Métodos para sintetizar minociclina9-sustituida.

Un método de síntesis de un compuesto de minociclina 9-sustituido de la fórmula:

**Fórmula**

que comprende:

a) reacción de un intermedio reactivo de minociclina bajo condiciones apropiadas con monóxido de carbono, uncatalizador de paladio, un silano y una base para generar un compuesto de minociclina 9-carboxaldehído sustituido;y

b) reacción de dicho compuesto de minociclina 9-carboxaldehído sustituido a partir de la etapa a) bajo condicionesde acoplamiento catalizado con paladio, condiciones de hidrogenólisis o condiciones de aminación reductiva paragenerar dicho compuesto de minociclina 9-sustituido de la citada fórmula.

Métodos para sintetizar minociclina 9-sustituida

Antecedentes de la Invención

El desarrollo de los antibióticos de tetraciclina fue el resultado directo de una selección sistemática de muestras de suelo recolectadas de muchas partes del mundo para la evidencia de microorganismos capaces de producir composiciones bactericidas y/o bacteriostáticas. El primero de estos novedosos compuestos fue introducido en 1948 bajo el nombre clortetraciclina. Dos años después, la oxitetraciclina llegó a estar disponible. La elucidación de la estructura química de estos compuestos confirmó su similitud y proporcionó la base analítica para la producción de un tercer miembro de este grupo en 1952, la tetraciclina. En 1957, se preparó una nueva familia de compuestos de tetraciclina, sin el grupo metilo unido al anillo, presente en las anteriores tetraciclinas y se hizo disponible al público en 1967; y la minociclina se encontró en uso en 1972.

Recientemente, los esfuerzos de la investigación se han centrado en el desarrollo de nuevas composiciones de antibióticos de tetraciclina efectivas en diversas condiciones terapéuticas y rutas de administración. También se han investigado nuevos análogos de la tetraciclina que puedan llegar a ser iguales o más efectivos que los compuestos de tetraciclina introducidos originalmente. Ejemplos incluyen U.S. Patent Nos. 2, 980, 584; 2, 990, 331; 3, 062, 717; 3, 165, 531; 3, 454, 697; 3, 557, 280; 3, 674, 859; 3, 957, 980; 4, 018, 889; 4, 024, 272; y 4, 126, 680. Estas patentes son representativas del rango de composiciones activas farmacéuticamente de análogos de la tetraciclina y de la tetraciclina.

Históricamente, poco después de su desarrollo inicial y de su introducción, se encontró que las tetraciclinas eran altamente efectivas farmacológicamente contra rickettsias; un número de bacterias gram-positivas y gram-negativas; y los agentes responsables del linfogranuloma venéreo, conjuntivitis de inclusión, y psitacosis. Por lo tanto, las tetraciclinas se conocen como antibióticos de "amplio espectro". Con el subsiguiente establecimiento de su actividad antimicrobiana in vitro, la eficacia en infecciones experimentales, y propiedades farmacológicas, rápidamente las tetraciclinas como una clase, llegaron a ser utilizadas con fines terapéuticos. Sin embargo, este uso generalizado de las tetraciclinas tanto para las enfermedades mayores y menores como para las enfermedades, condujo directamente a la emergencia de la resistencia a estos antibióticos, incluso entre especies de bacterias altamente susceptibles tanto comensales como patogénicas (por ejemplo, neumococos y Salmonella) . El surgimiento de organismos resistentes a la tetraciclina ha resultado en un decline general en el uso de composiciones de tetraciclinas y análogos de la tetraciclina como antibióticos de elección.

La WO 2005/075439 A revela ciertos derivados de la quinazolina, composiciones farmacéuticas que contienen el derivado de la quinazolina, el uso de los derivados de la quinazolina como medicamentos y los procesos para la preparación del derivado de la quinazolina. Se indica que los derivados de la quinazolina son útiles en el tratamiento de trastornos hiperproliferativos tales como un cáncer.

La WO 2007014154 A revela los compuestos de tetraciclina 10-sustituidos.

Bioorganic & Medicinal Chemistr y , vol. 13, No. 11, I June 2005, pages 3627-3639, revela experimentos en los cuales dos series de ligandos basados en tetrazol y tiazolidinediona fueron evaluados por su capacidad para recuperar la potencia y eficacia para tres de los mutantes asociados con RTH más comunes, TRβ (R320C) , TRβ (R320H) , y TRβ (R316H) , en ensayos basados en células. Fue identificado un nuevo ligando AH-9 basado en la tiazolidinediona.

Resumen de la Invención

La invención se relaciona con un método de síntesis de un compuesto de minociclina 9-sustituido, de la fórmula:

que comprende:

a) reacción de un intermedio reactivo de minociclina bajo condiciones apropiadas con monóxido de carbono, un catalizador de paladio, un silano y una base para generar un compuesto de minociclina 9-carboxaldehído sustituido; y

b) reacción de dicho compuesto de minociclina 9-carboxaldehído sustituido de la etapa a) bajo condiciones de acoplamiento catalizado con paladio, condiciones de hidrogenólisis o condiciones de aminación reductiva para generar dicho compuesto de minociclina 9-sustituido de la citada fórmula..

En una realización, el intermedio reactivo de minociclina es un intermedio de minociclina 9-halogenado. El intermedio de minociclina 9- halogenado puede ser un intermedio de minociclina 9-yodo sustituido, un intermedio de minociclina 9-cloro sustituido, o un intermedio de minociclina 9-bromo sustituido. El intermedio reactivo puede ser un intermedio triflato sustituido.

En una realización, el método que comprende la reacción de dicho compuesto de minociclina 9-carboxaldehído sustituido de la etapa a) bajo condiciones de aminación reductiva.

En algunas realizaciónes, el método de la invención, además incluye la adición de un ácido de Lewis con el monóxido de carbono, el catalizador de paladio, el ligando de fosfina, el silano y la base. Por ejemplo, el ácido de Lewis es InCl3. En algunas realizaciónes, un ácido de Lewis se utiliza en la presencia de una base de trialquilamina.

Un ejemplo de un catalizador de paladio es Pd (OAc) 2. Un ejemplo de un ligando de fosfina es un ligando de xantphos, tal como xantphos. Ejemplos del silano incluyen Ph2SiH2 y Et3SiH. Ejemplos de la base incluyen bases de carbonato y bases de trialquilamina. Por ejemplo, la base puede ser carbonato de sodio o diisopropiletilamina.

En diferentes realizaciónes de la invención, el compuesto de minociclina sustituido se sintetiza en al menos aproximadamente 90% de rendimiento. En otros ejemplos, el compuesto de minociclina sustituido se sintetiza en aproximadamente 91%, 92 %, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, o 99% de rendimiento.

Por ejemplo, el catalizador de paladio es PdCl2 (tBu2PhP) 2[diclorobis (di-ter-butilfenilfosfina paladio (II) ] o PdCl2 (DPEPhos) [bis (difenilfosfinofenil) éter paladio (II) cloruro].

En una realización, el silano es Et3SiH. En una realización, la base es una base de carbonato, por ejemplo, carbonato de sodio.

En una realización, el método además comprende la etapa de precipitación del compuesto de minociclina carboxaldehído sustituido en un solvente, tal como un solvente no-polar. Ejemplos de solventes no-polares incluyen éter dietílico, MBTE, heptano y combinaciones de estos.

En una realización, el compuesto de minociclina sustituido tiene al menos aproximadamente 51% de pureza. Por ejemplo, el compuesto de minociclina sustituido tiene aproximadamente 55 %, 60 %, 65 %, 69 %, o 70% de pureza.

Esta invención identifica una vía eficiente para la síntesis de las siguientes minociclinas 9-amino-metil -sustituidas, Compuesto 1:

Descripción Detallada de la Invención

La funcionalización regioselectiva del sitio del anillo-D en la clase tetraciclina de agentes terapéuticos ha sido un impedimento significante para superar en el desarrollo de la metodología de síntesis práctica. La diversidad química que se puede lograr a través de la funcionalización selectiva puede tener un impacto importante en el descubrimiento de compuestos novedosos de interés farmacéutico. Las técnicas convencionales en la instalación de productos químicos regioselectivos "manipulados" en las posiciones C7 y C9 del anillo-D de las tetraciclinas, por lo general implican el uso de grupos de bloqueo temporal u otra funcionalidad (por ejemplo, un grupo NH2) , que puede tener desventajas importantes en términos de regioselectividad, rendimiento y funcionalidad. A este respecto, la necesidad de una metodología que pueda cubrir estos problemas y complementar las transformaciones bien

establecidas, beneficiaría enormemente el desarrollo de nuevos compuestos de tetraciclina químicamente diferentes.

El avance en el desarrollo de reacciones de acoplamiento de paladio ha hecho un impacto importante en la derivatización de la tetraciclina práctica, particularmente en las posiciones C7 y C9 en el anillo-D. La funcionalización del carboxaldehído de las tetraciclinas a gran escala práctica... [Seguir leyendo]

1. Un método de síntesis de un compuesto de minociclina 9-sustituido de la fórmula:

que comprende:

a) reacción de un intermedio reactivo de minociclina bajo condiciones apropiadas con monóxido de carbono, un catalizador de paladio, un silano y una base para generar un compuesto de minociclina 9-carboxaldehído sustituido; y

b) reacción de dicho compuesto de minociclina 9-carboxaldehído sustituido a partir de la etapa a) bajo condiciones de acoplamiento catalizado con paladio, condiciones de hidrogenólisis o condiciones de aminación reductiva para

generar dicho compuesto de minociclina 9-sustituido de la citada fórmula.

2. El método de la reivindicación 1, en donde dicho intermedio reactivo de minociclina es un intermedio de minociclina 9-halogenado.

3. El método de la reivindicación 2, en donde dicho intermedio de minociclina 9-halogenado es un intermedio de

minociclina 9-yodo sustituido, un intermedio de minociclina 9-cloro sustituido, o un intermedio de minociclina 9-bromo 15 sustituido.

4. El método de la reivindicación 1, en donde dicho catalizador de paladio es el PdCh (tBu2PhP) 2 [diclorobis (di-terbutilfenilfosfina paladio (II) ] o PdCl2 (DPEPhos) [bis (difenilfosfinofenil) éter cloruro de paladio (II) ].

5. El método de la reivindicación 1, que comprende la reacción de dicho compuesto de minociclina 9-carboxaldehído sustituido de la etapa a) bajo condiciones de aminación reductiva.