo II, pero los compuestos que activan la GK y, de este modo, aumentan la sensibilidad del sistema sensor de GK podrían ser útiles para el tratamiento de la hiperglucemia, característica de todos los tipos de diabetes de tipo II. Los activadores de glucoquinasa aumentarán el flujo del metabolismo de la glucosa en células ß y hepatocitos, lo cual conllevará una mayor secreción de insulina. Tales agentes podrían ser útiles para el tratamiento de la diabetes de tipo II.

La WO2008/132139 cita derivados heterocíclicos para el tratamiento de trastornos del SNC. La WO01/62726 cita derivados de 2-oxo-1-pirrolidina para el tratamiento de trastornos neurológicos.

En una forma de ejecución de la presente invención se proporcionan compuestos de la fórmula I:

R O H

N

N

R3 O

*

XR1

(I), en la que: X es O, NH o N(alquilo C1-9);

R1 se elige entre el grupo formado por -alquilo C1-9, -alcoxi C1-9-alquilo C1-9, -cicloalquilo, -CH2-cicloalquilo, -heterociclilo, -arilo, sin sustituir o mono-, bi- o tri-sustituido con independencia por alquilo C1-9, alquenilo C2-9, hidroxi, -NH2, halógeno, alcoxi C1-9, -CF3, -OCF3, -S(CH3), -S(O2)CH3, -CH2-arilo, heteroarilo, ciano, alcanoílo C1-9, O-arilo, -O-CH2-arilo, -N(CH3)2, cicloalquilo, heterociclilo, -C(O)-heterociclilo, o alquilo C1-9 mono- o di-sustituido por hidroxi, -CH2-arilo, -heteroarilo, sin sustituir o sustituido por alquilo C1-9 o halógeno, -1-metil-1H-indazol-4-ilo, -benzooxazol-4-ilo, -2-metil-benzooxazol-4-ilo, -2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-ilo, -2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetilo, -5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-ilo, -naftalen-1-ilo e -isoquinolinilo;

R2 se elige entre el grupo formado por

- alquilo C1-9 o alquilo C1-9 mono- o di-sustituido por hidroxi,

- alogen-alquilo C1-9,

- alcoxi C1-9-alquilo C1-9 o alquilsulfanilalquilo C1-9,

- alcoxi C1-9,

- cicloalquilo, sin sustituir o mono- o di-sustituido con independencia por halógeno

o alquilo C1-9, -heterociclilo, -arilo, sin sustituir o mono- o di-sustituido con independencia por halógeno y -heteroarilo que tiene por lo menos un heteroátomo en el anillo que es O o S; y R3 es un heteroarilo sin sustituir o sustituido unido mediante un átomo de carbono de anillo al grupo amina representado, un heteroátomo es nitrógeno que es adyacente al átomo de carbono que realiza la unión anterior, dicho heteroarilo está sustituido en una posición diferente a la adyacente a dicho átomo de carbono que realiza la unión anterior por un resto elegido con independencia entre el grupo formado por: alquilo C1-9, halógeno, (alcoxi C1-9)-carbonilo, ciano, carboxilo, cicloalquilo, arilo, 2-oxo-oxazolidin-5-ilmetilo, N(alquilo C1-9)2, 2,2,-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilo, -CH2-dimetil-[1,3]dioxolano, t-butil-dimetil-silaniloxi-etilo, -CH2arilo sin sustituir, -CH2-arilo sustituido por ciano o alcoxi C1-9, heterociclilo, -CH2-heterociclilo, -6-(CH2)-2,2dimetil-[1,3]dioxan-4-il-acetato de tert-butilo y alquilo C1-9 mono-, bi- o tri-sustituido con independencia por hidroxi, halógeno, alcoxi C1-9, -N(alquilo C1-9)2, -NH2, alcanoílo C1-9, (alcoxi C1-9)-carbonilo, (alqueniloxi C2-9)carbonilo, carboxilo, aminocarbonilo o (alcoxi C1-9)-carbonilamino,

y en donde "cicloalquilo" significa un radical mono- o policarbocíclico monovalente de tres a diez átomos de carbono, "heterociclilo" significa un anillo saturado mono- o policíclico, en donde uno, dos o tres de los átomos de carbono se sustituye por un heteroátomo tal como N,O o S, "arilo" significa un radical mono- o policarbocíclico aromático de 6 a 12 átomos de carbono que tiene por lo menos un anillo aromático, y "heteroarilo" significa un radical mono- o policíclico aromático de 5 a 12 átomos con por lo menos un anillo aromático que contiene uno, dos o tres heteroátomos de anillo elegidos entre N, O y S, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En una forma preferida de ejecución, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I, en la que X es O.

