Pirrolidinonas ciclohexilo substituidas como inhibidores de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1.

Un compuesto estructuralmente representado mediante la fórmula:

**Fórmula**

en la que

R0a es -halógeno;

R0b es -H o -halógeno;

R1 es

-H, -halógeno, -O-CH3 (opcionalmente substituido con uno a tres halógenos), o -CH3 (opcionalmente substituido con uno a tres halógenos);

R2 es

-H, -halógeno, -O-CH3 (opcionalmente substituido con uno a tres halógenos), o -CH3 (opcionalmente substituido con uno a tres halógenos);

R3 es -H o -halógeno;

R4 es

-OH, -halógeno, -CN, -alquilo(C1-C4) (opcionalmente substituido con uno a tres halógenos), -alcoxi(C1-C6) (opcionalmente substituido con uno a tres halógenos), -SCF3 , -C(O)O-alquilo(C1-C4), -O-CH2-C(O)NH2, - cicloalquilo(C3-C8), O-fenil-C(O)O-alquilo(C1-C4), -CH2-fenilo, -NHSO2-alquilo(C1-C4), -NHSO2-fenil(R21) (R21), -alquilo(C1-C4)-C(O)N(R10)(R11),

en las que la línea de trazos representa el punto de unión a la posición R4;

R5 es

-H, -halógeno, -OH-, -CN, -alquilo(C1-C4) (opcionalmente substituido con 1 a 3 halógenos), -C(O)OH, - C(O)O-alquilo(C1-C4), -C(O)-alquilo(C1-C4), -O-alquilo(C1-C4) (opcionalmente substituido con 1 a 3 halógenos),

-SO2-alquilo(C1-C4), -N(R8) (R8), -fenilo(R21)(R21),

en las que la línea de trazos representa el punto de unión a la posición indicada por R5 ;

en las que m es 1, 2 ó 3;

R6 es

-H, -halógeno, -CN, o -alquilo(C1-C4) (opcionalmente substituido con 1 a 3 halógenos);

R7 es

-H, -halógeno, o -alquilo(C1-C4) (opcionalmente substituido con 1 a 3 halógenos);

R8 es independientemente en cada aparición

-H, -alquilo(C1-C6) (opcionalmente substituido con 1 a 3 halógenos),

-C(O)-alquilo(C1-C6) (opcionalmente substituido con 1 a 3 halógenos),

-C(O)-cicloalquilo(C3-C8), -S(O2)-cicloalquilo(C3-C8) o

-S(O2)-alquilo(C1-C3) (opcionalmente substituido con 1 a 3 halógenos);

R9 es -H o -halógeno;

R10 y R11 son cada uno independientemente

-H o -alquilo(C1-C4), o R10 y R11 tomados conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos forman pipe ridinilo, piperacinilo, o pirrolidinilo; y

R21 es independientemente en cada aparición -H, -halógeno, o -alquilo(C1-C3) (opcionalmente substituido con 1 a 3 halógenos), o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.

Pirrolidinonas ciclohexilo substituidas como inhibidores de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 1

La presente solicitud reivindica los beneficios de la Solicitud Provisional de Patente de EE.UU. No. 60/745.442, presentada el 24 de Abril de 2006.

La presente invención se refiere a compuestos que son inhibidores de 11-º-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 ("11-º-HSD1") , y a composiciones farmacéuticas de la misma, y a los usos de estos compuestos y composiciones en el tratamiento del cuerpo humano o animal, y a nuevos productos farmacéuticos útiles en la preparación de los inhibidores. Los presentes compuestos muestran inhibición potente y selectiva de la 11-º-HSD1 y, como tales, son útiles en el tratamiento de trastornos que responden a la modulación de la 11-º-HSD1, tales como diabetes, síndrome metabólico, trastornos cognitivos, y similares.

