NUEVOS AZA-HETEROCICLOS QUE ACTÚAN COMO INHIBIDORES DE LA QUINASA.

Nuevos aza-heterociclos que actúan como inhibidores de la quinasa La presente invención comprende compuestos de la fórmula I en donde R 1 es H, A, Ar, Ar-A o A-Ar, A es alquilo no ramificado, de cadena ramificada o cíclico, con 1-14 átomos de C, en donde uno o dos grupos CH2 pueden ser sustituidos por átomos de O o S y/o por un grupo NH, NA, CONH, NHCO o -CH=CH- y/o también 1-7 átomos de H pueden ser sustituidos por Hal, y en donde uno o dos grupos CH3 pueden estar sustituidos por NH2, NAH, NA2, NHCOOA, NHCONHA, NHCONHAr, o CN, Ar es un homo o heterociclo mono o binuclear, aromático, con 1 a 4 átomos de N, O y/o S y 5 a 10 dos átomos estructurales, que puede estar insustituido, o mono, bi, o trisustituido por oxígeno carbonilo, Hal, A, OH, OA, NH2, NHA, NA2, NO2, CN, OCN, SCN, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, NHCOA, NHCONH2, NHSO2A, CHO, COA, SO2NH2 y/o S(O)gA, Ar-A es arilo-alquilo A-Ar es alquilo-arilo Hal es F, Cl, Br o I, X es CH o N, en donde en cada compuesto de la fórmula I un agrupamiento X es N y dos agrupamientos X son CH, Y es CH2 o un enlace saturado, Z es CH o N, en donde cada compuesto de la fórmula I, como máximo, dos agrupamientos Z son N y, preferentemente, uno o ningún agrupamiento Z es N, R 2 , R 2" , R 2" , R 2"" son, respectivamente independientemente entre sí H, Hal, OH, CN, NH2, alquilo no ramificado o de cadena ramificada con 1-4, 5 o 6 átomos de C, en donde un grupo CH2 está sustituida por un átomo O o S y/o por un grupo NH, NA, CONH o -CH=CH y/o también los 1-4 átomos de H pueden estar reemplazados por Hal, y en donde un grupo CH3 puede estar sustituido por NH2, NAH, NA2, CN o Ar, R 3 es H, A o Ar-A, g es 0, 1 o 2 y - - - - - indica un enlace simple o doble. 3-(aminofenil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-amina no está incluida, así como sus solvatos, sales, solvatos y estereoisómeros de uso farmacéutico inocuo, inclusive sus mezclas en todas las proporciones. 2   Se descubrió que los compuestos de la fórmula I inhiben, regulan y/o modulan específicamente la transducción de señales de las tirosina quinasas y/o las serina/treonina quinasas. Los compuestos acordes a la invención son adecuados como inhibidores de tirosina quinasas. Es así que los medicamentos y compuestos farmacéuticos acordes a la invención pueden ser utilizados de manera efectiva para el tratamiento de enfermedades transmitidas y/o propagadas por las quinasas y/o la transducción de señales mediada por la quinasa. Es decir que los compuestos acordes a la invención son adecuados para el tratamiento y la profilaxis de cáncer, crecimiento tumoral, arteriosclerosis, retinopatía diabética, enfermedades inflamatorias, psoriasis y similares en mamíferos. Campo de la invención El cáncer es una enfermedad cuyo origen está determinado, entre otros, por una transducción de señales perturbada. Sobre todo la transducción de señales irregular a través de tirosina quinasas juega un papel importante en el crecimiento y la expansión de cáncer (Blume-Jensen, P. y T. Hunter, Nature 411: 355-365, 2001; Hanahan D. y R. A. Weinberg, Cell 100:57-70, 2000). Las tirosina quinasas y, especialmente, las tirosina quinasas receptoras así como los factores de crecimiento vinculados pueden formar parte de una desregulación de la apoptosis, la invasión de tejidos, la metástasis y, en general, en todos los mecanismos de transducción de señales que provocan cáncer. Como ya hemos mencionado anteriormente, uno de los principales mecanismos a través de los cuales se provoca la regulación celular es la transducción de las señales extracelulares a través de la membrana, que, a su vez, modulan recorridos bioquímicos en la célula. La fosforilización de proteínas representa un desarrollo a través del cual las señales intracelulares son propagadas de molécula a molécula, lo cual tiene como resultado, finalmente, una respuesta celular. Estas cascadas de transducción de señales están altamente reguladas y a menudo se