Un procedimiento para resolver enantiómeros de un compuesto de la fórmula (III):

sales farmacéuticamente aceptables del mismos y base libre del mismo; comprendiendo dicho procedimiento las etapas de: a) mezclar una mezcla racémica de enantiómeros del compuesto de fórmula (III) en un disolvente con un compuesto de resolución que tiene una estereoespecificidad definida para formar una solución, siendo capaz el agente de resolución de unirse al menos a al menos uno, pero no a todos los enantiómeros para formar un precipitado que contenga al menos un enantiómeros; b) dejar que la mezcla repose durante un tiempo suficiente para permitir la precipitación sustancial de un enantiómero estereoespecífico de la mezcla racémica a partir de la solución y en la que otro de los enantiómeros permanece en la solución; y c) dependiendo del enantiómero estereoespecífico del compuesto que se desee, recoger el precipitado y purificarlo o recoger la solución y recristalizar el enantiómero contenido en la solución.

Resolución óptica de (1-bencil-4-metilpiperidin-3-il) -metilamina La presente invención se refiere a procedimientos para efectuar una resolución salina quiral a partir de mezclas racémicas de enantiómeros y particularmente enantiómeros precursores usados en la fabricación de compuestos de pirrolo[2, 3-d]pirimidina, que son inhibidores de proteína quinasas. La presente invención también se refiere a compuestos de pirrolo[2, 3-d]pirimidina y procedimientos para usar dichos compuestos como inhibidores de proteína quinasas, tales como la enzima Janus quinasa 3.

Antecedentes de la Invención

Los compuestos pirrolo[2, 3-d]pirimidina son inhibidores de proteínas quinasas, tal como la enzima Janus quinasa 3

(JAK3) y constituyen por tanto una terapia útil como agentes inmunosupresores para transplante de órganos, xenotrasplante, lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, soriasis, diabetes de Tipo I y complicaciones de la diabetes, cáncer, asma, dermatitis atópica, trastornos autoinmunes tiroideos, colitis ulcerosa, enfermedad de Chron, enfermedad de Alzheimer, Leucemia y otros síntomas en los que la inmunosupresión sería deseable. En el documento WO 99/65909, se describen compuestos de pirrolo[2, 3-d]pirimidina que inhiben proteínas quinasas, tales como la enzima JAK 3. Los compuestos de pirrolo[2, 3-d]pirimidina, sus composiciones farmacéuticas y procedimientos de uso también se describen en la solicitud en trámite junto con la presente nº de serie 09/732669, presentada el 8 de diciembre del 2000, publicada como US 2001/053782 y cedida al cesionario de la presente invención. Inicialmente se obtienen mezclas racémicas de los compuestos de pirrolo[2, 3-d]pirimidina aunque se prefieren los enantómeros individuales en forma pura sustancialmente aislada y a veces se necesitan para el uso farmacológico. En la síntesis de los mismos, es posible ordenar previamente la esteroquímica de los compuestos mediante el uso de compuestos precursores estereoespecíficos. Por consiguiente, los procedimientos de la presente invención se refieren específicamente a una procedimiento para la resolución salina quiral sustancial de mezclas racémicas de compuestos precursores, usados en la producción de las formas enantioméricas separadas de los compuestos de pirrolo[2, 3-d]pirimidina.

25 Sumario de la invención

La presente invención se refiere a procedimientos para resolver los enantiómeros de los percusores usados en la preparación de un compuesto de la fórmula siguiente y particularmente el grupo R1 de la misma:

o de la sal farmacéuticamente aceptable de la misma; en la que 30 R1 es un grupo de la fórmula en la que y es 0, 1 ó 2;

R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6) , alquilsulfonilo (C1-C6) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , en el que los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo están opcionalmente sustituidos con deuterio, hidroxi, amino, trifluorometilo, alcoxi (C1-C4) , aciloxi (C1-C8) , alquilamino (C1-C6) , (alquil (C1-C6) ) 2amino, ciano, nitro, alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C6) o acilamino (C1-C6) ; o R4 es cicloalquilo (C3-C10) , en el que el grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido con deuterio, hidroxi, amino, trifluorometilo, aciloxi (C1-C6) , acilamino (C1-C6) , alquilamino (C1-C6) , (alquil (C1-C6) ) 2amino, ciano, ciano alquilo (C1-C6) , trifluorometilalquilo (C1-C6) , nitro, nitroalquilo (C1-C6) o acilamino (C1-C6) ;

