Nanogeles de ciclodextrinas y procedimiento de obtención de nanogeles por reticulación/emulsificación/evaporación de la fase orgánica de ciclodextrinas o sus derivados,

o ciclodextrinas o sus derivados y polímeros hidrosolubles o sus derivados; utilizando como agente reticulante moléculas que contienen dos o más grupos glicidiléter en su estructura; las composiciones obtenidas capaces de incorporar fármacos y sustancias activas, que forman complejos de inclusión con ciclodextrinas; su uso como componentes de dispositivos de liberación controlada, tales como formas farmacéuticas transdérmicas, formas transmucosales bucales, orales, rectales, oculares, óticas o vaginales, e implantes parenterales, destinadas a administrar fármacos o sustancias activas a humanos, animales o plantas, o como componentes de preparados cosméticos; y el uso de las composiciones como secuestrantes, en la extracción de moléculas tóxicas o biológicas en organismos vivos o de sustancias contaminantes en aguas.

Nanogeles de ciclodextrinas.

Sector de la técnica La presente invención se refiere al desarrollo de hidrogeles, más en concreto se refiere al desarrollo de hidrogeles de tamaño nanométrico.

Estado de la técnica

Las ciclodextrinas son oligómeros cíclicos constituidos por unidades de α-D-glucosa en un número variable, en general 6 (α-) , 7 (β-) , ó8 (γ-ciclodextrina) . Las ciclodextrinas tienen una estructura toroidal con una superficie interna hidrofóbica y una cara externa hidrofílica (Düchene y Wouessidjewe, Pharm. Technol. 14: 22-30, 1990) . Esta conformación las dota de capacidad para formar complejos con sustancias de naturaleza diversa (Uekama, Chem. Pharm. Bull. 52: 900-915, 2004) . La formación de complejos se viene utilizando desde hace décadas para modificar la solubilidad, la estabilidad y la volatilidad de fármacos y moléculas activas. Más recientemente la capacidad de las ciclodextrinas para formar complejos se ha utilizado en la preparación de hidrogeles con capacidad de carga y control de la cesión de moléculas activas mejoradas (Frank van de Manakker, Tina Vermonden, Cornelus F. van Nostrum, and Wim E. Hennink, Biomacromolecules 10: 3157-31 75, 2009) .

Esta capacidad para incorporar moléculas activas y controlar su cesión, hace que las ciclodextrinas sean un material de interés en la preparación de sistemas de liberación de fármacos. Dentro de estos sistemas se encuentran los hidrogeles que se caracterizan por su capacidad para incorporar agua.

En el estado del arte son conocidos hidrogeles constituidos por ciclodextrinas para cuya preparación que se han puesto a punto procedimientos que implican a) la formación previa de un derivado acrílico o vinílico de ciclodextrina susceptible de reaccionar con otros monómeros acrílicos o vinílicos (Siemoneit, U., Schmitt, C., Alvarez-Lorenzo, C., Luzardo, A., Otero-Espinar, F., Concheiro, A., Blanco-Mendez, J. Acr y lic/cyclodextrin hydrogels with enhanced drug loading and sustained release capability. Int. J. Pharm. 312, 66-74, 2006) ; o b) la reticulación directa de las ciclodextrinas utilizando moléculas capaces de reaccionar simultaneamente con grupos hidroxilo de varias ciclodextrinas (Rodriguez-Tenreiro, C., Alvarez-Lorenzo, C., Rodriguez-Perez, A., Concheiro, A., Torres-Labandeira, J.J. Estradiol sustained release from high affinity cyclodextrin hydrogels. Eur. J. Pharm. Biopharm. 66, 55-62, 2007) .

Con el fin de implementar procedimientos sencillos y compatibles con el medio ambiente, se ha propuesto la reticulación directa de ciclodextrinas, en medio acuoso y condiciones suaves, utilizando como agentes reticulantes moléculas que contienen dos o más grupos glicidiléter en su estructura. En la solicitud de patente WO2006/089993 A2 se describe un procedimiento de obtención de hidrogeles de ciclodextrinas o sus derivados y éteres de celulosa hidrosolubles o sus derivados hidrosolubles, o ciclodextrinas o sus derivados y gomas guar o sus derivados, utilizando como agente reticulante moléculas que contienen dos o más grupos glicidiléter en su estructura. En el procedimiento según la solicitud de patente WO2006/089993 A2, la disolución de ciclodextrina con el agente reticulante "se transfiere a un molde adecuado" y tras la reticulación, "los hidrogeles se dividen en porciones de forma y tamaño adecuados y se utilizan tal como se encuentran al extraerlos del líquido de lavado o después de someterlos a desecación".