superponen redundantemente, como se desprende de la presencia de muchas proteínas quinasas y también fosfatasas. La fosforilización de proteínas se presenta, predominantemente, en radicales de serina, treonina o tirosina, y las proteínas quinasas se clasificaron por ello según la especificidad del lugar de fosforilización, es decir, de las serina/treonina quinasas y tirosina quinasas. Dado que la fosforilización es un proceso ampliamente expandido en las células y dado que los fenotipos celulares son influenciados en gran medida por la actividad de estos recorridos, hoy se deduce que una cantidad de estados de enfermedad y/o afecciones se originan en una activación divergente o en mutaciones funcionales en los componentes moleculares de cascadas de quinasas. Como consecuencia, se ha prestado mucha atención a la caracterización de estas proteínas y compuestos capaces de modular su actividad (véase el artículo general: Weinstein- Oppenheimer et al., Pharma. &. Therap. 88:229-279, 2000). Diferentes posibilidades de inhibición, regulación y modulación de quinasas que comprenden, por ejemplo, la disposición de anticuerpos, ribosomas antisense e inhibidores. En la investigación oncológica son un objetivo muy prometedor las tirosina quinasas. Están siendo desarrolladas numerosas moléculas sintéticas como inhibidores de tirosina quinasas para el tratamiento de cáncer, por ejemplo, Iressa® o Gleevec®. Sin embargo, aquí todavía quedan muchos problemas por resolver, como efectos secundarios, dosificación, resistencia del tumor, especificidad del tumor y selección de pacientes. En el caso de las tirosina quinasas se trata de una clase de enzimas que catalizan la transmisión del fosfato terminal del adenosintrifosfato en radicales de tirosina en sustratos proteicos. Se parte de la base de que las tirosina quinasas juegan un papel importante en la transducción de señales en diferentes funciones celulares a través de la fosforilización a nivel de sustratos. A pesar de que los mecanismos exactos de la transducción de señales aún no son claros, se demostró que las tirosina quinasas son factores importantes de la proliferación celular, la carcinogénesis y la diferenciación celular. Las tirosina quinasas se pueden clasificar en tirosina quinasas receptoras y tirosina quinasas citosólicas. Las tirosina quinasas receptoras presentan una parte extracelular, una parte trasmembranosa y una parte intracelular, mientras que las tirosina quinasas citosólicas se encuentran exclusivamente intracelularmente. Las tirosina quinasas receptoras consisten en una gran cantidad de receptores trasmembranosos con diferentes efectos biológicos. Se han identificado alrededor de 20 diferentes subfamilias de tirosina quinasas receptoras. Una subfamilia de la tirosina quinasa, denominada subfamilia HER o EGFR, consiste en EGFR, HER2, HER3 y HER4. Entre los ligandos de esta subfamilia de receptores se halla el factor de crecimiento epilelial (EGF), factor de crecimiento de tejido (TGF-), anfiregulina, HB-EGF, betacelulina y heregulina. La subfamilia de la insulina, entre la que se encuentran INSR, IGF-IR e IR-R, representan otra subfamilia de estas tirosina quinasas receptoras. La subfamilia de PDGF comprende receptores y ß de PDGF, CSFIR, c-kit y FLK-II. Además existe la familia de FLK, conformada por el receptor con dominio inserto-quinasa (KDR), la quinasa de hígado fetal-1 (FLK-1), la quinasa de hígado fetal-4 (FLK-4) y la tirosina quinasa tipo fms-1 (flt-1) o VEGFR-1. Las familias PDGF y FLK usualmente se reúnen de manera conjunta en el grupo de tirosina quinasas receptoras de dominio de quinasa dividida debido a las similitudes entre ambos grupos (Laird, A. D. y J. M. Cherrington, Expert. Opin. Investig. Drugs 12(1):51-64, 2003). Para una discusión más precisa de las tirosina quinasas receptoras, véase el trabajo de Plowman et al., DN & P 7(6): 334-339, 1994). La tirosina quinasas citosólicas también consiste en una gran cantidad de subfamilias, entre ellas, Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack, y