R5 es heterocicloalquilo (C1-C9) , en el que los grupos heterocicloalquilo deben estar sustituidos con uno a cinco carboxi, ciano, amino, deuterio, hidroxi, alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , halo, acilo (C1-C6) , alquilamino (C1-C6) , aminoalquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) -CO-NH, alquilamino (C1-C6) -CO-, alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , alquilamino (C1-C6) , aminoalquilo (C1-C6) , hidroxialquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) -alquilo (C1-C6) , aciloxi (C1-C6) -alquilo (C1-C6) , nitro, cianoalquilo (C1-C6) , haloalquilo (C1-C6) , nitroalquilo (C1-C6) , trifluorometilo, trifluorometilalquilo (C1-C6) , acilamino (C1-C6) , acilamino (C1-C6) -alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) -acilamino (C1-C6) , aminoacilo (C1-C6) , aminoacil (C1-C6) -alquilo (C1-C6) , alquilamino (C1-C6) -acilo (C1-C6) , (alquil (C1-C6) ) 2aminoacilo (C1-C6) , R15R16N-CO-O-, R15R16N-CO-alquilo (C1-C6) , alquil (C1-C6) S (O) m, R15R16NS (O) m, R15R16NS (O) malquilo (C1-C6) , R15S (O) mR16N, R15S (O) mR16Nalquilo (C1-C6) , en los que m es 0, 1 ó 2 y cada uno de R15 y R16 se selecciona independientemente entre hidrógeno o alquilo (C1-C6) ; o un grupo de la fórmula II

en la que a es 0, 1, 2, 3 ó 4;

cada uno de b, c, e, f y g es independientemente 0 ó 1; d es 0, 1, 2 ó 3;

X es S (O) n, en el que n es 0, 1 ó 2; oxígeno, carbonilo o -C (=N-ciano) -;

Y es S (O) n, en el que n es 0, 1 ó 2; o carbonilo; y Z es carbonilo, C (O) O-, C (O) NR-o S (O) n, en el que n es 0, 1 ó 2;

cada uno de R6, R7, R8, R9, R10 y R11 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con deuterio, hidroxi, amino, trifluorometilo, aciloxi (C1-C6) , acilamino (C1-C6) , alquilamino (C1-C6) , (alquil (C1-C6) ) 2amino, ciano, cianoalquilo (C1-C6) , trifluorometilalquilo (C1-C6) , nitro, nitroalquilo (C1-C6) o acilamino (C1-C6) ;

R12 es carboxi, ciano, amino, oxo, deuterio, hidroxi, trifluorometilo, alquilo (C1-C6) , trifluorometilalquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , halo, acilo (C1-C6) , alquilamino (C1-C6) , (alquil (C1-C6) ) 2amino, aminoalquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) -CO-NH, alquilamino (C1-C6) -CO-, alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C8) , alquilamino (C1-C6) , hidroxialquilo (C1-C6) , alcoxi (C1C6) -alquilo (C1-C6) , aciloxi (C1-C6) -alquilo (C1-C6) , nitro, cianoalquilo (C1-C6) , haloalquilo (C1-C6) , nitroalquilo (C1-C8) , trifluorometilo, trifluorometilalquilo (C1-C6) , acilamino (C1-C6) , acilamino (C1-C6) -alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6)

acilamino (C1-C6) , aminoacilo (C1-C6) , aminoacil (C1-C6) -alquilo (C1-C6) , alquilamino (C1-C6) -acilo (C1-C6) , (alquil (C1C6) ) 2aminoacilo (C1-C6) , R15R16N-CO-O-, R15R16N-CO-alquilo (C1-C6) , R15C (O) NH, R15OC (O) NH, R15NHC (O) NH, alquil (C1-C6) -S (O) m, alquil (C1-C6) -S (O) m-alquilo (C1-C6) , R15R16NS (O) m, R15R16NS (O) malquilo (C1-C6) , R15S (O) mR16N, R15S (O) mR16Nalquilo (C1-C6) , en los que m es 0, 1 ó 2 y cada uno de R15 y R16 se selecciona independientemente entre hidrógeno o alquilo (C1-C6) ;

cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, deuterio, amino, halo, hidroxi, nitro, carboxi, alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , trifluorometilo, trifluorometoxi, alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C10) , en los que los grupos alquilo, alcoxi o cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres grupos seleccionados entre halo, hidroxi, carboxi, aminoalquiltio (C1-C5) , alquilamino (C1-C6) , (alquil (C1C6) ) 2amino, heteroarilo (C5-C9) , heteracicloalquilo (C2-C9) , cicloalquilo (C3-C9) o arilo (C8-C10) ; o cada uno de R2 y R3