Son también preferidos los compuestos de la fórmula I según la invención, en la que X es NH o N(alquilo inferior), siendo especialmente preferidos aquellos compuestos de la fórmula I, en la que X es NH.

En otra forma de ejecución son preferidos aquellos compuestos de la fórmula I según la invención, en la que R1 es fenilo sin sustituir o mono-, bi- o tri-sustituido con independencia por alquilo inferior, alquenilo inferior, hidroxi, -NH2, halógeno, alcoxi inferior, -CF3, -OCF3, -S(CH3), -CH2-arilo, heteroarilo, ciano, alcanoílo inferior, -O-arilo, -O-CH2-arilo, -N(CH3)2, cicloalquilo, heterociclilo, -C(O)-heterociclilo, o alquilo inferior mono- o di-sustituido por hidroxi,... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de la fórmula (I) :

en la que:

X es O, NH o N (alquilo C1-9) ;

R1 se elige entre el grupo formado por -alquilo C1-9, -alcoxi C1-9-alquilo C1-9, -cicloalquilo, -CH2-cicloalquilo, -heterociclilo, -arilo, sin sustituir o mono-, bi- o tri-sustituido con independencia por alquilo C1-9, alquenilo C2-9, hidroxi, -NH2, halógeno, alcoxi C1-9, -CF3, -OCF3, -S (CH3) , -S (O2) CH3, -CH2-arilo, heteroarilo, ciano, alcanoílo C1-9,

- heteroarilo que tiene por lo menos un heteroátomo en el anillo que es O o S; y

R3 es un heteroarilo sin sustituir o sustituido unido mediante un átomo de carbono de anillo al grupo amina representado, un heteroátomo es nitrógeno que es adyacente al átomo de carbono que realiza la unión 45 anterior, dicho heteroarilo está sustituido en una posición diferente a la adyacente a dicho átomo de carbono que realiza la unión anterior por un resto elegido con independencia entre el grupo formado por: alquilo C1-9, halógeno, (alcoxi C1-9) -carbonilo, ciano, carboxilo, cicloalquilo, arilo, 2-oxo-oxazolidin-5-ilmetilo, N (alquilo C1-9) 2, 2, 2, -dimetil-[1, 3]dioxolan-4-ilo, -CH2-dimetil-[1, 3]dioxolano, t-butil-dimetil-silaniloxi-etilo, -CH2arilo sin sustituir, -CH2-arilo sustituido por ciano o alcoxi C1-9, heterociclilo, -CH2-heterociclilo, -6- (CH2) -2, 2

50 dimetil-[1, 3]dioxan-4-il-acetato de tert-butilo y alquilo C1-9 mono-, bi- o tri-sustituido con independencia por hidroxi, halógeno, alcoxi C1-9, -N (alquilo C1-9) 2, -NH2, alcanoílo C1-9, (alcoxi C1-9) -carbonilo, (alqueniloxi C2-9) carbonilo, carboxilo, aminocarbonilo o (alcoxi C1-9) -carbonilamino,

y en donde 55

"cicloalquilo" significa un radical mono- o policarbocíclico monovalente de tres a diez átomos de carbono, "heterociclilo" significa un anillo saturado mono- o policíclico, en donde uno, dos o tres de los átomos de carbono se sustituye por un heteroátomo tal como N, O o S, "arilo" significa un radical mono- o policarbocíclico aromático de 6 a 12 átomos de carbono que tiene por lo menos un anillo aromático, y "heteroarilo" significa un radical mono- o policíclico aromático de 5 a 12 átomos con por lo menos un anillo aromático que contiene uno, dos o tres heteroátomos de anillo elegidos entre N, O y S, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

2. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que X es O.

3. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, en la que X es NH o N (alquilo C1-9) .

4. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en la que R1 es fenilo, sin sustituir o mono-, bi- o tri-sustituido con independencia por alquilo C1-9, alquenilo C2-9, hidroxi, -NH2, halógeno, alcoxi C1-9, -CF3, -OCF3, -S (CH3) , -S (O2) CH3, -CH2-arilo, heteroarilo, ciano, alcanoílo C1-9, -O-arilo, -O-CH2-arilo, -N (CH3) 2, cicloalquilo, heterociclilo, -C (O) -heterociclilo, o alquilo C1-9 mono- o di-sustituido por hidroxi.

5. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en la que R1 es fenilo mono-, di- o tri-sustituido con independencia por alquilo C1-9, alquenilo C2-9, hidroxi, -NH2, halógeno, alcoxi C1-9, -CF3, -OCF3, -S (CH3) , -ciano, -O-bencilo, -N (CH3) 2, cicloalquilo, pirrolidinilo o alquilo C1-9 mono- o di-sustituido por hidroxi.

6. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, en la que R2 se elige entre el grupo formado por: -alquilo C1-9 o alquilo C1-9 mono- o di-sustituido por hidroxi, -halogenoalquilo C1-9, -alcoxialquilo C1-9 o alquilsulfanilalquilo C1-9, -alcoxi C1-9, -cicloalquilo, sin sustituir o mono- o di-sustituido con independencia por halógeno o

alquilo C1-9, -heterociclilo y -arilo, sin sustituir o mono- o di-sustituido con independencia por halógeno.

7. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, en la que R2 se elige entre el grupo formado por: -alquilo C1-9 o alquilo C1-9 mono- o di-sustituido por hidroxi, -halogenoalquilo C1-9, -alcoxialquilo C1-9 o alquilsulfanilalquilo C1-9, -alcoxi C1-9, -cicloalquilo, sin sustituir o mono- o di-sustituido con independencia por halógeno o

alquilo C1-9 y -heterociclilo.

8. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, en la que R3 es un grupo heteroarilo elegido del grupo constituido por 1H-pirazol-3-ilo, tiazol-2-ilo, benzotiazol-2-ilo, [1, 2, 4]tiadiazol-5-ilo, [1, 3, 4]tiadiazol-2-ilo, piridin-2-ilo y piracin-2-ilo, no sustituido o sustituido en una posición diferente a la adyacente a dicho átomo de carbono que realiza la unión anterior por un resto elegido con independencia entre el grupo formado por: alquilo C1-9, halógeno, (alcoxi C1-9) -carbonilo, ciano, carboxilo, cicloalquilo, arilo, 2-oxo-oxazolidin-5-ilmetilo, N (alquilo C1-9) 2, 2, 2, -dimetil-[1, 3]dioxolan-4-ilo, -CH2-dimetil-[1, 3]dioxolano, t-butil-dimetil-silaniloxi-etilo, -CH2-arilo sin sustituir, -CH2-arilo sustituido por ciano o alcoxi, heterociclilo, -CH2-heterociclilo, -6- (CH2) -2, 2-dimetil-[1, 3]dioxan-4-ilacetato de tert-butilo, y alquilo C1-9 mono-, bi- o tri-sustituido con independencia por hidroxi, halógeno, alcoxi, N (alquilo C1-9) 2, -NH2, alcanoílo C1-9, (alcoxi C1-9) -carbonilo, (alqueniloxi C2-9) -carbonilo, carboxilo, aminocarbonilo o (alcoxi C1-9) -carbonilamino.

9. Los compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, en los que dicho heteroarilo de R3 está sustituido por halógeno, alquilo C1-9 o alquilo C1-9 mono-, bi- o tri-sustituido con independencia por hidroxi, halógeno, alcoxi,

- N (alquilo C1-9) 2, -NH2, alcanoílo C1-9, (alcoxi C1-C9) -carbonilo, (alqueniloxi C1-9) -carbonilo, carboxilo, aminocarbonilo o (alcoxi C1-9) -carbonilamino.

