Nueva forma cristalina y amorfa de un compuesto de triazolo(4,5-D)pirimidina.

Un compuesto de fórmula (I)

Nueva forma cristalina y amoría de un compuesto de triazolo (4, 5-D) pirimidina.

La presente invención se refiere a formas de un compuesto químico, en particular a formas cristalinas, más particularmente cuatro formas cristalinas. La invención se refiere además a procedimientos para la preparación de tales formas, a composiciones farmacéuticas que comprende el compuesto en forma cristalina, y al uso terapéutico de tales formas.

En la formulación de composiciones farmacéuticas, es importante que la sustancia farmacéutica esté en una forma en la que se pueda manipular y procesar convenientemente. Esto es importante no sólo desde el punto de vista de la obtención de un procedimiento de fabricación comercialmente viable, sino también desde el punto de la fabricación posterior de formulaciones farmacéuticas que comprendan el compuesto activo. La estabilidad química, la estabilidad del estado sólido, y el periodo de caducidad de los ingredientes activos son también factores muy importantes. La sustancia farmacéutica, y las composiciones que la contienen, debe ser capaz de ser almacenada eficazmente durante periodos de tiempo apreciables, sin mostrar ningún cambio significativo en las características físico-químicas de los componentes activos (por ejemplo, su composición química, su densidad, su higroscopia y su solubilidad) . Además, es importante también ser capaz de proporcionar un fármaco en una forma tan pura como sea posible. A este respecto, los materiales amorfos pueden presentar problemas significativos. Por ejemplo, tales materiales son típicamente más difíciles de manipular y de formular que el material cristalino, mantienen una solubilidad poco fiable, y se encuentra que a menudo son inestables y químicamente impuros. La persona experta apreciará que, si un fármaco se puede obtener fácilmente en una forma cristalina estable, los problemas anteriores se pueden resolver. De este modo, en la fabricación de composiciones farmacéuticas comercialmente viables y farmacéuticamente aceptables, es deseable, siempre que sea posible, proporcionar un fármaco en una forma sustancialmente cristalina y estable. Sin embargo, se ha de señalar que esta meta no siempre se puede lograr. De hecho, típicamente, no es posible predecir, a partir de la sola estructura molecular, cuál será el comportamiento de la cristalización de un compuesto, y éste sólo se puede determinar habitualmente de forma empírica.

La adhesión y agregación plaquetaria son sucesos iniciadores en la trombosis arterial. Aunque el proceso de adhesión plaquetaria a la superficie subendotelial puede tener un papel importante a desempeñar en la reparación de las paredes dañadas de los vasos, la agregación plaquetaria que ésta inicia puede provocar la oclusión trombótica aguda de lechos vasculares vitales, conduciendo a sucesos con elevada morbilidad, tales como infarto de miocardio y angina inestable. El éxito de las intervenciones usadas para prevenir o aliviar estas patologías, tales como la trombolisis y la angioplastia, también está comprometido por la oclusión o reoclusión mediada por plaquetas.

Se ha encontrado que el adenosin-5’-difosfato (ADP) actúa como un mediador clave de la trombosis. La agregación plaquetaria inducida por ADP está mediada por el subtipo del receptor P2T localizado en la membrana plaquetaria. El receptor P2T (también conocido como P2YADP o P2TAC) está implicado principalmente en la mediación de la agregación/activación plaquetaria, y es un receptor acoplado a una proteína G que aún no se ha clonado. Las características farmacológicas de este receptor se han descrito, por ejemplo, en las referencias de Humphries et al., Br.

J. Pharmacology (1994) , 113, 1057-1063 y Fagura et al., Br. J. Pharmacology (1998) 124, 157-164. Recientemente se ha demostrado que los antagonistas en este receptor ofrecen mejoras significativas con respecto a otros agentes antitrombóticos (véase J. Med. Chem. (1999) 42, 213) . La Solicitud de Patente Internacional WO 9905143 describe genéricamente una serie de compuestos de triazolo[4, 5-d]pirimidina que tienen actividad como antagonistas de P2T (P2YADP o P2TAC) . El compuesto de fórmula (I) (como se representa más abajo) también está abarcada por el alcance genérico de la Solicitud de Patente Internacional WO 9905143, pero no está descrita específicamente allí. Este compuesto muestra una potencia elevada como antagonista de P2T (P2YADP o P2TAC) . También tiene una estabilidad metabólica y una biodisponibilidad sorprendentemente elevadas.

