Un compuesto de tetraciclina sustituida para el tratamiento o prevención de malaria en un sujeto,

en donde dicho compuesto de tetraciclina es de la fórmula I:

Compuestos de tetraciclina sustituida para el tratamiento de malaria.

Solicitudes relacionadas

Esta solicitud reivindica la prioridad a la Solicitud de Patente Provisional Estadounidense Número de Serie: 60/286,193, titulada "Compuestos de Tetraciclina Sustituida para el Tratamiento de Malaria", presentada en Abril 24, 2001, los contenidos completos de la cual por lo tanto se incorporan aquí como referencia en su totalidad.

Antecedente de la invención

Cada año hay cerca de 300-500 millones de casos clínicos de malaria. Aproximadamente el 40% de la población mundial está en riesgo de adquirir la enfermedad, (Croft (2000) BMJ 321:154-160). La malaria se caracteriza por cefalea, malestares, anemia, esplenomegalia, y paroxismos con los estados frío, caliente y húmedo. (Winstanley (1998) Journal of the Royal College of Physicians of Londres 32(3):203-207). La hemólisis e isquemia originan la mayoría de los síntomas que se observan con malaria aguda. La malaria se origina por protozoos del género Plasmodio. Hay más de 100 especies de las cuales 22 infectan primates no humanos y 82 son patogénicas para reptiles y aves. Las cuatro especies que habitualmente infectan al hombre son: P. falciparum, P. malariae, P. vivax, y P. ovale. Se puede trasmitir la malaria por una picadura del mosquito Anofeles, transfusiones sanguíneas infectadas, transplacentariamente, y en accidentes de inoculación en el laboratorio.

El Plasmodia tiene un ciclo de vida complejo donde la fase sexual ocurre en el mosquito Anofeles y la fase asexual tiene lugar en el anfitrión vertebrado (es decir un humano). (Randall, et al. (1985) Pediatric Clinics de North America 32(4): 893-916). El proceso de reproducción sexual en el mosquito se denomina esporogonia e incluye el periodo de maduración de gametocitos al desarrollo de esporozoitos. Cuando se alimenta un mosquito Anofeles hembra, este toma gametocitos presentes en la sangre de un anfitrión infectado. Los gametocitos tomados por el mosquito pasan al intestino del mosquito. Se forma un cigoto por la fusión del microgameto y un macrogameto. Después de 12 a 24 horas, se alargan los cigotos y llegan a ser móviles y se denominan oocineto. El oocineto penetra en el estómago del mosquito para formar un oocisto que se divide en miles de esporozoitos en forma de huso que se liberan a través del cuerpo del mosquito.

Cuando un mosquito Anofeles infectado toma una comida de sangre, se inoculan los esporozoitos de las glándulas salivares del mosquito en el flujo sanguíneo del anfitrión vertebrado (es decir humano) y se llevan al hígado: Al final de la fase hepática del desarrollo, se liberan miles de merozoitos en la circulación donde se unen a e ingresan en los glóbulos rojos. La fase de eritrocito de la reproducción asexual se denomina Esquizogenia. Cuando se da la ruptura de los eritrocitos infectados, ellos liberan los merozoitos que pueden invadir más los glóbulos rojos. Otros merozoitos liberados llegan a ser gametofitos capaces de infectar los mosquitos que se alimentan y reiniciar el ciclo de vida del Plasmodia.

La WO 00/64479 se relaciona con compuestos de tetraciclina para el tratamiento de afecciones hemorrágicas víricas.

La WO99/30720 y la US6319910 se relacionan con compuestos de tetraciclina para inhibir ciclooxigenasa-2 y factor de necrosis de tumor alfa.

Southeast Asian Journal of Tropical medicine and Public health 22(1) 72-76 1991 y 27(1) 15-18 1996; y Med Mal infect 25 970-975 1996 se relacionan con el uso de quinina en combinación con tetraciclina para el tratamiento de malaria.

Am. J Trop Med Hyg 40(3) 240-244 1989 se relaciona con el uso de tetraciclina para el tratamiento de malaria.

La US 5789395 se relaciona con el uso de compuestos de tetraciclina para inhibir la producción endógena de óxido nítrico (NO) en un sistema de mamífero in vivo, in vitro, o ex vivo.

La US 6043231 se relaciona con el uso de compuestos de tetraciclina para tratar afecciones asociadas con exceso de actividad y/o producción de fosfolipasa A2.