LIMK. Cada una de estas subfamilias, a su vez, está subdividida en diferentes receptores. Por ejemplo, la subfamilia Src representa una de las mayores subfamilias. Comprende Src, Yes, Fyn, 3   Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr y Yrk. La subfamilia enzimática Src se asoció con la oncogénesis. Para una discusión más precisa de las tirosina quinasas citosólicas, véase el trabajo de Bolen Oncogene, 8:2025-2031, 1993. Tanto las tirosina quinasas receptoras como así también las tirosina quinasas citosólicas participan de los recorridos de transmisión de señales de la célula, que produce diferentes estados de afección, entre ellas, cáncer, psoriasis y reacción hiperinmune. La presente invención comprende compuestos de la fórmula I, preferentemente, como reguladores, moduladores o inhibidores de tirosina quinasas receptoras de la subfamilia de la insulina, entre los... [Seguir leyendo]

A es alquilo no ramificado o de cadena ramificada, con 1-14 átomos de C, en donde uno o dos grupos CH2 pueden ser sustituidos por átomos de O o S y/o por un grupo NH, NA, CONH, NHCO o -CH=CH- y/o también 1-7 átomos de H pueden ser sustituidos por Hal, y en donde uno o dos grupos CH3 pueden estar sustituidos por NH2, NAH, NA2, NHCOOA, NHCONHA, NHCONHAr, o CN, Ar es un homo o heterociclo de mono o binuclear, aromático, con 1 a 4 átomos de N, O y/o S y 5 a 10 átomos estructurales, que puede estar insustituido o mono, bi, o trisustituido por oxígeno carbonilo, Hal, A, OH, OA, NH2, NHA, NA2, NO2, CN, OCN, SCN, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, NHCOA, NHCONH2, NHSO2A, CHO, COA, SO2NH2 y/o S(O)gA, Ar-A es arilo-alquilo A-Ar es alquilo-arilo Hal es F, Cl, Br o I, X es CH o N, en donde en cada compuesto de la fórmula I un agrupamiento X es N y dos agrupamientos X son CH, Y es CH2 o un enlace saturado, Z es CH o N, en donde cada compuesto de la fórmula I, como máximo, dos agrupamientos Z son NH y, preferentemente, uno o ningún agrupamiento Z es NH, R 2 , R 2" , R 2" , R 2"" es, respectivamente independientemente entre sí H, Hal, OH, CN, NH2, alquilo no ramificado o de cadena ramificada con 1-4, 5 o 6 átomos de C, en donde un grupo CH2 está sustituido por un átomo O o S y/o por un grupo NH, NA, CONH o -CH=CH y/o también los 1-4 átomos de H pueden estar reemplazados por Hal, y en donde un grupo CH3 puede estar sustituido por NH2, NAH, NA2, CN o Ar, R 3 es H, A o Ar-A, g es 0, 1 o 2 y - - - - - indica un enlace simple o doble, 3-(aminofenil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-amina no está incluida, así como sus solvatos, sales, solvatos y estereoisómeros de uso farmacéutico inocuo, inclusive sus mezclas en todas las proporciones. 2. Compuestos acorde a la reivindicación 1, que corresponden a la fórmula All 68   en donde R 1 , R 2 , R 3 , Y y Z tienen el significado indicado para la fórmula I acorde a la reivindicación 1, así como sus sales, solvatos y estereoisómeros de uso farmacéutico inocuo, inclusive sus mezclas en todas las proporciones. 3. Compuestos acorde a la reivindicación 1 o 2, que corresponden a la fórmula AlIl en donde Y es un enlace, Z CH, R 3 H y R 1 o R 2 tienen el significado indicado para la fórmula I acorde a la reivindicación 1, así como sus sales, solvatos y estereoisómeros de uso farmacéutico inocuo, inclusive sus mezclas en todas las proporciones. 4. Compuestos acorde a una o múltiples de las reivindicaciones 1 a 3, en las cuales los radicales no especificados poseen el significado de la fórmula I, en donde, sin embargo, significan lo siguiente: en la fórmula parcial Aa R 1 es un fenilo insustituido o mono o polisustituido por Hal, ciano, metilo o metoxi, fenilmetilo, piridilo, piridil metilo, piridiletilo, pirimidilo, piperazilo, quinolini, imidazoilo, imidaziolpropilo, pirrolilo, pirroliletilo, además, H, N, N- dimetilaminopropilo o cianobutilo o uno de los siguientes radicales en donde el enlace con el cuerpo base de la fórmula I, All o AIII se lleva a cabo, respectivamente, a través del enlace de la izquierda, que no es un grupo metilo, 69   en la fórmula parcial Ab R 2 , R 2" , R 2" es, respectivamente independientemente entre sí, H, metoxi, etoxi, n- propoxi o i-propoxi, en la fórmula parcial Ac R 2 , R 2" , R 2" es, respectivamente independientemente entre sí H o metoxi, en la fórmula parcial Ad R 2 , R 2" , R 2" es respectivamente metoxi, en la fórmula parcial Ae R 2 , R 2" , R 2" es, respectivamente independientemente entre sí, H, metoxi, etoxi, n- propoxi o i-propoxi, y R 1 tiene el significado indicado en la fórmula parcial Aa, en la fórmula parcial Af R 2 , R 2" , R 2" es, respectivamente independientemente entre sí H o metoxi, y R 1 tiene el significado indicado en la fórmula parcial Aa, en la fórmula parcial Ag R 2 , R 2" , R 2" es, respectivamente, metoxi, y R 1 tiene el significado indicado en la fórmula parcial Aa, así como sus sales, solvatos y estereoisómeros de uso farmacéutico inocuo, inclusive sus mezclas en todas las proporciones. 5. Compuestos acorde a la reivindicación 1, que corresponden a la fórmula Bll en donde R 1 , R 2 , R 3 , Y y Z tienen el significado indicado para la fórmula I acorde a la reivindicación 1, así como sus sales, solvatos y estereoisómeros de uso farmacéutico inocuo, inclusive sus mezclas en todas las proporciones. 6. Compuestos acordes a la reivindicación 1 o 5, que corresponden a la fórmula BlIl   en donde todos los radicales tienen el significado indicado para la fórmula I acorde a la reivindicación 1, así como sus sales, solvatos y estereoisómeros de uso farmacéutico inocuo, inclusive sus mezclas en todas las proporciones. 7. Compuestos acordes a una o múltiples de las reivindicaciones 1, 5 y 6, en las cuales los radicales no especificados poseen el significado de la fórmula I, en donde, sin embargo, en la fórmula parcial Ba R 1 es fenilo insustituido o mono o polisustituido por Hal, ciano, metilo o metoxi, fenilmetilo, piridilo, piridil metilo, piridiletilo, pirimidilo, piperazilo, quinolini, imidazoilo, imidaziolpropilo, pirrolilo, pirroliletilo así como H y R 2 o R 3 tienen el significado indicado enla fórmula I, en la fórmula parcial Bb R 2 , R 2" , R 2" es, respectivamente independientemente entre sí, H, metoxi, etoxi, n- propoxi o i-propoxi, fenil-metoxi o fenil-etoxi R 2"" H, Hal o NH2 y R 1 o R 3 tienen el significado indicado para la fórmula I, en la fórmula parcial Bc uno de los radicales R 2 , R 2" , R 2" es metoxi o fenil-metoxi y los otros dos son H y R 1 o R 3 tienen el significado indicado en la fórmula I, en la fórmula parcial Bd R 3 es 2-aminoetil, 3-aminopropilo, 4-aminobutilo, 5-aminopentilo, 3- aminometil-ciclobutilo, (isoindol-1,3-dion) 2-ilo o 4-(carbamato de-terc.-butiléster)but-1-ilo y R 1 o R 2 tiene el significado indicado en la fórmula I, en la fórmula parcial Be R 2 , R 2" , R 2" es, respectivamente independientemente entre sí, H, metoxi, etoxi, n- propoxi, i-propoxi, fenil-metoxi o fenil-etoxi R2"" es H, Cl o NH2, R 1 es fenilo insustituido o mono o polisustituido por Hal, ciano, metilo o metoxi, fenilmetilo, piridilo, piridilmetilo, piridiletilo, pirimidilo, piperazilo, quinolini, imidazoilo, imidaziolpropilo, pirrolilo, pirroliletilo y, asimismo, H y R 3 es 2-aminoetil, 3-aminopropilo, 4-aminobutilo, 5-aminopentilo, 3- aminometil-ciclobutilo, (isoindol-1,3-dion) 2-ilo o 4-(carbamato de-terc.-butiléster)but-1-ilo, 71   en la fórmula parcial Bf uno de los radicales R 2 , R 2" , R 2" es metoxi o fenil-metoxi y los otros dos son H R 1 es H, piridilo, piridilmetilo o (4-metoxi-fenil)metilo y R 3 es 2-aminoetil, 3-aminopropilo, 4-aminobutilo, 5-aminopentilo, 3- aminometil-ciclobutilo, (isoindol-1,3-dion) 2-ilo o 4-(carbamato de-terc.-butiléster)but-1-ilo en la fórmula parcial Bg uno de los radicales R 2 , R 2" , R 2" es metoxi o fenil-metoxi y los otros dos son H R 1 es H, pirid-2 o 3-ilo, pirid-2 o 3-il-metil o (4- metoxi-fenil)metil y R 3 es 2-aminoetil, 3-amino-n-propilo, 4-amino-n-butilo, 5-amino-n-pentilo, 3- aminometil-ciclobut-1-ilo, (isoindol-1,3dion) 2-ilo o 4-(carbamato de-terc.