NUEVOS DERIVADOS DE BENCIL(IDEN)-LACTAMA.

Un compuesto de la fórmula en la que R1 es un grupo de la fórmula G 5 1 o G2 representada a continuación,

a es cero a ocho; m es uno a tres; R6 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con alcoxi (C1-C6) o uno a tres átomos de flúor, o aril(alquilo (C1-C4)) en el que el resto arilo es fenilo, naftilo o heteroaril-(CH2)q-, en el que el resto heteroarilo se selecciona del grupo constituido por piridilo, pirimidilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisoxazolilo y benzoisotiazolilo y q es cero, uno, dos, tres o cuatro y en los que dichos restos arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo constituido por cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), trifluorometilo, ciano y -SOtalquilo (C1- C6), donde t es cero, uno o dos; cada uno de R13 es, de forma independiente, alquilo (C1-C4) o un puente alquileno (C1-C4) desde uno de los átomos de carbono de anillo del anillo de piperazina o piperidina de G1 o G2, respectivamente, hasta el mismo u otro átomo de carbono de anillo o un nitrógeno de anillo del anillo de piperazina o piperidina de G1 o G2, respectivamente, que tenga un sitio de unión disponible, o a un átomo de carbono de anillo de R6, cuando R6 tiene una estructura de anillo que tenga un sitio de unión disponible; X es hidrógeno, cloro, flúor, bromo, yodo, ciano, alquilo (C1-C6), hidroxi, alcoxi (C1-C6), -SOtalquilo (C1-C6) donde t es cero, uno o dos, -CO2R10 o -CONR11R12; cada uno de R10, R11 y R12 se selecciona, de forma independiente, de hidrógeno, alquilo (C1-C4), fenilo y naftilo, pudiéndo estar dicho fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente de cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), trifluorometilo, ciano y -SOtalquilo (C1-C6) donde t es cero, uno o dos; o R11 y R12, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heteroalquilo de 5 a 7 miembros que puede contener de cero a cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno; o R3 es -(CH2)gB, donde g es cero a tres y B es fenilo, naftilo o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos en el anillo seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, con la condición de que dicho anillo no puede contener dos átomos de oxígeno adyacentes o dos átomos de azufre adyacentes y en el que cada uno de los anillos fenilo, naftilo y heteroarilo anteriores está sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de forma independiente de hidroxialquil (C1-C8)-, alcoxi (C1-C8)alquil (C1-C8)-, hidroxicicloalquil (C3-C8)-, cicloalcoxi (C3- C8)-, alcoxi (C1-C8)-cicloalquil (C3-C8)-, heterocicloalquilo, hidroxiheterocicloalquilo y alcoxi (C1-C8)-heterocicloalquilo, en los que cada resto cicloalquilo (C3-C8) o heterocicloalquilo puede estar sustituido de forma independiente con desde uno a tres grupos alquilo (C1-C6) o bencilo; cuando B es un anillo fenilo, naftilo o heteroarilo, o cada uno de dichos anillos está sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de forma independiente de fenilo, naftilo y un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, con la condición de que dicho anillo heteroarilo no puede contener dos átomos de oxígeno adyacentes o dos átomos de azufre adyacentes, y en el que cada sustituyente fenilo, naftilo o heteroarilo seleccionado de forma independiente puede él mismo estar sustituido con desde uno a tres sustituyentes alquilo (C1-C8) o cicloalquilo C3-C8; o cuando B es un anillo fenilo, naftilo o heteroarilo, cada uno de dichos anillos está sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de forma independiente de (a) lactona formada a partir de -(CH2)tOH con un -COOH orto, donde t es uno, dos o tres; (b) -CONR14R15, en el que R14 y R15 se seleccionan de forma independiente de alquilo (C1-C8) y bencilo, o R14 y R15 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heteroalquilo de 5 a 7 miembros que puede contener de cero a tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno además del nitrógeno del grupo -CONR14R15, en el que cuando cualquiera de dichos heteroátomos es nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C8) o bencilo, con la condición de que dicho anillo no puede contener dos átomos de oxígeno adyacentes o dos átomos de azufre adyacentes; (c) -(CH2)vNCOR16R17 en el que v es cero, uno, dos o tres y -COR16 y R17 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo lactama de 4 a 6 miembros; y, (d) -(C1-C8)NR18R19 en el que cada R18 y R19 se selecciona, de forma independiente, de hidrógeno y alquilo (C1-C4), o R18 y R19, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heteroalquilo de 4 a 7 miembros que puede contener de cero a cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno; en la que la línea de trazos indica dobles enlaces opcionales; n es uno, dos o tres; y una sal farmacéuticamente aceptable o isómero óptico del mismo

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IB2005/000583.

