Compuestos de fórmula (I), y sus sales farmacéuticamente aceptables,

hidratos y solvatos, su utilización como agentes anti-VIH en el tratamiento del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA), proceso para su obtención e intermedios de síntesis empleados en la misma.

Nuevos inhibidores de CXCR4 como agentes anti-VIH.

Campo de la técnica

La presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I), y a sus sales farmacéuticamente aceptables, hidratos y solvatos, a su utilización como agentes anti-VIH en el tratamiento del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA), al proceso para su obtención y a los intermedios de síntesis empleados en la misma.

Estado de la técnica

En la lucha contra el Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) las principales dianas terapéuticas incluyen todas las fases del ciclo biológico del Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH), con el fin de bloquear, disminuir o anular cada una de las etapas clave del ciclo replicativo del VIH. Una de las principales dificultades en el tratamiento antirretroviral es la gran mutabilidad unida al gran poder de replicación del virus, que le permite hacerse resistente a los fármacos que se usan para tratarlo. Otra dificultad radica en los efectos secundarios sobre el huésped, de modo que, para evitarlos, los fármacos deben ser específicos contra los enzimas o proteínas víricos.

La terapia antirretroviral actual consiste en combinaciones de dos familias de compuestos: los inhibidores de la transcriptasa inversa (ITI) y los inhibidores de la proteasa (IP), ambos dirigidos a enzimas específicos producidos por el VIH.

La etapa de unión y fusión del virus a la célula huésped resulta una diana interesante en la quimioterapia contra el VIH. El VIH necesita un receptor primario (CD4) y receptores de quimiocinas (CXCR4 o CCR5) como correceptores para fusionarse con la célula. El receptor de quimiocinas CXCR4 es un correceptor para la entrada de cepas de VIH T trópicas mientras el CCR5 lo es de las cepas M trópicas. Por tanto, los compuestos que interaccionen con los correceptores de entrada podrán ser buenos candidatos a fármaco que impidan la entrada del VIH.

Se han identificado pequeñas moléculas inhibidoras de los receptores de quimiocinas (Moore et al., Nat Rev Mol Cell Biol, 2000, 1, 40). Entre los agentes que bloquean CXCR4 se incluyen pequeños péptidos como Allelix-40-4C, T22 y sus análogos (Doranz et al., J Exp Med, 1997, 186, 13 95; Murakami et al., J Exp Med, 1997, 186, 1389); peptoides como CGP64222 y conjugados de arginina (Cabrera et al., Antiviral Research, 2002, 53, 1; Cabrera et al., AIDS Res Hum Retroviruses, 2000, 16, 627; Daelemans et al., Mol Pharmacol, 2000, 57, 116); y biciclamos (Bridger et al., J Med Chem, 1995, 38, 366; Este et al., Mol Pharmacol, 1999, 55, 67; Donzella et al., Nat Med, 1998, 4, 72; Schols et al., J Exp Med, 1997, 186, 1383). Diversos compuestos como el TAK-779, el derivado de espirodicetopiperazina E913 (Maeda et al., J Biol Chem, 2001, 13, 13), anticuerpos monoclonales como el 2D7 o el PRO140 (Trkola et al., J Virol, 2001, 75, 579) y compuestos de bajo peso molecular como el SCH-D han demostrado ser efectivos en el bloqueo de la función de CCR5 y la replicación del VIH (Strizki et al., Proc Natl Acad Sci USA, 2001, 98, 12718). Se ha descrito también que algún inhibidor de gp41, como el péptido T-20, que inhibe la replicación del VIH.

Los inhibidores de fusión y de entrada del VIH están convirtiéndose en la próxima generación de agentes anti-VIH. Entre los compuestos en estudio se encuentran BMS-488043 que se une a la gp120 del VIH-1 evitando que pueda reconocer el receptor CD4, AMD070 que actúa como inhibidor específico del correceptor CXCR4, GW-873140, UK-427857 y SCH-D que son antagonistas del correceptor CCR5.

Un antagonista de CXCR4, el AMD3100 redujo en 0,8-0,9 log10 la carga viral en un individuo infectado con una cepa X4 del VIH. El virus recuperado de pacientes que recibieron AMD3100 mostró un cambio en el fenotipo de virus X4 a virus R5, sugiriendo que el AMD3100 bloqueaba selectivamente aquellos virus que usan CXCR4 pero que no era efectivo en la inhibición de la replicación CCR5-dependiente del VIH in vivo (Schols et al., 9th CROI, Seattle 2002). El desarrollo del AMD3100 se abandonó en el 2001 debido a una posible toxicidad cardíaca (Hendrix et al., Antimicrob Agents Chemother, 2000, 44, 1667; Hendrix et al., J Acquir Immune Defic Syndr, 2004, 37, 1253), además su falta de biodisponibilidad oral relacionada con su elevada carga positiva en medio fisiológico podía presentar limitaciones a largo plazo para su aplicación en terapia anti-VIH (Hatse et al., Biochem Pharmacol, 2005, 70, 752).

Los actuales leads AMD3100, SCH-D y TAK-779, presentan espaciadores aromáticos o alifáticos en sistemas polinitrogenados. De todos los compuestos en estudio, los biciclamos en general, y el AMD3100 en particular, parecen ser los más activos. Con todo, compuestos con una sola unidad de ciclamo y con el espaciador 1,4-fenilenbismetileno como el AMD3465 han demostrado ser hasta 10 veces más activos que el AMD3100 (Hatse et al., Biochem Pharmacol, 2005, 70, 752; Princen et al., J Virol, 2004, 78, 12996).