-butiléster)but-1-ilo así como sus sales, solvatos y estereoisómeros de uso farmacéutico inocuo, inclusive sus mezclas en todas las proporciones. 8. Procedimiento para la obtención de compuestos de la fórmula I así como sus sales, solvatos y estereoisómeros fisiológicamente inocuos, caracterizado porque se convierte un compuesto de la fórmula (ix) en la cual X tiene el significado indicado en la fórmula I, con un compuesto de la fórmula (viii), en donde Z, Y y R 2 tienen el significado indicado en la fórmula I, obteniendo un compuesto de la fórmula (vii), 72   eventualmente reducido a un compuesto correspondiente 2,3-dihidro-indol, que en el siguiente paso es convertido en un compuesto de la fórmula (vi), a la cual, si se lo desea, se puede agregar un radical R 1 y/o un radical R 3 obteniendo un compuesto de la fórmula (iii) 73   y una base o un ácido de la fórmula (iii) se convierte en una de sus sales, en donde, en el caso de que se desea el enlace del cuerpo arilo monociclo con el cuerpo arilo biciclo a través de su posición 2 en un compuesto de la fórmula (ii), en el primer paso se utiliza un compuesto de la fórmula (viii) sin el grupo sililo. 9. Compuestos acorde a una o múltiples de las reivindicaciones 1 a 7 y/o sus sales, solvatos y estereoisómeros fisiológicamente inocuos, inclusive sus mezclas en todas las proporciones, como medicamentos. 10. Medicamentos que contienen, al menos, un compuesto acorde a una o múltiples de las reivindicaciones 1 a 7 y/o sus sales, solvatos y estereoisómeros fisiológicamente inocuos, inclusive sus mezclas en todas las proporciones, así como, eventualmente, excipientes y/o adyuvantes. 11. Medicamentos que contienen, al menos, un compuesto acorde a una, o múltiples, de las reivindicaciones 1 a 7, y/o sus sales, solvatos y estereoisómeros fisiológicamente inocuos, inclusive sus mezclas en todas las proporciones, así como, eventualmente, excipientes y/o adyuvantes y otra sustancias de acción medicinal adicional. 12. Set (kit) conformado por paquetes separados de a) una cantidad efectiva de un compuesto acorde a una o múltiples de las reivindicaciones 1 a 7, y/o sus sales, solvatos y estereoisómeros fisiológicamente inocuos, inclusive sus mezclas en todas las proporciones, y b) una cantidad efectiva de otra sustancia de acción medicinal. 74   13. Compuestos acordes a una o múltiples de las reivindicaciones 1 a 7 así como sus sales, solvatos y estereoisómeros fisiológicamente inocuos, inclusive sus mezclas en todas las proporciones, como activadores o inhibidores de quinasas, especialmente, de tirosina quinasas. 14. Compuestos acordes a una o múltiples de las reivindicaciones 1 a 7 así como sus sales, solvatos y estereoisómeros fisiológicamente inocuos, inclusive sus mezclas en todas las proporciones, como inhibidores de la tirosina quinasa receptora IGF-1 R. 15. Utilización de los compuestos acordes a una o múltiples de las reivindicaciones 1 a 7 y/o sus sales, solvatos y estereoisómeros fisiológicamente inocuos, inclusive sus mezclas en todas las proporciones, para la obtención de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades en las que la inhibición de la tirosina quinasa receptora IGF-1 R mejora el cuadro de la enfermedad. 16. Utilización de los compuestos acordes a una o múltiples de las reivindicaciones 1 a 7 y/o sus sales, solvatos y estereoisómeros fisiológicamente inocuos, inclusive sus mezclas en todas las proporciones, para la obtención de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de cáncer, crecimiento tumoral, angiogénesis tumoral, arterioesclerosis, retinopatía diabética y enfermedades inflamatorias. 17. Utilización de los compuestos acordes a una o múltiples de las reivindicaciones 1 a 7 y/o sus sales, solvatos y estereoisómeros fisiológicamente inocuos, inclusive sus mezclas en todas las proporciones, para la obtención de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer colonorectal, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, el mieloma múltiple así como el carcinoma de células renales y el carcinoma de endometrio.