es independientemente cicloalquilo (C3-C10) , cicloalcoxi (C3-C10) , alquilamino (C1-C8) , (alquil (C1-C8) ) 2amino, arilamino (C6-C10) , alquiltio (C1-C6) , ariltio (C8-C10) , alquilsulfinilo (C1-C6) , arilsulfinilo (C8-C10) , alquilsulfonilo (C1-C6) , arilsulfonilo (C6-C10) , acilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C5) -CO-NH-, alquilamino (C1-C6) -CO-, heteroarilo (C5-C9) , heterocicloalquilo (C2-C9) o arilo (C6-C10) , en los que los grupos heteroarilo, heterocicloalquilo y arilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres halo, alquilo (C1-C6) , alquil (C1-C6) -CO-NH-, alcoxi (C1-C6) -CO-NH-, alquil (C1-C6) -CO-NH-alquilo (C1-C8) , alcoxi (C1-C6) -CO-NH-alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) -CO-NH-alcoxi (C1-C6) , carboxi, carboxialquilo (C1-C8) , carboxialcoxi (C1-C6) , benciloxicarbonilalcoxi (C1-C8) , alcoxicarbonil (C1-C6) -alcoxi (C1-C8) , arilo (C6-C10) , amino, aminoalquilo (C1-C6) , alcoxicarbonilamino (C1-C6) , aril (C6-C10) -alcoxicarbonilamino (C1-C6) , alquilamino (C1-C6) , (alquil (C1-C6) ) 2amino, alquilamino (C1-C6) -alquilo (C1-C8) , (alquil (C1-C6) ) 2aminoalquilo (C1-C6) , hidroxi, alcoxi (C1-C6) , carboxi, carboxialquilo (C1-C8) , alcoxicarbonilo (C1-C6) , alcoxicarbonil (C1-C6) -alquilo (C1-C6) , 45 alcoxi (C1-C6) -CO-NH-, alquil (C1-C6) -CO-NH-, ciano, heterocicloalquilo (C5-C9) , amino-CO-NH-, alquilamino (C1-C6) -CO-NH-, (alquil (C1-C6) ) 2amino-CO-NH-, arilamino (C6-C10) -CO-NH-, heteroarilamino (C5-C9) -CO-NH-, alquilamino (C1-C6) -CO-NH-alquilo (C1-C6) , (alquil (C1-C6) ) 2amino-CO-NH-alquilo (C1-C6)... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para resolver enantiómeros de un compuesto de la fórmula (III) :

sales farmacéuticamente aceptables del mismos y base libre del mismo; comprendiendo dicho procedimiento las 5 etapas de:

a) mezclar una mezcla racémica de enantiómeros del compuesto de fórmula (III) en un disolvente con un compuesto de resolución que tiene una estereoespecificidad definida para formar una solución, siendo capaz el agente de resolución de unirse al menos a al menos uno, pero no a todos los enantiómeros para formar un precipitado que contenga al menos un enantiómeros;

b) dejar que la mezcla repose durante un tiempo suficiente para permitir la precipitación sustancial de un enantiómero estereoespecífico de la mezcla racémica a partir de la solución y en la que otro de los enantiómeros permanece en la solución; y c) dependiendo del enantiómero estereoespecífico del compuesto que se desee, recoger el precipitado y purificarlo o recoger la solución y recristalizar el enantiómero contenido en la solución.

15 2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el compuesto de resolución se selecciona entre ácido tartárico y sus derivados y ácido adeno y derivados del mismo.

3. El procedimiento de la reivindicación 2, en el que los derivados de ácido tartárico comprenden ácidos toluoil y benzoil tartáricos en conformación estereoespecífica.

4. El procedimiento de la reivindicación 3, en el que el derivado de ácido tartárico es ácido di-p-toluoil-L-tartárico.

20 5. El procedimiento de la reivindicación 2, en el que el ácido adeno comprende (-) Phencyphos.

6. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el compuesto se convierte en una forma de sal de adición de ácidos del mismo antes de la etapa de resolución.

7. El procedimiento de la reivindicación 6, en el que la forma de sal de adición de ácidos es una forma de sal clorhidrato.

25 8. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la temperatura a la que se realizan la resolución y la precipitación es la temperatura ambiente y el tiempo no es superior aproximadamente cuatro horas.

9. El procedimiento de la reivindicación 7, en el que la sal clorhidrato del compuesto se forma en un disolvente seleccionado entre el grupo que consiste en metanol, etanol, isopropanol, acetonitrilo, tetrahidrofurano, agua, tolueno, acetato de etilo, diclorometano, dicloroetano y mezclas de los mismos.

10. El procedimiento de la reivindicación 9, en el que el disolvente en el que se forma la sal clorhidrato comprende etanol con una cantidad menor de tolueno como codisolvente.

11. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el disolvente se selecciona entre el grupo que consiste en acetato de etilo, tolueno, acetonitrilo, heptano, agua y mezclas de los mismos.

12. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que se añaden cristales de siembra del enantiómero de 35 precipitación para facilitar dicha precipitación.

13. Un procedimiento para preparar 3-{ (3R, 4R) -4-metil-3-[metil- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -amino]-piperidin-1-il}3-oxopropionitrilo o la sal farmacéuticamente aceptables del mismo, que comprende las etapas (a) a (c) de la reivindicación 1 y que comprende además las etapas de:

d) hacer reaccionar el enantiómero estereoespecífico deseado formado en la etapa (c) con un compuesto de la fórmula en la que cada uno de R, R2 y R3 es hidrógeno;

e) eliminar el grupo protector bencilo para obtener metil- ( (3R, 4R) -4-metil-piperidin-3-il) - (7H-pirrolo[2, 3d]pirimidin-4-il) -amina; y f) hacer reaccionar el compuesto obtenido después de la etapa e) con un compuesto que contiene un resto de la fórmula II

en la que g es 1;

Z es carbonilo;

R12 es cianometilo.

14. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 13, en el que el enantiómero formado en la etapa (c) es di-p15 toluil-L-tartrato de bis