PIRIMIDODIAZEPINAS SUSTITUIDAS ÚTILES COMO INHIBIDORES DE PLK1.

Pirimidodiazepinas sustituidas útiles como inhibidores de PLK1. La PLK1 es un miembro de la familia de cinasas similares a Polo. Las cinasas similares a Polo están muy conservadas desde las levaduras hasta los seres humanos y ejercen varias funciones en la transición de la fase G2/M y en el paso a través de la fase mitótica del ciclo celular. Cuatro cinasas similares a Polo, PLK1, PLK2 (Snk), PLK3 (Fnk) y PLK4 se han identificado en los seres humanos. Estas proteínas comparten homologías extensas a lo largo de sus dominios cinasa , en cajas "Polo" C-terminales. utilizando anticuerpos neutralizantes, oligos antisentido y proteína dominante negativa, se mostró que PLK1 es esencial para la mitosis en células cultivadas in vitro. Además, parece que la regulación a la baja de PLK1 tiene efectos diferenciales en las células tumorales frente a las "normales" porque la ablación de PLK1 indujo la catástrofe mitótica y muerte celular eventual en las células tumorales y, sin embargo, la parada en G2 en las células "normales". Una posible explicación es que las células tumorales son defectuosas en controles de puntos de control y no pueden funcionar y así experimentan la catástrofe mitótica. Las funciones de PLK2, PLK3 y PLK4 permanecen sin dilucidar. La expresión de PLK1 está restringida a los tejidos proliferativos. La sobreexpresión de PLK1 se detectó en tumores sólidos de varios orígenes (mama, pulmón, colon, estómago, ovario, músculo liso y esófago) y en linfomas no Hodgkin. Además, PLK1 tienen actividad transformante; la expresión constitutiva de PLK1 en células NIH3T3 causa la formación de focos oncogénicos, las células transformadas crecen en agar blando y forman tumores en ratones desnudos. Por lo tanto, el bloqueo de la actividad cinasa de PLK1 por una pequeña molécula inhibidora representa una nueva estrategia para establecer como diana la mitosis y puede diferenciarse claramente de otros agentes que establecen como diana la mitosis en el mercado tales como los que se unen a la tubulina. Otras terapias que implican la alteración de la formación y la degradación de microtúbulos mediante la utilización de taxanos y alcaloides de vinca se han convertido en vías exitosas para tratar el cáncer. Algunas células cancerosas pueden eludir el efecto de parada del ciclo celular en G2/M de los taxanos y los alcaloides de vinca. La inhibición de PLK1 proporciona unos medios para tomar como diana las células que pueden eludir el efecto de parada del ciclo celular en G2/M de los taxanos y los alcaloides de vinca. El documento WO 01/19828 describe los compuestos bicíclicos y su utilización como inhibidores de cinasa. El documento WO 03/020722 describe las dihidropteridinonas de fórmula: y su utilización como medicamentos. Según un primer aspecto de la invención, se proporciona un compuesto inhibidor de PLK1 de fórmula I: en la que R2 se selecciona de entre el grupo constituido por ciclopentilo y ciclohexilo, y sus sales farmacéuticamente aceptables. En otro aspecto, la invención se refiere a los compuestos de Fórmula I en la que R2 es ciclopentilo. 2 E08717594 15-11-2011   "Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales de adición de ácido o sales de adición de base convencionales que retienen la eficacia y propiedades biológicas de los compuestos de la presente invención y se forman a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos o bases orgánicas o inorgánicas no tóxicos adecuados. Las sales de adición de ácido de muestra incluyen las obtenidas a partir de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico y ácido nítrico y las obtenidas a partir de ácidos orgánicos tales como ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido trifluoroacético y semejantes. Las sales de adición de base de muestra incluyen las obtenidas a partir de amonio, potasio, sodio e hidróxidos de amonio cuaternario, tales como por ejemplo, hidróxido de tetrametilamonio. La modificación química de un compuesto farmacéutico (es decir, fármaco) en una sal es una técnica muy conocida para los químicos farmacéuticos para obtener estabilidad física y química, higroscopicidad, fluidez y solubilidad mejoradas de los compuestos. "Farmacéuticamente aceptable", tal como vehículo, excipiente, etc., farmacéuticamente aceptable, significa farmacológicamente aceptable y sustancialmente no tóxico para el sujeto al que se le administra el compuesto particular. "Sustituido", como en arilo o heteroarilo sustituido, significa que la sustitución puede ocurrir en una o más posiciones y, a no ser que se indique de otra manera, que los sustituyentes en cada sitio de sustitución se seleccionan independientemente de las opciones especificadas. "Cantidad terapéuticamente eficaz o cantidad eficaz" significa una cantidad de por lo menos un compuesto designado que inhibe significativamente la proliferación y/o evita la diferenciación de una célula tumoral humana, incluyendo las líneas celulares tumorales humanas. Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento o control de los trastornos proliferativos celulares, particularmente trastornos oncológicos. Estos compuestos y formulaciones que contienen dichos compuestos pueden ser útiles en el tratamiento o control de tumores sólidos, tal como, por ejemplo, tumores de mama, colon, pulmón y próstata y otras enfermedades oncológicas tales como linfomas no Hodgkin. Los compuestos de fórmula I así como sus sales tienen por lo menos un átomo de carbono asimétrico y, por lo tanto, pueden estar presentes como mezclas de diferentes estereoisómeros. Los diferentes isómeros pueden aislarse por métodos de separación conocidos, por ejemplo, cromatografía. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la presente invención significa una cantidad de compuesto que es eficaz para prevenir, paliar o mejorar los síntomas de la enfermedad o prolongar la supervivencia del sujeto que se está tratando. La determinación de una cantidad terapéuticamente eficaz resultará evidente para el experto en la materia. La cantidad o dosificación terapéuticamente eficaz de un compuesto según la presente invención puede variar dentro de límites amplios y puede determinarse de una manera conocida en la técnica. Dicha dosificación se ajustará a los requerimientos individuales en cada caso particular incluyendo el o los compuestos específicos que se están administrando, la ruta de administración, la afección que se está tratando, así como el paciente que se está tratando. En general, en el caso de administración oral o parenteral a seres humanos adultos que pesan aproximadamente 70 Kg, sería apropiada una dosificación diaria de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 10.000 mg, preferentemente de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 1.000 mg, aunque el límite superior puede excederse cuando se indique. La dosificación diaria puede administrarse como una dosis única o en dosis divididas, o para administración parenteral, puede proporcionarse como una o más inyecciones en bolo o como una infusión continua. Las preparaciones farmacéuticas útiles en la práctica de la invención, es decir, que comprenden los compuestos de la invención, pueden administrarse internamente, tal como oralmente (por ejemplo, en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina duras y blandas, disoluciones, emulsiones o suspensiones), nasalmente (por ejemplo, en forma de pulverizadores nasales) o rectalmente (por ejemplo, en forma de supositorios). Sin embargo, la administración también puede efectuarse parenteralmente, tal como intramuscularmente o intravenosamente (por ejemplo, en forma de disoluciones de inyección). Además, la administración puede efectuarse tópicamente (por ejemplo, en forma de pomadas, cremas o aceites). Los compuestos de fórmula (I) y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables pueden procesarse con adyuvantes inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes, para la producción de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Como dichos adyuvantes para comprimidos, grageas y cápsulas de gelatina dura pueden usarse, por ejemplo, lactosa, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón de maíz o derivados de éstos, talco, ácido esteárico o sus sales etc. Los adyuvantes adecuados para cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, sustancias semisólidas y polioles líquidos, etc. Los adyuvantes adecuados para la producción de disoluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar... [Seguir leyendo]

R2 se selecciona de entre el grupo constituido por ciclopentilo y ciclohexilo; o su sal farmacéuticamente aceptable. 2. Compuesto según la reivindicación 1, que es 4-(9-ciclopentil-7,7-difluoro-5-metil-6-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5Hpirimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-ilamino)-3-metoxi-N-(1-metil-piperidin-4-il)-benzamida. 3. Composición que comprende un compuesto según la reivindicación 1 ó 2 y un excipiente farmacéuticamente aceptable. 4. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, para su utilización como un medicamento. 5. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, para su utilización en el tratamiento del cáncer, en particular de tumores sólidos, más particularmente tumores de mama, colon, pulmón y próstata. E08717594 15-11-2011