Los glucocorticoides que actúan en el hígado, tejido adiposo, y músculo, son reguladores importantes del metabolismo de la glucosa, lípidos, y proteínas. El exceso crónico de glucocorticoide está asociado con la resistencia a la insulina, obesidad visceral, hipertensión, y dislipidemia, las cuales representan también las marcas clásicas del síndrome metabólico. La 11-º-HSD1 cataliza la conversión de la cortisona inactiva a cortisol activo, y se la ha implicado en el desarrollo del síndrome metabólico. La evidencia en roedores y humanos liga la 11-º-HSD1 al síndrome metabólico. La evidencia sugiere que un fármaco que específicamente inhiba la 11-º-HSD1 en pacientes diabéticos de tipo 2 reducirá la glucosa en sangre mediante la reducción de la gluconeogénesis hepática, reduce la obesidad central, mejora los fenotipos lipoproteínicos aterogénicos, reduce la tensión sanguínea, y reduce la resistencia a la insulina. Los efectos de la insulina en el músculo se potenciarán, y la secreción de insulina a partir de las células beta del islote puede igualmente incrementarse. La evidencia a partir de estudios en animales y humanos indica igualmente que un exceso de glucocorticoides deteriora la función cognitiva. Resultados recientes indican que la inactivación de la 11-º-HSD1 potencia la función de la memoria tanto en hombres como en ratones. El inhibidor de la 11-ºHS, carbenoxolona, ha mostrado que mejora la función cognitiva en hombres ancianos sanos y diabéticos de tipo 2, y la inactivación del gen de la 11-º-HSD1 previno el deterioro inducido por la edad en ratones. La inhibición selectiva de la 11-º-HSD1 con un agente farmacéutico ha sido reciente mostrado como forma para mejorar la retención de memoria en ratones.

En los últimos años, han aparecido un cierto número de publicaciones que reportan agentes que inhiben la 11-º-HSD1. Véase la Solicitud Internacional WO 2004/056744, la cual divulga adamantil acetamidas como inhibidores de la 11-º-HSD1, la Solicitud Internacional WO 2005/108360 que divulga derivados de pirrolidin-2-ona y piperidin-2-ona como inhibidores de la 11-º-HSD1, y la Solicitud Internacional WO 2005/108361 que divulga derivados de adamantil pirrolidin-2-ona como inhibidores de la 11-º-HSD1. A pesar del número existente de tratamientos para enfermedades que implican a la 11-º-HSD1, las terapias actuales padecen una o más imperfecciones, incluyendo pobre o incompleta eficacia, efectos secundarios inaceptables, y contraindicaciones para ciertas poblaciones de pacientes. En consecuencia, sigue existiendo una necesidad de un tratamiento mejorado que use agentes farmacéuticos alternativos o mejorados que inhiban la 11-º-HSD1 y traten las enfermedades que podrían beneficiarse de la inhibición de la 11-º- HSD1. La presente invención proporciona una contribución de este tipo a la técnica en base al hallazgo de que una nueva clase de compuestos tiene una actividad inhibidora potente y selectiva sobre la 11-º-HSD1. La presente invención es distinta en las estructuras particulares y sus actividades. Existe una necesidad continua de nuevos procedimientos de tratamiento de la diabetes, síndrome metabólico, y trastornos cognitivos, y es un objeto de esta invención el satisfacer estas y otras necesidades.

La presente invención proporciona un compuesto estructuralmente representado por la Fórmula I:

o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, en la que R0a es -halógeno; R0b es -H o -halógeno; R1 es -H, -halógeno, -O-CH3 (opcionalmente substituido con uno a tres halógenos) , o -CH3 (opcionalmente substitui

do con uno a tres halógenos) ; R2 es -H, -halógeno, -O-CH3 (opcionalmente substituido con uno a tres halógenos) , o -CH3 (opcionalmente substituido con uno a tres halógenos) ;

R3 es -H o -halógeno;

R4 es

- OH, -halógeno, -CN, -alquilo (C1-C4) (opcionalmente substituido con uno a tres halógenos) , -alcoxi (C1-C6) (opcionalmente substituido con uno a tres halógenos) , -SCF3 , -C (O) O-alquilo (C1-C4) , -O-CH2-C (O) NH2, cicloalquilo (C3-C8) , O-fenil-C (O) O-alquilo (C1-C4) , -CH2-fenilo, -NHSO2-alquilo (C1-C4) , -NHSO2-fenil (R21) (R21) , -alquilo (C1-C4) -C (O) N (R10) (R11) ,

en las que la línea de trazos representa el punto de unión a la posición R4 en la fórmula I;