Para ciertas aplicaciones farmacéuticas y en particular cuando se requiere una vectorización hacia tejidos o células concretas, la utilización de los hidrogeles como vehículos de fármacos sólo es posible si se presentan como sistemas multiparticulares constituidos por nanogeles de tamaño inferior a 200 nm (Raemdonck, K; Demeester, J; De Smedt, S. Advanced nanogel engineeringfor drug deliver y , SOFT MATTER 5, 707-715, 2009; Jung Kwon Oha, Ray Drumright, Daniel J. Siegwart, Krzysztof Matyjaszewski. The development of microgels/nanogels for drug deliver y applications. Prog. Polym. Sci. 33 (2008) 448-477) . Los nanogeles se podrían obtener a partir de estructuras monolíticas, por pulverización o trituración, pero este procedimiento ("top-bottom" approach) es difícil de implementar en la práctica y las partículas resultantes presentan formas irregulares y su dispersión de tamaños es amplia. Los procedimientos que permiten formar los nanogeles directamente a partir de sus contituyentes ("bottom-up" approach) resultan más adecuados para nanogeles de tamaño controlado y forma principalmente esférica (Jung Kwon Oha, Ray Drumright, Daniel J. Siegwart, Krzysztof Matyjaszewski. The development of microgels/nanogels for drug deliver y applications. Prog. Polym. Sci. 33 (2008) 448-477) .

Un procedimiento recientemente publicado se refiere a la síntesis de nanogeles mediante polimerización-precipitación de monómeros vinílicos de ciclodextrina junto con otros comonómeros acrílicos o vinílicos en agua a 70ºC y ultrafiltración (Markus J. Kettel, Fiete Dierkes, Karola Schaefer, Martin Moeller, Andrij Pich. Aqueous nanogels modified with cyclodextrin. Polymer 52 (2011) 1917-1924) . Este procedimiento requiere en una primera etapa la preparación previa de derivados vinílicos de ciclodextrina, seguida, en una segunda etapa, de la copolimerización con otros monómeros acrílicos o vinílicos.

Descripción de la invención Los autores de la invención han desarrollado geles de tamaño nanométrico, que solucionan las limitaciones de los correspondientes hidrogeles monolíticos, ya que son útiles para aplicaciones para las que los monolíticos no se pueden emplear. De este modo, la invención proporciona geles nanométricos que poseen propiedades bien diferenciadas de los correspondientes hidrogeles monolíticos. El tamaño de los geles de la invención proporciona una superficie específica elevada lo que facilita los intercambios de materia con el medio en el que se encuentren y hace posible que atraviesen membranas celulares por endocitosis y que eludan el reconocimiento por el sistema fagocítico mononuclear.

Así, en un aspecto la invención se dirige a un hidrogel caracterizado por un diámetro hidrodinámico medio inferior a 1 micrómetro, que comprende una matriz de ciclodextrinas, donde las ciclodextrinas están unidas entre sí a través de un espaciador al que se unen mediante un grupo éter o amino.

Una realización particular de la invención se refiere a un hidrogel como se ha definido anteriormente que adicionalmente comprende un polímero hidrosoluble.

Las ciclodextrinas que constituyen el hidrogel de la invención les confieren una alta capacidad de incorporación de fármacos, sustancias activas y moléculas biológicas o tóxicas con estructuras y propiedades físico-químicas muy diversas. Así, el hidrogel como se ha definido anteriormente puede comprender además un ingrediente activo, una molécula biológica, o una molécula tóxica.

En otro aspecto la invención se dirige a una composición farmacéutica que comprende el hidrogel como se ha definido anteriormente y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

En otro aspecto la invención se dirige a una composición cosmética que comprende el hidrogel como se ha definido anteriormente.

En otro aspecto la invención se dirige a una composición fitosanitaria que comprende el hidrogel como se ha definido anteriormente.

La invención además proporciona un procedimiento adecuado para la preparación de los nanogeles de la invención que se basa en una aproximación a partir de los materiales que los constituyen, y no en una trituración de los hidrogeles monolíticos correspondientes. Este procedimiento presenta la ventaja de preparar los nanogeles en un único paso, integrando la fase de reticulación y emulsificación, y además permite el control de la estructura y morfología de los nanogeles.

Por lo que en otro aspecto, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación del hidrogel como se ha definido anteriormente que comprende:

a) preparar una disolución acuosa que comprende una o varias ciclodextrinas, un agente reticulante que poseen dos ó más grupos funcionales que son capaces de reaccionar con los grupos hidroxilo de las ciclodextrinas para formar grupos éter o bien con grupos amino de las ciclodextrinas para formar grupos amino, y una sustancia de carácter ácido o básico, y opcionalmente un polímero hidrosoluble, b) preparar una disolución orgánica que comprende un disolvente orgánico,...

1. Hidrogel caracterizado por un diámetro hidrodinámico medio inferior a 1 micrómetro, que comprende una matriz de ciclodextrinas, donde las ciclodextrinas están unidas entre sí a través de un espaciador al que se unen mediante un grupo éter o amino.

2. Hidrogel según la reivindicación 1, donde el diámetro hidrodinámico medio está comprendido entre 1 nm y 400 nm.

3. Hidrogel según la reivindicación 2, donde el diámetro hidrodinámico medio está comprendido entre 1 nm y 200 nm.

4. Hidrogel según la reivindicación 1, donde el espaciador procede de un agente reticulante que posee dos ó más grupos funcionales que son capaces de reaccionar con los grupos hidroxilo de las ciclodextrinas para formar grupos éter o bien con grupos amino de las ciclodextrinas para formar grupos amino.

5. Hidrogel según la reivindicación 4, donde el agente reticulante comprende un poliéter, opcionalmente sustituido, y dos o más grupos glicidiléter.

6. Hidrogel como se ha definido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que además comprende un polímero hidrosoluble.

7. Hidrogel según la reivindicación 6, donde el polímero hidrosoluble es un polisacárido hidrosoluble o sus derivados.

8. Hidrogel según la reivindicación 6, donde el polímero hidrosoluble es un polímero acrílico de carácter neutro o ionizable con la condición de ser soluble en medio acuoso.

9. Hidrogel como se ha definido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que además comprende un ingrediente activo, una molécula biológica, o una molécula tóxica.

10. Hidrogel según la reivindicación 9, donde el ingrediente activo o la molécula biológica poseen actividad antifúngica, antiséptica o antinflamatoria, o bien es una molécula de interés en ingeniería de tejidos, medicina regenerativa, cosmética o de higiene.

11. Hidrogel según la reivindicación 10, donde el ingrediente activo es un antiinflamatorio esteroideo.

12. Hidrogel como se ha definido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde el hidrogel se encuentra en forma liofilizada.

13. Composición farmacéutica que comprende el hidrogel como se ha definido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

14. Composición farmacéutica según la reivindicación 13, para la administración transdérmica, bucal, oral, rectal, ocular, nasal, ótica, vaginal, o implante parenteral.

15. Composición cosmética que comprende el hidrogel como se ha definido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.

16. Composición fitosanitaria que comprende el hidrogel como se ha definido según cualquiera de las reivindicaciones1a11.

17. Procedimiento para la preparación del hidrogel como se ha definido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que comprende:

a) preparar una disolución acuosa que comprende una o varias ciclodextrinas, un agente reticulante que posee dos ó más grupos funcionales que son capaces de reaccionar con los grupos hidroxilo de las ciclodextrinas para formar grupos éter o bien con grupos amino de las ciclodextrinas para formar grupos amino, y una sustancia de carácter ácido o básico, y opcionalmente un polímero hidrosoluble, b) preparar una disolución orgánica que comprende un disolvente orgánico, y opcionalmente un agente tensioactivo, c) mezclar bajo agitación las disoluciones preparadas en las etapas a) y b) , d) mezclar la emulsión obtenida en la etapa c) con agua.

18. Procedimiento según la reivindicación 17, donde el agente tensoactivo se selecciona de entre el grupo consistente en derivados hidroxílicos de cadena larga de8a18 átomos de carbono (alcoholes grasos) , ácidos carboxílicos etoxilados, amidas etoxiladas, glicéridos etoxilados, ésteres de glicol y derivados, monoglicéridos, poligliceril ésteres, ésteres y éteres de polialcoholes, ésteres de sorbitán/sorbitol, triésteres del ácido fosfórico, derivados etoxilados de los alcoholes grasos y éteres de polietilenglicol.

19. Procedimiento según la reivindicación 18, donde el agente tensoactivo es un éster de sorbitan.

20. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19 que comprende además añadir un ingrediente activo o una molécula biológica.

21. Procedimiento según la reivindicación 20, donde la incorporación del ingrediente activo o de la molécula biológica se lleva a cabo mediante uno de los siguientes procesos:

i) inmersión directa de un hidrogel de la invención, según se describió anteriormente, en una disolución o en una suspensión del ingrediente activo o de la molécula biológica, a una temperatura comprendida entre 0 y 100ºC y a presión atmosférica, opcionalmente empleando ultrasonidos, ii) en autoclave a temperatura comprendida entre 100 y 130ºC, o, iii) adición del ingrediente activo o de la molécula biológica a la fase acuosa a) .

22. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 17 a 21, que comprende además una etapa e) posterior a la etapa d) que comprende la dialización de la mezcla.

23. Procedimiento según la reivindicación 22, que comprende además una etapa f) posterior a la etapa e) que comprende la liofilización de la mezcla.

24. Procedimiento según la reivindicación 23, que comprende además una etapa g) posterior a la etapa f) que comprende la rehidratación de los nanogeles.

25. Uso del hidrogel como se ha definido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para preparar un medicamento.

26. Uso del hidrogel según la reivindicación 25, donde el medicamento es para el tratamiento de enfermedades oftálmicas.

27. Uso del hidrogel como se ha definido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en sistemas capaces de secuestrar sustancias tóxicas, moléculas producidas por organismos vivos, agentes contaminantes o residuos líquidos.