En consecuencia, la presente invención se refiere al compuesto de fórmula (I) : en una forma sustancialmente cristalina.

El compuesto de fórmula (I) se denomina convencionalmente: {1S-[1 , 2, 3 (1S*, 2R*) , 5 ]}-3- (7-{[2- (3, 4-difluorofenil) ciclopropil]amino}-5- (propiltio) -3H-1, 2, 3-triazolo-[4, 5-d]pirimidin-3-il) -5- (2-hidroxietoxi) ciclopentano-1, 2-diol.

El compuesto de fórmula (I) puede existir en cuatro formas sustancialmente cristalinas diferentes, denominadas aquí como polimorfo I, polimorfo II, polimorfo III, polimorfo IV. Un polimorfo es una forma cristalina particular de un compuesto. Las diferentes propiedades físicas de las formas polimórficas con respecto entre sí, y con respecto al estado amorfo, pueden influir notablemente en el procesamiento químico y farmacéutico de un compuesto, particularmente cuando el compuesto se prepara o se usa a escala industrial.

En un aspecto de la invención, la forma cristalina preferida del compuesto de fórmula (I) está en forma de Polimorfo I, Polimorfo II, Polimorfo III y/o Polimorfo IV.

En un aspecto alternativo de la invención, una forma cristalina preferida del compuesto de fórmula (I) es Polimorfo I.

En otro aspecto de la invención, una forma cristalina preferida del compuesto de fórmula (I) es Polimorfo II.

En un aspecto adicional de la invención, una forma cristalina preferida del compuesto de fórmula (I) es Polimorfo III.

En un aspecto adicional de la invención, una forma cristalina preferida del compuesto de fórmula (I) es Polimorfo IV.

En una forma amoría, el orden tridimensional de intervalo largo que existe normalmente en una forma cristalina (por ejemplo, en un polimorfo) no existe y las posiciones de las moléculas relativas unas respecto de otras en la forma amoría son esencialmente aleatorias (véase B. C. Hancock and G. Zografi, J. Pharm. Sci. (1997) 86 1) . La forma amoría del compuesto de fórmula (I) se denomina Forma α.

Se ha aislado el compuesto de fórmula (I) en formas cristalina y amoría. Esta formas pueden existir sustancial o esencialmente libres de agua (formas “anhidras”) . Por lo tanto, en un aspecto de la invención, se proporciona una forma anhidra del compuesto de fórmula (I) en una forma cristalina. Mediante el uso de la expresión “sustancialmente pura y esencialmente en forma anhidra”, no se excluye la presencia de algo de disolvente, incluyendo agua, dentro de la estructura reticular cristalina, o fuera de la estructura reticular cristalina. Una forma anhidra tiene menos de 0, 4 moléculas de agua por moléculas de compuesto (está hidratada menos del 40%) . Preferiblemente, la forma anhidra contiene menos de 0, 1 moléculas de agua por moléculas de compuesto.

Los polimorfos I, II, III y IV se pueden distinguir haciendo referencia a su comienzo de fusión, a sus patrones de difracción de rayos X en polvo, y/o a sus datos de rayos X de cristal único.

El polimorfo I tiene un comienzo de fusión en el intervalo de 146-152ºC, por ejemplo alrededor de 151ºC, cuando está sustancialmente puro y esencialmente en forma anhidra.

El polimorfo II tiene un comienzo de fusión en el intervalo de 136-139ºC, por ejemplo alrededor de 137, 5ºC, cuando está sustancialmente puro y esencialmente en forma anhidra.