Solicitante: PFIZER PRODUCTS INCORPORATED.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: EASTERN POINT ROAD GROTON, CT 06340 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: CARON, STEPHANE, RAGGON, JEFFREY, W., TAO, YONG, BRODNEY,Michael,Aaron, HELAL,Christopher,J, DO,Nga,M.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 7 de Marzo de 2005.

Clasificación PCT:

  • A61K31/4015 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo grupos oxo unidos directamente al heterociclo, p. ej. piracetam, etosuximida.
  • A61K31/4025 A61K 31/00 […] › no condensados y conteniendo otros heterociclos, p. ej. cromakalim.
  • A61K31/45 A61K 31/00 […] › teniendo grupos oxo unidos directamente al heterociclo, p. ej. cicloheximida.
  • A61K31/4523 A61K 31/00 […] › conteniendo otros sistemas heterocíclicos.
  • A61P25/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
  • C07D207/26 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 207/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros no condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › Pirrolidonas-2.
  • C07D211/76 C07D […] › C07D 211/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos hidrogenados de piridina, no condensados con otros ciclos. › unidos en posición 2 ó 6.
  • C07D401/04 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D401/10 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.
  • C07D403/10 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.
  • C07D405/04 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D405/10 C07D 405/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.
  • C07D405/14 C07D 405/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D413/10 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.

Clasificación antigua:

  • A61K31/4015 A61K 31/00 […] › teniendo grupos oxo unidos directamente al heterociclo, p. ej. piracetam, etosuximida.
  • A61K31/4025 A61K 31/00 […] › no condensados y conteniendo otros heterociclos, p. ej. cromakalim.
  • C07D207/26 C07D 207/00 […] › Pirrolidonas-2.
  • C07D211/76 C07D 211/00 […] › unidos en posición 2 ó 6.
  • C07D401/04 C07D 401/00 […] › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D401/10 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.
  • C07D403/10 C07D 403/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.
  • C07D405/04 C07D 405/00 […] › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D405/10 C07D 405/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.
  • C07D405/14 C07D 405/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D413/10 C07D 413/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.

PDF original: ES-2374629_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

La presente invención se refiere a nuevos derivados de bencil(iden)lactama, a intermedios para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en medicina. Los compuestos de la presente invención incluyen antagonistas selectivos, agonistas inversos y agonistas parciales de los receptores 1 de la serotonina (5 HT1), de forma específica, de uno o ambos receptores 5HT1A y 5HT1B (antiguamente clasificado como 5HT1D). Estos son útiles en el tratamiento o prevención de depresión, ansiedad, trastorno obsesivocompulsivo (TOC) y otros trastornos para los cuales está indicado un agonista o antagonista de 5HT1 y tienen pocas posibilidades de efectos secundarios cardiacos, en particular, de prolongación de QTc. La publicación de patente europea 434 561, publicada el 26 de junio de 1991, se refiere a 1(1piperazinil sustituido en 4)naftalenos sustituidos en 7 con alquil alcoxi e hidroxi. Se hace referencia a los compuestos como agonistas y antagonistas de 5HT1 útiles para el tratamiento de migraña, depresión, ansiedad, esquizofrenia, estrés y dolor. La publicación de patente europea 343 050, publicada el 23 de noviembre de 1989, se refiere a 1(1piperazinil sustituido en 4)naftalenos halogenados, sustituidos con metoxi y no sustituidos en 7 como agentes terapéuticos que son ligandos útiles de 5HT1A. La publicación PCT WO 94/21619, publicada