Con estos antecedentes, los autores de la presente invención se plantearon obtener compuestos en los que se sustituyesen ambos anillos de ciclamo, demasiado básicos y posibles causantes de la toxicidad observada en el AMD3100, por otros sistema cíclicos o heterocíclicos nitrogenados de menor basicidad y, por tanto, de menor toxicidad pero manteniendo su actividad como inhibidores de los correceptores de entrada CXCR4 y CCR5.

En la solicitud internacional WO 2008/049950 A1 los autores de la presente invención proponían inhibidores de los correceptores de entrada CXCR4 y CCR5 derivados de di(amino-metil)benceno.

Objeto de la invención

La presente invención se refiere a nuevos compuestos de fórmula (I) y a su utilización como agentes anti-VIH en el tratamiento del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA), al proceso para su obtención y a los intermedios de síntesis empleados en la misma.

Los inventores han encontrado que los compuestos de fórmula (I) son potentes inhibidores del efecto citopático inducido por el VIH al mismo tiempo que presentan un efecto citotóxico moderado por lo que presentan una buena ventana terapéutica.

Descripción de la invención

Los compuestos objeto de la presente invención tienen la fórmula (I) descrita a continuación.

en la que m representa un número entero seleccionado entre 2, 3, 4, 5 y 6;

G¹ se selecciona entre a) átomos de hidrógeno, b) grupos C₁-C₁₂ alquilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 átomos de halógeno y/o grupos C₁-C₆ alcoxi, c) grupos C₆-C₁₄ arilo opcionalmente sustituidos con 1 a 4 átomos de halógeno, grupos arilo y/o C₁-C₆ alcoxi, d) grupos C₁-C₆ alcoxi y e) átomos de halógeno;

G² representa un grupo pirrolidinilo o piperidinilo unido por su átomo de nitrógeno a la cadena de metilenos y que puede estar sustituido o no con un grupo alquilo C₁-C₄,

o las sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

El término "C₆-C₁₄ arilo" se refiere a ciclos aromáticos de entre 6 y 14 miembros que no comprenden hetereoátomos, opcionalmente sustituidos y que pueden ser monocíclicos o policíclicos tales como fenilo, naftilo, antranilo y fenantrilo, siendo fenilo especialmente preferido. De modo preferido los grupos arilo tienen hasta 4 sustituyentes iguales o distintos. Los sustituyentes preferidos de los grupos arilo son los átomos de halógeno y los grupos alcoxi.

El término alquilo se refiere a cadenas hidrocarbonadas opcionalmente sustituidas lineales o ramificadas que tienen...

1. Un compuesto de fórmula (I)

en el que m representa un número entero seleccionado entre 2, 3, 4, 5 y 6;

G¹ se selecciona entre a) átomos de hidrógeno, b) grupos C₁-C₁₂ alquilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 átomos de halógeno y/o grupos C₁-C₆ alcoxi, c) grupos C₆-C₁₄ arilo opcionalmente sustituidos con 1 a 4 átomos de halógeno, grupos arilo y/o C₁-C₆ alcoxi, d) grupos C₁-C₆ alcoxi y e) átomos de halógeno;

G² representa un grupo pirrolidinilo o piperidinilo unido por su átomo de nitrógeno a la cadena de metilenos y que puede estar sustituido o no con un grupo alquilo C₁-C₄,

o una sal y/o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que G¹ se selecciona entre a) átomos de hidrógeno, b) grupos C₁-C₁₂ alquilo no sustituidos c) grupos C₆-C₁₄ arilo no sustituidos, d) grupos C₁-C₆ alcoxi y e) átomos de halógeno;

3. Un compuesto según la reivindicación 2 en el que G¹ es un átomo de hidrógeno.

4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que m tiene el valor de 2 o 3.

5. Un compuesto según la reivindicación 4 en el que m tiene el valor de 3.

6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que G² se seleccionan entre el grupo que comprende los radicales 2-metilpiperidinilo, piperidinilo y pirrolidinilo.

7. Un compuesto según la reivindicación 6 en el que G² se seleccionan entre el grupo que comprende los radicales piperidinilo y pirrolidinilo.

8. Un procedimiento para la preparación de los compuestos definidos en las reivindicaciones 1 a 7 que compren- de:

a) tratar un derivado de dicloruro de 1,4-bencenodiacetilo opcionalmente sustituido de fórmula (III)

con una amina primaria de fórmula (IV)

para obtener la correspondiente amida de fórmula (V)

b) tratar la amida de fórmula (V) con un agente reductor para obtener el compuesto de fórmula (I).

9. Un compuesto de fórmula (V)

en el que m representa un número entero seleccionado entre 2, 3, 4, 5 y 6;

G¹ se selecciona entre a) átomos de hidrógeno, b) grupos C₁-C₁₂ alquilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 átomos de halógeno y/o grupos C₁-C₆ alcoxi, c) grupos C₆-C₁₄ arilo opcionalmente sustituidos con 1 a 4 átomos de halógeno, grupos arilo y/o C₁-C₆ alcoxi, d) grupos C₁-C₆ alcoxi y e) átomos de halógeno;

G² representa un grupo pirrolidinilo o piperidinilo unido por su átomo de nitrógeno a la cadena de metilenos y que puede estar sustituido o no con un grupo alquilo C₁-C₄,

o una sal y/o un solvato del mismo.

10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso como medicamento.

11. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso en el tratamiento del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA).

12. Empleo de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para preparar un medicamento.

13. Empleo de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para preparar un medicamento destinado al tratamiento del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA).