Uso de un anticuerpo antagonista o fragmento del mismo que se une específicamente al polipéptido de la SEC IDNº:

6 para inhibir la unión de la linfopoyetina estromal tímica (TSLP) al receptor de linfopoyetina estromal tímica(TSLPR) in vitro.

Moléculas de receptor de linfopoyetina estromal tímica y usos de las mismas

5 Campo de la Invención

La presente invención se refiere al uso de un anticuerpo antagonista o fragmento del mismo que inhibe la unión de la linfopoyetina estromal tímica (TSLP) al polipéptido receptor de linfopoyetina estromal tímica (TSLPR) in vitro. La invención también se refiere al uso de dicho anticuerpo antagonista o fragmento del mismo en la preparación de un

medicamento para tratar una enfermedad, trastorno o afección relacionada con la TSLP. La invención también se refiere a dicho anticuerpo antagonista o fragmento del mismo para el uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección relacionada con la TSLP.

Antecedentes de la Invención

Los avances técnicos en la identificación, clonación, expresión y manipulación de moléculas de ácido nucleico y el descifrado del genoma humano han acelerado enormemente el descubrimiento de nuevos agentes terapéuticos. Las técnicas de secuenciación rápida de ácidos nucleicos pueden generar en la actualidad información de secuencia a velocidades sin precedentes y, acopladas con análisis informáticos, permiten el ensamblaje de secuencias

solapantes en genomas parciales y completos y la identificación de regiones codificantes de polipéptidos. Una comparación de una secuencia de aminoácidos predicha con una recopilación de base de datos de secuencias de aminoácidos conocidas permite determinar el grado de homología con secuencias previamente identificadas y/o puntos de referencia estructurales. La clonación y expresión de una región codificante de un polipéptido de una molécula de ácido nucleico proporciona un producto polipeptídico para análisis estructurales y funcionales. La

manipulación de moléculas de ácido nucleico y polipéptidos codificados puede conferir propiedades ventajosas a un producto para su uso como agente terapéutico.

A pesar de los avances técnicos significativos en la investigación del genoma a lo largo de la década pasada, en gran medida todavía no se ha logrado el potencial para el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos basados en el

genoma humano. Muchos genes que codifican agentes terapéuticos polipeptídicos potencialmente beneficiosos o los que codifican polipéptidos que pueden actuar como "dianas" para moléculas terapéuticas todavía no se han identificado. Por consiguiente, se describen polipéptidos y moléculas de ácido nucleico que los codifican, que tienen un beneficio diagnóstico o terapéutico.

Las citoquinas regulan una diversidad de respuestas celulares que incluyen proliferación, diferenciación y supervivencia. Entre las diferentes clases de citoquinas están las citoquinas de tipo I, que forman cuatro estructuras de haces α-helicoidales que presentan una topología de arriba-arriba a abajo-abajo (Bazan, 1990, Immunol. Today.

11: 350-54; Leonard y O'Shea, 1998, Annu. Rev. Immunol. 16: 293-322; Leonard, Fundamental Immunology 741-74 (Paul, ed, Lippincott Raven Publishers 4 ed., 1999) ) . Las citoquinas de tipo I incluyen muchas interleuquinas, tales 40 como IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-9, IL-11, IL-12, IL-13 y IL-15, así como otra moléculas hematológicamente activas tales como GM-CSF, eritropoyetina, trombopoyetina y moléculas tales como hormona de crecimiento y prolactina. La señalización por citoquinas de tipo I implica la interacción con homodímeros, heterodímeros u oligómeros de receptores de orden superior de la superfamilia de receptores de citoquinas de tipo I. La unión a ligando induce la dimerización o la oligomerización de orden superior, dando como resultado la señalización aguas

45 abajo, implicando en parte a la ruta Jak-STAT (Bazan, anteriormente; Leonard y O'Shea, anteriormente; Leonard, anteriormente) .

La linfopoyetina estromal tímica (TLSP) es una citoquina cuyas actividades biológicas solapan con las de IL-7. Por ejemplo, tanto la TSLP como la IL-7 inducen la fosforilación de tirosina del factor de transcripción Stat5 (Isaksen et 50 al., 1999, J. Immunol. 163: 5971-77) . La actividad de TSLP se identificó originariamente en el medio acondicionado de una línea celular estromal tímica que servía de soporte al desarrollo de células B IgM+ murinas a partir de células progenitoras hematopoyéticas de hígado fetal (Friend et al., 1994 Exp. Hematol. 22: 321-28) . Además, la TSLP puede promover la linfopoyesis de células B en cultivos de médula ósea a largo plazo y puede coestimular tanto timocitos como células T maduras y (Friend et al., anteriormente; Levin et al., 1999, J. Immunol. 162: 677-83) . La 55 TSLP también puede servir como una señal extrínseca para reorganizar específicamente el locus gamma del receptor de células T (Candeias et al., 1997, Immunol. Lett. 57: 9-14) . Por lo tanto, el aislamiento y la caracterización del receptor de citoquina para TSLP permitiría la identificación de compuestos útiles en el tratamiento de enfermedades u afecciones relacionadas con TSLP, tales como las que afectan al desarrollo de células B, al desarrollo de células T, a la reorganización de genes del receptor de células T o a la regulación del factor de

60 transcripción Stat5.

Sumario de la Invención

La presente invención se refiere a las realizaciones siguientes: 65

1. Uso de un anticuerpo antagonista o fragmento del mismo que se une específicamente al polipéptido de la SEC ID Nº: 6 para inhibir la unión de la linfopoyetina estromal tímica (TSLP) al receptor de linfopoyetina estromal tímica (TSLPR) in vitro.

5 2. Uso de un anticuerpo antagonista o fragmento del mismo que se une específicamente al polipéptido de la SEC ID Nº: 6 y que es capaz de inhibir la unión de la linfopoyetina estromal tímica (TSLP) al receptor de linfopoyetina estromal tímica (TSLPR) en la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad, trastorno o afección relacionada con la TSLP.

3. Un anticuerpo antagonista o fragmento del mismo que se une específicamente al polipéptido de la SEC ID Nº: 6 y que es capaz de inhibir la unión de la linfopoyetina estromal tímica (TSLP) al receptor de linfopoyetina estromal tímica (TSLPR) , para el uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección relacionada con la TSLP.

15 4. El uso de un anticuerpo antagonista o fragmento del mismo de los puntos 1 a 3, en el que el anticuerpo es un anticuerpo humanizado.

5. El uso de un anticuerpo antagonista o fragmento del mismo de los puntos 1 a 3, en el que el anticuerpo es un anticuerpo humano.

6. El uso de un anticuerpo antagonista de uno cualquiera de los puntos 1 a 5, en el que el fragmento de anticuerpo comprende una o más regiones variables de dicho anticuerpo.

7. Uso de un anticuerpo antagonista o fragmento del mismo de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 3 25 para inhibir la activación del factor de transcripción Stat5.

En este documento se describen nuevas moléculas de ácido nucleico de TSLPR y los polipéptidos codificados.

La invención proporciona una molécula de ácido nucleico aislada que comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada del grupo que consiste en:

(a) la secuencia de nucleótidos que se expone en cualquiera de las SEC ID Nº: 1, SEC ID Nº: 4, SEC ID Nº: 7, SEC ID Nº: 10 o SEC ID Nº: 11;

(b) una secuencia de nucleótidos que codifica el polipéptido que se expone en cualquiera de las SEC ID Nº: 2, 35 SEC ID Nº: 5 o SEC ID Nº: 8;

(c) una secuencia de nucleótidos que hibrida en condiciones moderadamente o altamente rigurosas con la complementaria de (b) o (c) ; y

(d) una secuencia de nucleótidos complementaria a (b) o (c) .

En este documento se describe una molécula de ácido nucleico aislada que comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada del grupo que consiste en:

(a) una secuencia de nucleótidos que codifica un polipéptido que tiene una identidad de al menos aproximadamente el 70 por ciento con el polipéptido que se expone en cualquiera de las SEC ID Nº: 2, SEC ID

45 Nº: 5, o SEC ID Nº: 8, en la que el polipéptido codificado tiene una actividad del polipéptido expuesto en cualquiera de las SEC ID Nº: 2, SEC ID Nº: 5 o SEC ID Nº: 8;

(b) ... [Seguir leyendo]

1. Uso de un anticuerpo antagonista o fragmento del mismo que se une específicamente al polipéptido de la SEC ID Nº: 6 para inhibir la unión de la linfopoyetina estromal tímica (TSLP) al receptor de linfopoyetina estromal tímica (TSLPR) in vitro.

2. Uso de un anticuerpo antagonista o fragmento del mismo que se une específicamente al polipéptido de la SEC ID Nº: 6 y que es capaz de inhibir la unión de la linfopoyetina estromal tímica (TSLP) al receptor de linfopoyetina estromal tímica (TSLPR) en la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad, trastorno o afección relacionada con la TSLP.

3. Un anticuerpo antagonista o fragmento del mismo que se une específicamente al polipéptido de la SEC ID Nº: 6 y que es capaz de inhibir la unión de la linfopoyetina estromal tímica (TSLP) al receptor de linfopoyetina estromal tímica (TSLPR) , para el uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección relacionada con la TSLP.

4. El uso de un anticuerpo antagonista o fragmento del mismo de las reivindicaciones 1 ó 2, o un anticuerpo antagonista o fragmento del mismo de la reivindicación 3, para su uso en el tratamiento de una enfermedad relacionada con la TSLP, en el que el anticuerpo es un anticuerpo humanizado.

5. El uso de un anticuerpo antagonista o fragmento del mismo de las reivindicaciones 1 ó 2, o un anticuerpo antagonista o fragmento del mismo de la reivindicación 3, para su uso en el tratamiento de una enfermedad relacionada con la TSLP, en el que el anticuerpo es un anticuerpo humano.

6. El uso de un anticuerpo antagonista de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 4, 5, o un anticuerpo antagonista o fragmento del mismo de las reivindicaciones 3-5, para su uso en el tratamiento de una enfermedad relacionada con la TSLP, en el que el fragmento de anticuerpo comprende una o más regiones variables de dicho anticuerpo.

7. Uso de un anticuerpo antagonista o fragmento del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, o un anticuerpo antagonista o fragmento del mismo de la reivindicación 3, para su uso en el tratamiento de una enfermedad relacionada con la TSLP, para inhibir la activación del factor de transcripción Stat5.