R5 es

- H, -halógeno, -OH-, -CN, -alquilo (C1-C4) (opcionalmente substituido con 1 a 3 halógenos) , -C (O) OH, C (O) O-alquilo (C1-C4) , -C (O) -alquilo (C1-C4) , -O-alquilo (C1-C4) (opcionalmente substituido con 1 a 3 halógenos) , -SO2-alquilo (C1-C4) , -N (R8) (R8) , -fenilo (R21) (R21) ,

en las que la línea de trazos representa el punto de unión a la posición indicada por R5 ; en la que m es 1, 2 ó 3; 20 R6 es -H, -halógeno, -CN, o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente substituido con 1 a 3 halógenos) ; R7 es -H, -halógeno, o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente substituido con 1 a 3 halógenos) ; R8 es independientemente en cada aparición -H, -alquilo (C1-C6) (opcionalmente substituido con 1 a 3 halógenos) , -C (O) -alquilo (C1-C6) (opcionalmente substituido con 1 a 3 halógenos) , -C (O) -cicloalquilo (C3-C8) , -S (O2) -cicloalquilo (C3-C8) o -S (O2) -alquilo (C1-C3) (opcionalmente substituido con 1 a 3 halógenos) ;

R9 es -H o -halógeno; R10

y R11 son cada uno independientemente

- H o -alquilo (C1-C4) , o R10 y R11 tomados conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos forman piperidinilo, piperacinilo, o pirrolidinilo; y

R21 es independientemente en cada aparición -H, -halógeno, o -alquilo (C1-C3) (opcionalmente substituido con 1 a 3 10 halógenos) .

La presente invención proporciona compuestos de Fórmula I que son útiles como inhibición potente y selectiva de la 11--HSD1. La presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéutica del mismo, y un vehículo, diluyente, o excipiente aceptable farmacéuticamente. Además, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I para uso en el tratamiento del síndrome metabólico, y trastornos relacionados.

En una realización, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula I o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos, tal como e describe en detalle más adelante. Aunque todos los compuestos de la presente invención son útiles, ciertos de los compuestos son particularmente interesantes y son preferidos. El listado siguiente establece diversos grupos de compuestos preferidos.

En otra realización, la invención proporciona un compuesto estructuralmente representado por la Fórmula I, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, en la que:

R0a es -halógeno; R0b es -H o -halógeno;

R1 es -halógeno; R2 es -H, -halógeno; R3 es -H o -halógeno;

R4 es -OH, -halógeno, -CN, -alquilo (C1-C4) (opcionalmente substituido con uno a tres halógenos) , -alcoxi (C1-C6) (opcionalmente substituido con uno a tres halógenos) , -SCF3 , -C (O) O-alquilo (C1-C4) , -O-CH2-C (O) NH2, cicloalquilo (C3-C8) , O-fenil-C (O) O-alquilo (C1-C4) , -CH2-fenilo, -NHSO2-alquilo (C1-C4) , -NHSO2-fenil (R21) (R21) , -alquilo (C1-C4) -C (O) N (R10) (R11) , en las que la línea de trazos representa el punto de unión a la posición R4 en la Fórmula I;

R5 es

- H, -halógeno, -OH-, -CN, -alquilo (C1-C4) (opcionalmente substituido con 1 a 3 halógenos) , -C (O) OH, C (O) O-alquilo (C1-C4) , -C (O) -alquilo (C1-C4) , -O-alquilo (C1-C4) (opcionalmente substituido con 1 a 3 halógenos) , -SO2-alquilo (C1-C4) , -N (R8) (R8) , -fenilo (R21) (R21) ,

en las que la línea de trazos representa... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto estructuralmente representado mediante la fórmula:

en la que 5 R0a es -halógeno; R0b es -H o -halógeno;

R1 es

- H, -halógeno, -O-CH3 (opcionalmente substituido con uno a tres halógenos) , o -CH3 (opcionalmente substituido con uno a tres halógenos) ;

R2 es

- H, -halógeno, -O-CH3 (opcionalmente substituido con uno a tres halógenos) , o -CH3 (opcionalmente substituido con uno a tres halógenos) ;

