USO DE DERIVADOS DE PORFICENO EN TERAPIA FOTODINAMICA BIFOTONICA.

Uso de derivados de porficeno en Terapia Fotodinámica Bifotónica.

La presente invención se refiere al uso en Terapia Fotodinámica Bifotónica de derivados de porficeno de fórmula general (1) y de sus complejos metálicos de estructura general (2) en donde:

R{sup,1} y R{sup,2}, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan independientemente de entre hidrógeno; alquilo C1-C12; alquilo sustituido C1-C12; C6-C12 arilo, el cual puede estar no sustituido o sustituido por uno o varios grupos alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, halógeno, amino, mono- o dialquilamino o hidroxicarbonilo; C3-C12 heteroarilo, el cual puede estar no sustituido o sustituido por uno o varios grupos alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, halógeno, amino, mono- o dialquilamino o hidroxicarbonilo

G se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-C12, alquilo sustituido, C6-C12 arilo, C3-C12 heteroarilo, amino, alquilamino, acilamino, nitro, hidroxi, alcoxi, aciloxi, halógeno, carboxi o carboxamido

M se selecciona de entre paladio (II), cobre (II) o zinc (II)

Uso de derivados de porficeno en Terapia Fotodinámica Bifotónica.

Campo de la técnica

La presente invención se refiere al uso en Terapia Fotodinámica Bifotónica de derivados de porficeno de fórmula general (1)

así como de sus complejos metálicos (2), donde M puede ser de paladio (II), cobre (II) o zinc (II).

Estado de la técnica

El objetivo de cualquier tratamiento contra el cáncer es eliminar los tumores de forma no invasiva al mismo tiempo que se minimizan los importantes efectos secundarios generados por los tratamientos convencionales, como son quimio y radioterapia. La terapia fotodinámica (TFD) es una emergente modalidad terapéutica para el tratamiento del cáncer (Dougherty et al. Photochem. Photobiol. 1993, 58, 895; Dolmans et al. Nat. Rev. Cancer, 2003, 3, 380) aunque también puede usarse para combatir otras enfermedades como puede ser la degeneración macular asociada a la edad (Schmidt-Erfurth et al. Surv. Opthalmol., 2000, 45, 195).

La TFD se basa en la administración de un compuesto fotosensibilizador que se acumula preferentemente en tejidos tumorales. La irradiación del área tumoral con luz visible de longitud de onda apropiada produce el efecto fotodinámico, que ocasiona la formación de especies altamente reactivas de oxígeno (ROS), principalmente oxígeno singlete (¹O₂), con efectos citotóxicos que llevan a la muerte selectiva de las células en el tejido tumoral.

Desgraciadamente, la piel presenta gran capacidad dispersante y escasa transparencia frente a la luz visible (Driver et al Phys. Med. Biol. 1991, 36, 805; Wilson et al Phys. Med, Biol. 1996, 31, 327), lo que actualmente limita los tratamientos con TFD a algunos tumores muy superficiales y/o accesibles mediante técnicas endoscópicas.

Una alternativa que permite solventar este problema se basa en generar oxígeno singlete mediante la absorción simultánea de dos fotones de luz infrarroja (Frederiksen et al J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 1215). La energía conjunta de estos dos fotones debe ser la misma que se necesita para generar oxígeno singlete con luz visible. Esta modificación en la forma y naturaleza de la irradiación da lugar a lo que se conoce como Terapia Fotodinámica Bifotónica (TFD-B) (Bhawalkar et al J. Clin. Laser Med. Sur. 1997, 15, 201) y le aporta dos ventajas fundamentales respecto a la TFD:

- permite tratar tumores localizados a mayor profundidad puesto que la piel presenta mucha mayor transparencia a la luz infrarroja que a la visible. En la mayoría de tejidos únicamente se puede penetrar 5 mm al irradiar con luz visible mientras que se pueden alcanzar 1 o 2 cm de profundidad con luz infrarroja (Driver et al. Phys. Med. Biol. 1991, 36, 805; Wilson et al. Phys. Med. Biol. 1996, 31, 327; Cheong et al. IEEE J. Quantum. Electron. 1990, 26, 2166).

- aumenta la selectividad del tratamiento y minimiza los efectos secundarios porque la irradiación se realiza con precisión tridimensional mientras que en TFD la precisión sólo es posible en dos dimensiones.

Existe un gran número de compuestos con capacidad para fotosensibilizar especies reactivas de oxígeno pero para TFD es fundamental que estos compuestos se localicen selectivamente en las células cancerosas. Esta propiedad es una de las características que presentan las porfirinas y otros miembros de la familia de los tetrapirroles y que los ha convertido en los fotosensibilizadores más utilizados en TFD. Con el reciente desarrollo de la TFD-B se han realizado múltiples estudios sobre la capacidad de absorción bifotónica (d) de diversos tetrapirroles y fármacos en fases clínicas.

Así, se ha encontrado que el porfimero sódico (3), el primer fármaco aprobado y más usado actualmente para TFD, presenta un valor de d=7.4 GM (1 GM=10-⁵⁰ cm⁴•s•foton^-1•molécula^-1) a 850 nm (Karotki et al. Photochem. Photobiol. 2006, 82, 443); y el Photosens (4) y la clorina-e6 (5) (principio activo del Npe6), ambos en fases clínicas, presentan d=5 GM a 1064 nm y d=29.1 GM a 800 nm respectivamente (Meshalkin et al. Quant. Electron, 1999, 29, 821; Chen et al. Proc. SPIE, 2005, 5639, 209).

Los estudios realizados empleando macrociclos tetrapirrólicos revelan que estos compuestos presentan valores de d entre 1-100 GM cuando son irradiados en la región 750-1000 nm (Karotki et al. J. Opt. Soc. Am. B, 2003, 20, 321; Drobizhev et al. Chem. Phys. Lett., 2002, 361, 504). Estos valores no son suficientemente elevados como para permitir el uso de estos compuestos en TFD-B ya que serian necesarias exposiciones muy prolongadas a la luz infrarroja que podrían producir quemaduras y efectos perjudiciales en los tejidos colindantes. (Goyan et al. Photochem. Photobiol. 2001, 123, 1215). Una estrategia para aumentar los valores de d es la unión de dos o más unidades de porfirina para lograr la interacción de sus respectivos sistemas electrónicos p. En dendrimeros y algunos dímeros de porfirina esta estrategia ha permitido aumentar los valores de d hasta un máximo de ~ 11000 GM (Drobizhev et al. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 15352; Drobizhev et al. J. Phys. Chem. B., 2004, 109, 7223; Spangler et al. Proc. SPIE 2004, 5331, 84) aunque no se conocen ensayos in vitro y/o in vivo que justifiquen la viabilidad de estos compuestos altamente voluminosos como fotosensibilizadores para TFD.

Por otra parte, en 1986 el grupo de E. Vogel (Vogel et al. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1986, 25, 257) describió por primera vez el porficeno (1a), estructura 1 donde R¹=R²=G=H, isómero estructural de las porfirinas con menor grado de simetría.

En 1990, un grupo de investigadores que comprende algunos de los autores de la presente invención (Nonell et al. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 3405-3408) sintetizó el 2,7,12,17-tetrafenilporficeno (1b, TPPo), estructura 1 donde R¹=Ph, R²=G=H, cuyas propiedades fotofisicas lineales y las de su complejo con Pd han sido estudiadas (Rubio et al. New J. Chem. 2005, 29, 378) y lo convierten en un firme candidato para la TFD a la vista de su actividad fotobiológica (Villanueva et al. Anti-Cancer Drug Des., 1996, 11, 89; Cañete et al. Anti-Cancer Drug Design., 1997, 12, 543; Cañete et al. Anti-Cancer Drug Design., 2000, 15, 143; Cañete et al. Int. J. Oncol. 2004, 24, 1221).

Los estudios realizados hasta la fecha indican que el comportamiento de los fotosensibilizadores excitados bifotónicamentees el mismo que si son excitados monofotónicamente (Fisher et al Photochem. Photobiol. 1997, 66, 141) y, por tanto, los estudios in vitro e in vivo llevados a cabo para determinar la viabilidad de un compuesto como fotosensibilidador para TFD son igualmente válidos para TFD-B.

Con objeto de comprobar si los porficenos son buenos candidatos para TFD-B se procedió al estudio de sus propiedades de absorción bifotónica. Sorprendentemente, los resultados indican que su capacidad fotosensibilizante en TFD-B es muy superior a la de los fármacos y tetrapirroles ya mencionados.

La presente invención describe el uso en Terapia Fotodinámica Bifotónica de una serie de derivados de porficeno de fórmula general (1) y de sus complejos metálicos (2), donde R¹, R², G y M tienen el significado que...

1. Uso de un compuesto de fórmula (1) para preparar un fotosensibilizador para Terapia Fotodinámica Bifotónica

en donde

R¹ y R², que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan independientemente de entre hidrógeno; alquilo C₁-C₁₂; alquilo sustituido C₁-C₁₂; C₆-C₁₂ arilo, el cual puede estar no sustituido o sustituido por uno o varios grupos alquilo C₁-C₆, alcoxilo C₁-C₆, halógeno, amino, mono- o dialquilamino o hidroxicarbonilo; C₃-C₁₂ heteroarilo, el cual puede estar no sustituido o sustituido por uno o varios grupos alquilo C_1-6, alcoxilo C_1-6, halógeno, amino, mono- o dialquilamino o hidroxicarbonilo

G se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo C₁-C₁₂, alquilo substituido, C₆-C₁₂ arilo, C₃-C₁₂ heteroarilo, amino, alquilamino, acilamino, nitro, hidroxi, alcoxi, aciloxi, halógeno, carboxi o carboxamido.

2. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque R² es hidrógeno.

3. Uso según la reivindicación 2, caracterizado porque G es hidrógeno.

4. Uso de un compuesto de fórmula (2) para preparar un fotosensibilizador para Terapia Fotodinámica Bifotónica

en donde

R¹ y R², que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan independientemente de entre hidrógeno; alquilo C₁-C₁₂; alquilo sustituido C₁-C₁₂; C₆-C₁₂ arilo, el cual puede estar no sustituido o sustituido por uno o varios grupos alquilo C₁-C₆, alcoxilo C₁-C₆, halógeno, amino, mono- o dialquilamino o hidroxicarbonilo; C₃-C₁₂ heteroarilo, el cual puede estar no sustituido o sustituido por uno o varios grupos alquilo C_1-6, alcoxilo C_1-6, halógeno, amino, mono- o dialquilamino o hidroxicarbonilo

G se selecciona del grupo formado por hidrógeno, alquilo C₁-C₁₂, alquilo substituido, C₆-C₁₂ arilo, C₃-C₁₂ heteroarilo, amino, alquilamino, acilamino, nitro, hidroxi, alcoxi, aciloxi, halógeno, carboxi o carboxamido

M se selecciona de entre paladio (II), cobre (II) o zinc (II).

5. Uso según la reivindicación 4, caracterizado porque R² es hidrógeno.

6. Uso según la reivindicación 5, caracterizado porque G es hidrógeno.