10. El compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho heteroarilo de R3 está sustituido por halógeno, alquilo C19 o alquilo C1-9 mono- o di-sustituido por hidroxi.

11. Los compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, que tienen la fórmula (Ia) :

R2O H

N N

R

* O Z3

O

Z1

(Ia) , en la que:

Z1, Z2, Z3 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C1-9, alquenilo C2-9, hidroxi, -NH2, halógeno, alcoxi C1-9, 5 CF3, -OCF3, -S (CH3) , -S (O2) CH3, -CH2-arilo, heteroarilo, ciano, alcanoílo C1-9, -O-arilo, -O-CH2-arilo, N (CH3) 2, cicloalquilo, heterociclilo, -C (O) -heterociclilo o alquilo C1-9 mono- o di-sustituido por hidroxi;

R2 se elige entre el grupo formado por alquilo C1-9, alquilo C1-9 mono- o di-sustituido por hidroxi, halogenoalquilo C1-9, alcoxial C1-9-aquilo C1-9, alquilsulfanilalquilo C1-9, alcoxi C1-9, cicloalquilo, dicho cicloalquilo está sin 10 sustituir o mono- o di-sustituido con independencia por halógeno o alquilo C1-9, heterociclilo y arilo, dicho arilo está sin sustituir o mono- o di-sustituido con independencia por halógeno; y R3 es un heteroarilo sin sustituir o sustituido unido mediante un átomo de carbono de anillo al grupo amina representado, un heteroátomo es nitrógeno que es adyacente al átomo de carbono que realiza la unión anterior, dicho heteroarilo está sustituido en una posición diferente a la adyacente a dicho átomo de carbono que realiza la unión anterior por un resto elegido con independencia entre el grupo formado por: alquilo C1-9, halógeno, (alcoxi C1-9) -carbonilo, ciano, carboxilo, cicloalquilo, arilo, 2-oxo-oxazolidin-5-ilmetilo, N (alquilo C1-9) 2, 2, 2, -dimetil-[1, 3]dioxolan-4-ilo, -CH2-dimetil-[1, 3]dioxolano, t-butil-dimetil-silaniloxi-etilo, -CH2arilo sin sustituir, -CH2-arilo sustituido por ciano o alcoxi, heterociclilo, -CH2-heterociclilo, -6- (CH2) -2, 2-dimetil [1, 3]dioxan-4-il-acetato de tert-butilo, y alquilo C1-9 mono-, bi- o tri-sustituido con independencia por hidroxi, halógeno, alcoxi, -N (alquilo C1-9) 2, -NH2, alcanoílo C1-9, (alcoxi C1-9) -carbonilo, (alqueniloxi C1-9) -carbonilo, carboxilo, aminocarbonilo o (alcoxi C1-9) -carbonilamino,

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 25

12. Compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1, que tienen la fórmula (Ib) :

R2 O

H NN

N *

R

O Z3

N

O Z2

Z1

(Ib) , en la que:

Z1, Z2, Z3 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C1-C9, alquenilo C2-C9, hidroxi, -NH2, halógeno, alcoxilo inferior, -CF3, -OCF3, -S (CH3) , -S (O2) CH3, -CH2-arilo, heteroarilo, ciano, alcanoílo C1-9, -O-arilo, -O-CH2-arilo, -N (CH3) 2, cicloalquilo, heterociclilo, -C (O) -heterociclilo o alquilo inferior mono- o di-sustituido por hidroxi;

R2 se elige entre el grupo formado por alquilo C1-9, alquilo C1-9 mono- o di-sustituido por hidroxi, halogeno-alquilo C1-9, alcoxi C1-9-alquilo C1-9, alquilsulfanilalquilo C1-9, alcoxi C1-9, cicloalquilo, dicho cicloalquilo está sin sustituir o mono- o di-sustituido con independencia por halógeno o alquilo C1-9, heterociclilo y arilo, dicho arilo está sin sustituir o mono- o di-sustituido con independencia por halógeno; y R4 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-9, halógeno, (alcoxi 40 C1-9) -carbonilo, ciano, carboxilo, cicloalquilo, arilo, 2-oxo-oxazolidin-5-ilmetilo,