R3 es -H o -halógeno;

R4 es -OH, -halógeno, -CN, -alquilo (C1-C4) (opcionalmente substituido con uno a tres halógenos) , -alcoxi (C1-C6) (opcionalmente substituido con uno a tres halógenos) , -SCF3 , -C (O) O-alquilo (C1-C4) , -O-CH2-C (O) NH2, cicloalquilo (C3-C8) , O-fenil-C (O) O-alquilo (C1-C4) , -CH2-fenilo, -NHSO2-alquilo (C1-C4) , -NHSO2-fenil (R21) (R21) , -alquilo (C1-C4) -C (O) N (R10) (R11) , en las que la línea de trazos representa el punto de unión a la posición R4;

R5 es -H, -halógeno, -OH-, -CN, -alquilo (C1-C4) (opcionalmente substituido con 1 a 3 halógenos) , -C (O) OH, C (O) O-alquilo (C1-C4) , -C (O) -alquilo (C1-C4) , -O-alquilo (C1-C4) (opcionalmente substituido con 1 a 3 halógenos) , -SO2-alquilo (C1-C4) , -N (R8) (R8) , -fenilo (R21) (R21) , en las que la línea de trazos representa el punto de unión a la posición indicada por R5 ; en las que m es 1, 2 ó 3; R6 es -H, -halógeno, -CN, o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente substituido con 1 a 3 halógenos) ; 10 R7 es -H, -halógeno, o -alquilo (C1-C4) (opcionalmente substituido con 1 a 3 halógenos) ;

R8 es independientemente en cada aparición -H, -alquilo (C1-C6) (opcionalmente substituido con 1 a 3 halógenos) , -C (O) -alquilo (C1-C6) (opcionalmente substituido con 1 a 3 halógenos) , -C (O) -cicloalquilo (C3-C8) , -S (O2) -cicloalquilo (C3-C8) o -S (O2) -alquilo (C1-C3) (opcionalmente substituido con 1 a 3 halógenos) ; R9 es -H o -halógeno; R10

y R11 son cada uno independientemente

- H o -alquilo (C1-C4) , o R10 y R11 tomados conjuntamente con el nitrógeno al cual están unidos forman pipe20 ridinilo, piperacinilo, o pirrolidinilo; y

R21 es independientemente en cada aparición -H, -halógeno, o -alquilo (C1-C3) (opcionalmente substituido con 1 a 3 halógenos) , o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.

2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R0a es -flúor y R0b es -H, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.

3. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R0a es -flúor y R0b es -flúor, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.

4. Un compuesto tal como se reivindica por una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R1 es -cloro y R2 es -cloro, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.

5. Un compuesto tal como se reivindica por una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R3 es hidrógeno, 30 o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.

6. Un compuesto tal como se reivindica por una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R4 es o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.

7. Un compuesto tal como se reivindica por una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R4 es

y R6 es -H, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.

8. Un compuesto tal como se reivindica por una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R5 es cloro o flúor, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo.

9. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre el grupo que consiste en: (R) -3- (2, 6-dicloro-4-hidroxibencil) -1- (4, 4-difluorociclohexil) pirrolidin-2-ona; éster metílico del ácido 3', 5'-dicloro-4'-[ (R) -1- (4, 4-difluorociclohexil) -2-oxopirrolidin-3-ilmetil]bifenil-4-carboxí

lico; (R) -3- (3, 5-dicloro-4'-fluorobifenil-4-ilmetil) -1- (4, 4-difluorociclohexil) pirrolidin-2-ona; (R) -1- (4, 4-difluorociclohexil) -3- (3, 5, 4'-triclorobifenil-4-ilmetil) pirrolidin-2-ona; (R) -3- (3, 5-dicloro-4'-trifluorometoxibifenil-4-ilmetil) -1- (4, 4-difluorociclohexil) pirrolidin-2-ona; (R) -3-[2, 6-dicloro-4- (1-ilmetil-1H-pirazol-4-il) bencil]-1- (4, 4-diflurociclohexil) pirrolidin-2-ona; ácido 3', 5'-dicloro-4'-