el 29 de septiembre de 1994, se refiere a derivados de naftaleno como agonistas y antagonistas de 5HT1. La publicación PCT WO 96/00720, publicada el 11 de enero de 1996, se refiere a éteres de naftilo como agonistas y antagonistas de 5HT1 útiles. La publicación PCT WO97/36867, publicada el 9 de octubre de 1997 y WO 98/14433, publicada el 9 de abril de 1998, se refiere a derivados de bencil(iden)lactama relacionados que tienen utilidad como agentes psicoterapéuticos. La publicación de patente europea 701 819, publicada el 20 de marzo de 1996, se refiere al uso de agonistas y antagonistas de 5HT1 en combinación con un inhibidor de la recaptación de 5HT. Glennon et al. se refiere a 7metoxi1(1piperazinil)naftaleno como un ligando útil de 5HT1 en su artículo 5HT1D Serotonin Receptors, Clinical Drug Res. Dev., 22, 2536 (1991). El artículo de Glennon Serotonin Receptors: Clinical Implications, Neuroscience and Behavioral Reviews, 14, 3547 (1990), se refiere a los efectos farmacéuticos asociados con receptores de serotonina, incluyendo supresión del apetito, termorregulación, efectos cardiovasculares/hipotensores, sueño, psicosis, ansiedad, depresión, náuseas, emesis, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington. La publicación PCT WO 95/31988, publicada el 30 de noviembre de 1995, se refiere al uso de un antagonista de 5 HT1D en combinación con un antagonista de 5HT1A para tratar trastornos del SNC tales como depresión, ansiedad generalizada, agorafobia, fobias sociales, trastorno obsesivocompulsivo, trastorno de estrés postraumático, trastornos de la memoria, anorexia nerviosa y bulimia nerviosa, enfermedad de Parkinson, discinesias tardías, trastornos endocrinos tales como hiperprolactinemia, vasospasmos (en particular en la vasculatura cerebral) e hipertensión, trastornos del tracto gastrointestinal en los que se ven involucrados cambios en la motilidad y secreción, así como disfunción sexual. G. Maura et al., J. Neurochem, 66 (1), 203209 (1996), han afirmado que la administración de agonistas selectivos por los receptores 5HT1A o por los receptores 5HT1A y 5HT1D podrían representar una considerable mejora en el tratamiento de ataxias cereberales humanas, un síndrome con múltiples aspectos para el cual no hay un tratamiento establecido. La publicación de patente europea 666 261, publicada el 9 de agosto de 1995, se refiere a derivados de tiazina y tiomorfolina que se reivindica que son útiles para el tratamiento de cataratas. Sumario de la invención La presente invención se refiere a bencil(iden)lactamas de la fórmula I 2   en la que R 1 es un grupo de la fórmula G 1 o G 2 representada a continuación, a es cero a ocho; m es uno a tres; R 6 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C1C6) opcionalmente sustituido con alcoxi (C1C6) o uno a tres átomos de flúor, o aril(alquilo (C1C4)) en el que el resto arilo es fenilo, naftilo o heteroaril(CH2)q, en el que el resto heteroarilo se selecciona del grupo constituido por piridilo, pirimidilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisoxazolilo y benzoisotiazolilo y q es cero, uno, dos, tres o cuatro y en los que dichos restos arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo constituido por cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo (C1C6), alcoxi (C1C6), trifluorometilo, ciano y SOtalquilo (C1 C6), donde t es cero, uno o dos; cada uno de R 13 es, de forma independiente, alquilo (C1C4) o un puente alquileno (C1C4) desde uno de los átomos de carbono de anillo del anillo de piperazina o piperidina de G 1 o G 2 , respectivamente, hasta el mismo u otro átomo de carbono de anillo o un nitrógeno de anillo del anillo de piperazina o piperidina de G 1 o G 2 , respectivamente, que tenga un sitio de unión disponible, o a un átomo de carbono de anillo de R 6 , cuando R 6 tiene una estructura de anillo que tenga un sitio de unión disponible; X es hidrógeno, cloro, flúor, bromo, yodo, ciano, alquilo (C1C6), hidroxi, alcoxi (C1C6), SOtalquilo (C1C6) donde t es cero, uno o dos, CO2R 10 o CONR 11 R 12 ; cada uno de R 10 , R 11 y R 12 se selecciona, de forma independiente, de hidrógeno, alquilo (C1C4), fenilo y naftilo, pudiendo estar dicho fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente de cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo (C1C6), alcoxi (C1C6), trifluorometilo, ciano y SOtalquilo (C1C6) donde t es cero, uno o dos; o R 11 y R 12 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heteroalquilo de 5 a 7 miembros que puede contener de cero a cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno; R 3 es vinilo, C(=O)R, donde R es alquilo C1C8 de cadena lineal o ramificada, cicloalquilo C3C8, o arilo, en el que R es preferentemente terc-butilo, o, R 3 es (CH2)gB, donde g es cero a tres y B es hidrógeno, fenilo, naftilo o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos en el anillo seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, con la condición de que dicho anillo no puede contener dos átomos de oxígeno adyacentes o dos átomos de azufre adyacentes y en el que cada uno de los anillos fenilo, naftilo y heteroarilo anteriores puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de forma independiente de hidroxialquil (C1C8), alcoxi (C1C8)alquil (C1C8), hidroxicicloalquil (C3C8), cicloalcoxi (C3C8), alcoxi (C1C8)cicloalquil (C3C8), heterocicloalquilo, hidroxiheterocicloalquilo y alcoxi (C1C8)heterocicloalquilo, en los que cada resto cicloalquilo (C3C8) o heterocicloalquilo puede estar sustituido de forma independiente con desde uno a tres grupos alquilo (C1C6) o bencilo; cuando B es un anillo fenilo, naftilo o heteroarilo, cada uno de dichos anillos puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de forma independiente de fenilo, naftilo y un anillo heteroarilo de 5 a 6 3   miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, con la condición de que dicho anillo heteroarilo no puede contener dos átomos de oxígeno adyacentes o dos átomos de azufre adyacentes, y en el que cada sustituyente fenilo, naftilo o heteroarilo seleccionado de forma independiente puede él mismo estar sustituido con uno a tres sustituyentes alquilo (C1C8) o cicloalquilo C3C8, incluyendo ejemplos de grupos heteroarilo, aunque sin quedar limitados a los mismos, piridinilo, piridazinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, purinilo, oxadiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, dihidroquinolilo, tetrahidroquinolilo, dihidroisoquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, benzofurilo, furopiridinilo, pirrolopirimidinilo y azaindolilo; o, cuando B es un anillo fenilo, naftilo o heteroarilo, cada uno de dichos anillos puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de forma independiente de (a) lactona formada a partir de (CH2)tOH con un COOH orto, donde t es uno, dos o tres; (b) CONR 14 R 15 , en el que R 14 y R 15 se seleccionan... 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Reivindicaciones:

en la que R 1 es un grupo de la fórmula G 1 o G 2 representada a continuación, a es cero a ocho; m es uno a tres; R 6 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C1C6) opcionalmente sustituido con alcoxi (C1C6) o uno a tres átomos de flúor, o aril(alquilo (C1C4)) en el que el resto arilo es fenilo, naftilo o heteroaril(CH2)q, en el que el resto heteroarilo se selecciona del grupo constituido por piridilo, pirimidilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisoxazolilo y benzoisotiazolilo y q es cero, uno, dos, tres o cuatro y en los que dichos restos arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo constituido por cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo (C1C6), alcoxi (C1C6), trifluorometilo, ciano y SOtalquilo (C1 C6), donde t es cero, uno o dos; cada uno de R 13 es, de forma independiente, alquilo (C1C4) o un puente alquileno (C1C4) desde uno de los átomos de carbono de anillo del anillo de piperazina o piperidina de G 1 o G 2 , respectivamente, hasta el mismo u otro átomo de carbono de anillo o un nitrógeno de anillo del anillo de piperazina o piperidina de G 1 o G 2 , respectivamente, que tenga un sitio de unión disponible, o a un átomo de carbono de anillo de R 6 , cuando R 6 tiene una estructura de anillo que tenga un sitio de unión disponible; X es hidrógeno, cloro, flúor, bromo, yodo, ciano, alquilo (C1C6), hidroxi, alcoxi (C1C6), SOtalquilo (C1C6) donde t es cero, uno o dos, CO2R 10 o CONR 11 R 12 ; cada uno de R 10 , R 11 y R 12 se selecciona, de forma independiente, de hidrógeno, alquilo (C1C4), fenilo y naftilo, pudiéndo estar dicho fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de forma independiente de cloro, flúor, bromo, yodo, alquilo (C1C6), alcoxi (C1C6), trifluorometilo, ciano y SOtalquilo (C1C6) donde t es cero, uno o dos; o R 11 y R 12 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heteroalquilo de 5 a 7 miembros que puede contener de cero a cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno; o R 3 es (CH2)gB, donde g es cero a tres y B es fenilo, naftilo o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos en el anillo seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, con la condición de que dicho anillo no puede contener dos átomos de oxígeno adyacentes o dos átomos de azufre adyacentes y en el que cada uno de los anillos fenilo, naftilo y heteroarilo anteriores está sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de forma independiente de hidroxialquil (C1C8), alcoxi (C1C8)alquil (C1C8), hidroxicicloalquil (C3C8), cicloalcoxi (C3 C8), alcoxi (C1C8)cicloalquil (C3C8), heterocicloalquilo, hidroxiheterocicloalquilo y alcoxi (C1C8)heterocicloalquilo, en los que cada resto cicloalquilo (C3C8) o heterocicloalquilo puede estar sustituido de forma independiente con desde uno a tres grupos alquilo (C1C6) o bencilo; 38   cuando B es un anillo fenilo, naftilo o heteroarilo, o cada uno de dichos anillos está sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de forma independiente de fenilo, naftilo y un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre, con la condición de que dicho anillo heteroarilo no puede contener dos átomos de oxígeno adyacentes o dos átomos de azufre adyacentes, y en el que cada sustituyente fenilo, naftilo o heteroarilo seleccionado de forma independiente puede él mismo estar sustituido con desde uno a tres sustituyentes alquilo (C1C8) o cicloalquilo C3C8; o cuando B es un anillo fenilo, naftilo o heteroarilo, cada uno de dichos anillos está sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados de forma independiente de (a) lactona formada a partir de (CH2)tOH con un COOH orto, donde t es uno, dos o tres; (b) CONR 14 R 15 , en el que R 14 y R 15 se seleccionan de forma independiente de alquilo (C1C8) y bencilo, o R 14 y R 15 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heteroalquilo de 5 a 7 miembros que puede contener de cero a tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno además del nitrógeno del grupo CONR 14 R 15 , en el que cuando cualquiera de dichos heteroátomos es nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con alquilo (C1C8) o bencilo, con la condición de que dicho anillo no puede contener dos átomos de oxígeno adyacentes o dos átomos de azufre adyacentes; (c) (CH2)vNCOR 16 R 17 en el que v es cero, uno, dos o tres y COR 16 y R 17 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo lactama de 4 a 6 miembros; y, (d) (C1C8)NR 18 R 19 en el que cada R 18 y R 19 se selecciona, de forma independiente, de hidrógeno y alquilo (C1C4), o R 18 y R 19 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heteroalquilo de 4 a 7 miembros que puede contener de cero a cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno; en la que la línea de trazos indica dobles enlaces opcionales; n es uno, dos o tres; y una sal farmacéuticamente aceptable o isómero óptico del mismo. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R 3 es (CH2)gB, donde g es cero y B se selecciona de fenilo y piridilo. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 en el que dicho resto cicloalquilo (C3C8) de dichos sustituyentes hidroxicicloalquilo (C3C8), cicloalcoxi (C3C8) o alcoxi (C1C8)cicloalquilo (C3C8) se selecciona de ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 en el que dicho resto heterocicloalquilo que tiene de 4 a 8 átomos, de dichos uno a tres sustituyentes opcionales, se selecciona de tetrahidropiranilo, morfolinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, hexahidroazepinilo, diazepinilo, oxazepinilo, tiazepinilo, oxetanilo y tetrahidrofuranilo. 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 en el que dicho anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros de dichos uno a tres sustituyentes opcionales se selecciona de piridilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo y oxadiazolilo. 6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 en el que dichos grupos R 14 y R 15 de dicho sustituyente CONR 14 R 15 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heteroalquilo de 6 miembros seleccionado de piperidina, Nalquil (C0C6)piperazina y morfolina. 7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 en el que dichos grupos COR 16 y R 17 de dicho sustituyente (CH2)vNCOR 16 R 17 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo lactama de 5 o 6 miembros, y v es 1. 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 en el que se ha formado una lactona a partir de dicho sustituyente CH2OH, con dicho sustituyente COOH orto. 9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R 6 se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo y bencilo, R 13 es metilo, X es flúor, metilo o metoxi, a es 1 o 2, m es 1 o 2 y n es 1 o 2. 10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del grupo constituido por 3[5Fluoro2(4metilpiperazin1il)bencil]1[4(1hidroxi1metiletil)fenil]pirrolidin2ona, 3[2(4Metilpiperazin1il)bencil]1(6morfolin4ilpiridin3il)pirrolidin2ona, 1[4(1Hidroxi1metiletil)fenil]3[2(4metilpiperazin1il)bencil]pirrolidin2ona, 3[2(4Metilpiperazin1il)bencil]1(4morfolin4ilfenil)pirrolidin2ona, 1[4(1Hidroxiciclopentil)fenil]3[2(4metilpiperazin1il)bencil]pirrolidin2ona, 1[4(1Hidroxiciclohexil)fenil]3[2(4metilpiperazin1il)bencil]pirrolidin2ona, 1[4(1Etil1hidroxipropil)fenil]3[2(4metilpiperazin1il)bencil]pirrolidin2ona, 39   1[3(1Hidroxi1metiletil)fenil]3[2(4metilpiperazin1il)bencil]pirrolidin2ona, 1[4(2Hidroxi2metilpropil)fenil]3[2(4metilpiperazin1il)bencil]pirrolidin2ona. 1[6(1Hidroxi1metiletil)piridin3il]3[2(4metilpiperazin1il)bencil]pirrolidin2ona, 1[4(1Metoxi1metiletil)fenil]3[2(4metilpiperazin1il)bencil]pirrolidin2ona, 1[4(2Metoxi2metilpropil)fenil]3[2(4metilpiperazin1il)bencil]pirrolidin2ona, 1[4(1Metoxiciclobutil)fenil]3[2(4metilpiperazin1il)bencil]pirrolidin2ona, 3[2(4Metilpiperazin1il)bencil]1(4piridin4ilfenil)pirrolidin2ona, 1[4(1Hidroxiciclopentil)fenil]3(2piperazin1ilbencil)pirrolidin2ona. 1[4(1Hidroxiciclobutil)fenil]3(2piperazin1ilbencil)pirrolidin2ona, 1[4(1Hidroxiciclohexil)fenil]3(2piperazin1ilbencil)pirrolidin2ona, 1[4(1Etil1hidroxipropil)fenil]3(2piperazin1ilbencil)pirrolidin2ona, 1[4(1Hidroxi1metiletil)fenil]3(2piperazin1ilbencil)pirrolidin2ona, 1[4(1Hidroxi1metiletil)fenil]3[2(4metilpiperazin1il)benciliden]pirrolidin2ona, 1[4(1Hidroxiciclopentil)fenil]3[5metil2(4metilpiperazin1il)bencil]pirrolidin2ona, 1[4(1Hidroxi1metiletil)fenil]3[5metil2(4metilpiperazin1il)bencil]pirrolidin2ona, 1[4(1Hidroxiciclopentil)fenil]3[2(4metilpiperazin1il)bencil]piperidin2ona, 1[4(1Hidroxi1metiletil)fenil]3[2(4metilpiperazin1il)bencil]piperidin2ona, 1[4(1Hidroxi1metiletil)fenil]3[5metoxi2(4metilpiperazin1il)bencil]pirrolidin2ona, 1[4(1Hidroxiciclopentil)fenil]3[5metoxi2(4metilpiperazin1il)bencil]pirrolidin2ona, 3[2Fluoro6(4metilpiperazin1il)bencil]1[4(1hidroxiciclopentil)fenil]pirrolidin2ona, 1[4(1Hidroxiciclopentil)fenil]3[2(3,4,5trimetilpiperazin1il)bencil]pirrolidin2ona, 1[4(1Hidroxi1metiletil)fenil]3[2(3,4,5trimetilpiperazin1il)bencil]pirrolidin2ona, 1[4(4Hidroxitetrahidropiran4il)fenil]3[2(3,4,5trimetilpiperazin1il)bencil]pirrolidin2ona, 1[4(4Hidroxitetrahidropiran4il)fenil]3[2(4metilpiperazin1il)bencil]piperioin2ona, 1[4(1Hidroxi1metiletil)fenil]3[2(3,4,5trimetilpiperazin1il)bencil]piperidin2ona, 