-N (alquilo C1-9) 2, 2, 2, -dimetil-[1, 3]dioxolan-4-ilo, -CH2-dimetil-[1, 3]dioxolano, t-butil-dimetil-silaniloxi-etilo, -CH2arilo sin sustituir, -CH2-arilo sustituido por ciano o alcoxi, heterociclilo, -CH2-heterociclilo, -6- (CH2) -2, 2-dimetil[1, 3]dioxan-4-il-acetato de tert-butilo, y alquilo C1-9 mono-, bi- o tri-sustituido con independencia por hidroxi, halógeno, alcoxi C1-9, -N (alquilo C1-9) 2, -NH2, alcanoílo C1-9, (alcoxi C1-9) -carbonilo, (alqueniloxi C1-9) -carbonilo, carboxilo, aminocarbonilo o (alcoxi C1-9) -carbonilamino,

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

13. Compuestos de la fórmula I que tienen la fórmula Ib según la reivindicación 12, en la que Z1, Z2 y Z3, con independencia entre sí son hidrógeno, trifluormetilo, cloro, flúor, bromo, alcanoílo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, ciclopentilo, etoxi, metoxi o metilo.

14. Compuestos de la fórmula I que tienen la fórmula Ib según la reivindicación 12, en la que R4 se elige entre el grupo formado por 1- (S) -2, 3-dihidroxi-propilo, 1- (R) -2, 3-dihidroxi-propilo, 2-hidroxi-2-metil-propilo, 2-hidroxi-etilo y 2metoxi-etilo.

15. Compuestos de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 13, en la que R2 se elige entre el grupo formado por alquilo inferior, ciclopentilo, ciclobutilo, ciclohexilo, tetrahidropiranilo y tetrahidrofuranilo.

16. El compuesto según la reivindicación 1, dicho compuesto se elige entre el grupo formado por: (S) -3-ciclopentil-N-[1- (2-hidroxi-2-metil-propil) -1H-pirazol-3-il]-2- (4-metoxi-2-oxo-2, 5-dihidro-pirrol-1-il) -propionamida, (S) -N- (5-cloro-tiazol-2-il) -3-ciclopentil-2- (4-metoxi-2-oxo-2, 5-dihidro-pirrol-1-il) -propionamida, (S) -N-benzotiazol-2-il-3-ciclopentil-2- (4-metoxi-2-oxo-2, 5-dihidro-pirrol-1-il) -propionamida, ( (S) -3-ciclopentil-2- (4-metoxi-2-oxo-2, 5-dihidro-pirrol-1-il) -N- (3-metil-[1, 2, 4]tiadiazol-5-il) -propionamida, (S) -3-ciclopentil-N-[1- (2-metoxi-2-metil-propil) -1H-pirazol-3-il]-2- (4-metoxi-2-oxo-2, 5-dihidro-pirrol-1-il) -propionamida, (S) -3-ciclopentil-2- (4-metoxi-2-oxo-2, 5-dihidro-pirrol-1-il) -N- (1-metil-1H-pirazol-3-il) -propionamida, (2-{3-[ (S) -3-ciclopentil-2- (4-metoxi-2-oxo-2, 5-dihidro-pirrol-1-il) -propionilamino]-pirazol-1-il}-etil) -carbamato de tertbutilo, (S) -3-ciclopentil-N- (5-fluor-tiazol-2-il) -2- (4-metoxi-2-oxo-2, 5-dihidro-pirrol-1-il) -propionamida, (S) -3-ciclopentil-2- (4-metoxi-2-oxo-2, 5-dihidro-pirrol-1-il) -N-pirazin-2-il-propionamida, 6-[ (S) -3-ciclopentil-2- (4-metoxi-2-oxo-2, 5-dihidro-pirrol-1-il) -propionilamino]-nicotinato de metilo, ácido 6-