El polimorfo III tiene un comienzo de fusión en el intervalo de 127-132ºC, por ejemplo alrededor de 132ºC, cuando está sustancialmente puro y esencialmente en forma anhidra.

El polimorfo IV tiene un comienzo de fusión que es típicamente alrededor de 139ºC, cuando está sustancialmente puro y esencialmente en forma anhidra.

La forma sufre típicamente una transición vítrea seguida de cristalización en una de las formas de Polimorfo, por ejemplo en el Polimorfo II, antes de la fusión.

Los puntos de fusión se determinaron usando calorimetría diferencial de barrido (DSC) , usando un instrumento Perkin... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I)

2. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, que existe en una forma sustancialmente anhidra.

3. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado por un patrón de difracción de rayos X en polvo que contiene picos específicos a valores de 2 de 5, 5º ( 0, 1º) , 6, 8º ( 0, 1º) , 10, 6º ( 0, 1º) , 13, 5º ( 0, 1º) , 14, 9º ( 0, 1º) , 18, 3º ( 0, 1º) , 19, 2º ( 0, 1º) , 22, 7º ( 0, 1º) , 24, 3º ( 0, 1º) y 27, 1º ( 0, 1º) .

4. Un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por una curva de calorimetría diferencial de barrido que tiene un comienzo de fusión que está en el intervalo d.

13. 139ºC.

5. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, que está en forma de un hidrato.

6. Una mezcla de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y un compuesto de fórmula (I) caracterizado por un patrón de difracción de rayos X en polvo que contiene picos específicos de intensidad elevada a valores de 2 de 14, 0º ( 0, 1º) , 17, 4º ( 0, 1º) , 18, 4º ( 0, 1º) , 21, 4º ( 0, 1º) y 24, 1º ( 0, 1º) ; o caracterizado por un patrón de difracción de rayos X en polvo que contiene picos específicos a valores de 2 de 5, 6º ( 0, 1º) , 12, 5º ( 0, 1º) , 14, 0º ( 0, 1º) , 17, 4º ( 0, 1º) , 18, 4º ( 0, 1º) , 21, 4º ( 0, 1º) , 22, 2º ( 0, 1º) , 22, 9º ( 0, 1º) , 24, 1º ( 0, 1º) y 24, 5º ( 0, 1º) ; o

caracterizado por una curva de calorimetría diferencial de barrido que tiene un comienzo de fusión que está en el intervalo d.

12. 132ºC.

7. Un procedimiento para la preparación de un compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula

(I) se cristaliza en un disolvente seleccionado del grupo: acetatos de alquilo inferior, alcoholes de alquilo inferior, hidrocarburos alifáticos y aromáticos, éteres de dialquilo, dialquilcetonas, acetonitrilo, agua, o una mezcla de los mismos.

8. Un procedimiento según la reivindicación 7, en el que el disolvente se selecciona del grupo: etanol, acetato de etilo, iso-propanol, iso-octano, acetonitrilo, agua, o una mezcla de los mismos.

9. Un procedimiento según la reivindicación 8, en el que el disolvente se selecciona del grupo: una mezcla de metanol y agua, etanol, acetato de etilo, una mezcla de etanol y agua, una mezcla de iso-propanol y agua, una mezcla de acetato de etilo e iso-octano, y acetonitrilo.

10. Un procedimiento para la producción de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en el que el disolvente es acetato de etilo.

11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para uso como un medicamento.

12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para uso en la prevención de complicaciones trombóticas arteriales en pacientes con arteriopatía coronaria, enfermedad cerebrovascular o insuficiencia venosa

periférica.

13. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la fabricación de un medicamento para uso en la prevención de complicaciones trombóticas arteriales en pacientes con arteriopatía coronaria, enfermedad cerebrovascular o insuficiencia venosa periférica.

14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

15. Una composición farmacéutica según la reivindicacion 14, para uso en la prevención de complicaciones trombóticas arteriales en pacientes con arteriopatía coronaria, enfermedad cerebrovascular o insuficiencia venosa periférica.