1[4(1Hidroxiciclopentil)fenil]3[2(3,4,5trimetilpiperazin1il)bencil]piperidin2ona, 3[5Fluoro2(3,4,5trimetilpiperazin1il)bencil]1[4(1hidroxi1metiletil)fenil]piperidin2ona, 3[5Fluoro2(3,4,5trimetilpiperazin1il)bencil]1[4(1hidroxiciclopentil)fenil]piperidin2ona, 3[2(4Metilpiperazin1il)bencil]1[4(2oxopirrolidin1ilmetil)fenil]piperidin2ona, 3[2(4Metilpiperazin1il)bencil]1(3oxo1,3dihidroisobenzofuran5il)piperidin2ona, 3[5Fluoro2(4metilpiperazin1il)bencil]1[4(1hidroxiciclobutil)fenil]piperidin2ona, 3[2(4Metilpiperazin1il)bencil]1(3[1,3,4]oxadiazol2ilfenil)pirrolidin2ona, 6(1Hidroxi1metiletil)3[2(4metilpiperazin1il)bencil]3,4,5,6tetrahidro[1,3]bipiridinil2ona, 3[5Fluoro2(4metilpiperazin1il)bencil]1[6(1hidroxi1metiletil)piridin3il]pirrolidin2ona, 3[2Fluoro6(4metilpiperazin1il)bencil]1[6(1hidroxi1metiletil)piridin3il]pirrolidin2ona, 1[6(1Hidroxi1metiletil)piridin3il]3[2(3,4,5trimetilpiperazin1il)bencil]pirrolidin2ona, 6(1Hidroxi1metiletil)3[2(3,4,5trimetilpiperazin1il)bencil]3,4,5,6tetrahidro[1,3]bipiridinil2ona,   3[5Fluoro2(3,4,5trimetilpiperazin1il)bencil]6(1hidroxi1metiletil)3,4,5,6tetrahidro[1,3]bipiridinil2ona, 3[5Fluoro2(4metilpiperazin1il)bencil]6(1hidroxi1metiletil)3,4,5,6tetrahidro[1,3] bipiridinil2ona, 1[4(1Hidroxiciclopentil)fenil]3[2(4metil[1,4]diazepan1il)bencil]pirrolidin2.one, 1[4(1Hidroxi1metiletil)fenil]3[2(4metil[1,4]diazepan1il)beneil]pirrolidin2ona, 3[2(4Etilpiperazin1il)bencil]1[4(1hidroxi1metiletil)fenil]pirrolidin2ona, 3[2(2,5Dimetilpiperazin1il)bencil]1[4(1hidroxiciclopentil)fenil]pirrolidin2ona, 1[6(1Etil1hidroxipropil)piridin3il]3[2(4metilpiperazin1il)bencil]pirrolidin2ona, 1[6(1Hidroxiciclopentil)piridin3il]3[2(4metilpiperazin1il)bencil]pirrolidin2ona, 1[4(1Hidroxiciclobutil)fenil]3[2(4metilpiperazin1il)bencil]pirrolidin2ona, 1[5(1Hidroxi1metiletil)piridin2il]3[2(4metilpiperazin1il)bencil]pirrolidin2ona, 1[5(1Hidroxiciclopentil)piridin2il]3[2(4metilpiperazin1il)bencil]pirrolidin2ona, 3[2(4Metilpiperazin1il)bencil]1(4oxazol4ilfenil)piperidin2ona, 3[2(4Metilpiperazin1il)bencil]1(4pirazol1ilfenil)piperidin2ona, 1[4(2Metiloxazol4il)fenil]3[2(4metilpiperazin1il)bencil]piperidin2ona, 3[2(4Metilpiperazin1il)bencil]1(4oxazol5ilfenil)piperidin2ona, 3[2(4Metilpiperazin1il)bencil]1[4(morfolin4carbonil)fenil]pirrolidin2ona, 1[4(4Metilpiperazine1carbonil)fenil]3[2(4metilpiperazin1il)bencil]pirrolidin2ona, 3[2(4Metilpiperazin1il)bencil]1[4(piperidin1carbonil)fenil]pirrolidin2ona y sales farmacéuticamente aceptables e isómeros ópticos de los mismos. 11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del grupo constituido por (R)3[5Fluoro2(4metilpiperazin1il)bencil]1[4(1hidroxi1metiletil)fenil]pirrolidin2ona, (R)3[2(4Metilpiperazin1il)bencil]1(6morfolin4ilpiridin3il)pirrolidin2ona, (R)1[4(1Hidroxi1metiletil)fenil]3[2(4metilpiperazin1il)bencil]pirrolidin2ona, (R)3[2(4Metilpiperazin1il)bencil]1(4morfolin4ilfenil)pirrolidin2ona, (R)1[4(1Hidroxiciclopentil)fenil]3[2(4metilpiperazin1il)bencil]pirrolidin2ona, (R)1[4(1Hidroxiciclohexil)fenil]3[2(4metilpiperazin1il)bencil]pirrolidin2ona, (R)1[4(1Etil1hidroxipropil)fenil]3[2(4metilpiperazin1il)bencil]pirrolidin2ona, (R)1[3(1Hidroxi1metiletil)fenil]3[2(4metilpiperazin1il)bencil]pirrolidin2ona, (R)1[4(2Hidroxi2metilpropil)fenil]3[2(4metilpiperazin1il)bencil]pirrolidin2ona, (R)1[6(1Hidroxi1metiletil)piridin3il]3[2(4metilpiperazin1il)bencil]pirrolidin2ona, (R)3[5fluoro2(4metilpiperazin1il)bencil]1[4(1hidroxiciclopentil)fenil]pirrolidin2ona, (R)1[4(1hidroxiciclopentil)fenil]3[2(4metilpiperazin1il)bencil]piperidin2ona, (R)1[4(1hidroxi1metiletil)fenil]3[2(4metilpiperazin1il)bencil]piperidin2ona, (R)1[4(4hidroxitetrahidro2Hpiran4il)fenil]3[2(4metilpiperazin1il)bencil]piperidin2ona, (R)1[6(1hidroxi1metiletil)piridin3il]3[2(4metilpiperazin1il)bencil]piperidin2ona, (R)3[5fluoro2(4metilpiperazin1il)bencil]1[6(1hidroxi1metiletil)piridin3il]pirrolidin2ona, (R)3[2fluoro6(4metilpiperazin1il)bencil]1[6(1hidroxi1metiletil)piridin3il]pirrolidin2ona, 41   (R)1[6(1hidroxi1metiletil)piridin3il]3{2[(3R,5S)3,4,5trimetilpiperazin1il]bencil}pirrolidin2ona, (R)3[5fluoro2(4metilpiperazin1il)bencil]1[6(1hidroxi1metiletil)piridin3il]piperidin2ona, (R)1[6(1Etil1hidroxipropil)piridin3il]3[2(4metilpiperazin1il)bencil]pirrolidin2ona, (R)1[4(1Hidroxiciclobutil)fenil]3[2(4metilpiperazin1il)bencil]pirrolidin2ona, (R)3[2(4metilpiperazin1il)bencil]1[4(piperidin1ilcarbonil)fenil]pirrolidin2ona, (S)3[5Fluoro2(4metilpiperazin1il)bencil]1[4(1hidroxi1metiletil)fenil]pirrolidin2ona, (S)3[2(4Metilpiperazin1il)bencil]1(6morfolin4ilpiridin3il)pirrolidin2ona, (S)1[4(1Hidroxi1metiletil)fenil]3[2(4metilpiperazin1il)bencil]pirrolidin2ona, (S)3[2(4Metilpiperazin1il)bencil]1(4morfolin4ilfenil)pirrolidin2ona, (S)1[4(1Hidroxiciclopentil)fenil]3[2(4metilpiperazin1il)bencil]pirrolidin2ona, (S)1[4(1Hidroxiciclohexil)fenil]3[2(4metilpiperazin1il)bencil]pirrolidin2ona, (S)1[4(1Etil1hidroxipropil)fenil]3[2(4metilpiperazin1il)bencil]pirrolidin2ona, (S)1[3(1Hidroxi1metiletil)fenil]3[2(4metilpiperazin1il)bencil]pirrolidin2ona, (S)1[4(2Hidroxi2metilpropil)fenil]3[2(4metilpiperazin1il)bencil]pirrolidin2ona, (S)1[6(1Hidroxi1metiletil)piridin3il]3(2(4metilpiperazin1il)bencil]pirrolidin2ona, (S)3[5fluoro2(4metilpiperazin1il)bencil]1[4(1hidroxiciclopentil)fenil]pirrolidin2ona, (S)1[4(1hidroxicil)pentil)fenil]3[2(4metilpiperazin1il)bencil]piperidin2ona, (S)1[4(1hidroxi1metiletil)fenil]3[2(4metilpiperazin1il)bencil]piperidin2ona, (S)1[4(4hidroxitetrahidro2Hpiran4il)fenil]3[2(4metilpiperazin1il)bencil]piperidin2ona, (S)1[6(1hidroxi1metiletil)piridin3il]3[2(4metilpiperazin1il)bencil]piperidin2ona, (S)3[5fluoro2(4metilpiperazin1il)bencil]1[6(1hidroxi1metiletil)piridin3il]pirrolidin2ona, (S)3[2fluoro6(4metilpiperazin1il)bencil]1[6(1hidroxi1metiletil)piridin3il]pirrolidin2ona, (S)1[6(1hidroxi1metiletil)piridin3il]3(2[(3R,5S)3,4,5trimetilpiperazin1il]bencil)pirrolidin2ona, (S)3[5fluoro2(4metilpiperazin1il)bencil]1[6(1hidroxi1metiletil)piridin3il]piperidin2ona, (S)1[6(1Etil1hidroxipropil)piridin3il]3[2(4metilpiperazin1il)bencil]pirrolidin2ona, (S)1[4(1Hidroxiciclobutil)fenil]3[2(4metilpiperazin1il)bencil]pirrolidin2ona, (S)3[2(4metilpiperazin1il)bencil]1[4(piperidin1ilcarbonil)fenil]pirrolidin2ona y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 12. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 13. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno o estado patológico en un mamífero seleccionado de depresión, ansiedad, depresión con ansiedad concomitante, distimia, trastorno de estrés postraumático, fobias de pánico, trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), TOC con síndrome de Tourette comórbido, trastorno límite de la personalidad, trastorno de sueño, psicosis, convulsiones, discinesias, síntomas de enfermedad de Huntington o Parkinson, espasticidad, supresión de convulsiones originadas por epilepsia, isquemia cerebral, anorexia, lipotimias, hipocinesia, traumatismos craneales, dependencias químicas, eyaculación precoz, trastorno del estado de ánimo y del apetito asociado con síndrome premenstrual (SPM), enfermedad inflamatoria del intestino, modificación del comportamiento alimentario, bloqueo del deseo de carbohidratos, trastorno disfórico en fase lútea tardía, síntomas asociados con el abandono del tabaco, trastorno de pánico, trastorno bipolar, trastornos del sueño, trastorno por desfase horario, disfunción de la cognición, hipertensión, bulimia, anorexia, obesidad, arritmias cardíacas, dependencias y adicciones químicas seleccionadas de dependencias de, o adicciones a la 42   nicotina o productos derivados del tabaco, alcohol, benzodiazepinas, barbitúricos, opioides o cocaína; ludopatía; tricotilomanía; cefaleas, ictus, lesión cerebral traumática (LCT), psicosis, corea de Huntington, discinesia tardía, hipercinesia, dislexia, esquizofrenia, demencia multinfarto, epilepsia, demencia senil del tipo Alzheimer (DA), enfermedad de Parkinson (EP), trastorno de hiperactividad con déficit de atención (THDA) y síndrome de Tourette en un mamífero. 14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como medicamento. 43

 

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