Resumen de la invención

Esta invención pertenece, por lo menos en parte, a un compuesto de tetraciclina sustituida para el tratamiento o prevención de malaria en un sujeto, en donde dicho compuesto de tetraciclina es de la fórmula I:

en donde:

X es CHC(R¹³Y'Y), CR⁶'R⁶, S, NR⁶, o O;

R², R²', R⁴', y R⁴'' son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, heterocíclico, heteroaromático o un grupo funcional de profármaco;

R⁴ es NR⁴'R⁴'', alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxilo o halógeno;

R³, R¹¹ y R¹² son cada uno hidrógeno, o un grupo funcional de profármaco;

R¹⁰ es hidrógeno, un grupo funcional de profármaco, o se enlaza a R⁹ para formar un anillo;

R⁵ es hidroxilo, hidrógeno, tiol, alcanoilo, aroilo, alcaroilo, arilo, heteroaromático, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, arilalquilo, alquil carboniloxi, o aril carboniloxi;

R⁶ y R⁶' son independientemente hidrógeno, metileno, ausente, hidroxilo, halógeno, tiol, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, o un arilalquilo;

R⁷ es hidrógeno, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquilo, alquenilo; alquinilo, arilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilalquilo, amino, arilalquenilo, heteroarilo, arilalquinilo, alcoxicarbonilalquilamino, o -(CH₂)_0-3NR^7cC(=W')WR^7a, en donde W es CR^7dR^7e, NR^7b, S, o O; W' es O o S; y R^7a, R^7b, R^7c, R^7d, y R^7e son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, heterocíclico o heteroaromático;

R⁹ es hidrógeno, hidroxilo, heterocíclico, halógeno, tiol, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilalquilo, amino, arilalquenilo, arilalquinilo, o -(CH₂)_0-3NR^9cC(=Z')ZR^9a,

en donde Z es CR^9dR^9e, NR^9b o O; Z' es O o S; y R^9a, R^9b; R^9c, R^9d, y R^9e son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, heterocíclico o heteroaromático;

R⁸ es hidrógeno, hidroxilo, halógeno, tiol, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, o un arilalquilo;

R¹³ es hidrógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, o un arilalquilo;

Y' y Y son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, ciano, sulfhidrilo, amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, o un arilalquilo;

en donde se sustituye el compuesto en la posición R⁷ o R⁹ por un sustituyente diferente de hidrógeno;

con la condición que el compuesto de la fórmula I no es demeclociclina, clorotetraciclina, o minociclina, y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas.

Esta invención también se relaciona, por lo menos en parte, con el uso de un compuesto de tetraciclina sustituida de la fórmula I en la preparación de un medicamento para tratar o prevenir la malaria en un sujeto, por ejemplo, un mamífero.

Esta invención permite un método para tratar o prevenir la malaria que es resistente a uno o más compuestos anti-malaria tales como, por ejemplo, proguanilo, clorproguanilo, trimetoprim, cloroquina, mefloquina, lumefantrina, atovaquona, pirimetamina-sulfadoxina, pirimetamina-dapsona, halofantrina, quinina, quinidina, amodiaquina, amopiroquina, sulfonamidas, artemisinina,...

1. Un compuesto de tetraciclina sustituida para el tratamiento o prevención de malaria en un sujeto, en donde dicho compuesto de tetraciclina es de la fórmula I:

en donde:

X es CHC(R¹³Y'Y), CR⁶'R⁶, S, NR⁶, o O;

R², R²', R⁴', y R⁴'' son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, heterocíclico, heteroaromático o un grupo funcional de profármaco;

R⁴ es NR⁴'R⁴'', alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxilo o halógeno;

R³, R¹¹ y R¹² son cada uno hidrógeno, o un grupo funcional de profármaco;

R¹⁰ es hidrógeno, un grupo funcional de profármaco, o se enlaza a R⁹ para formar un anillo;

R⁵ es hidroxilo, hidrógeno, tiol, alcanoilo, aroilo, alcaroilo, arilo, heteroaromático, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, arilalquilo, alquil carboniloxi, o arilo carboniloxi;

R⁶ y R⁶' son independientemente hidrógeno, metileno, absent, hidroxilo, halógeno, tiol, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, o un arilalquilo;

R⁷ es hidrógeno, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilalquilo, amino, arilalquenilo, heteroarilo, arilalquinilo, alcoxicarbonilalquilamino, o -(CH₂)_0-3NR^7cC (=W')WR^7a,

en donde W es CR^7dR^7e, NR^7b, S, o O; W' es O o S; y R^7a, R^7b, R^7c R^7d y R^7e son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, heterocíclico o heteroaromático;

R⁹ es hidrógeno, hidroxilo, heterocíclico, halógeno, tiol, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilalquilo, amino, arilalquenilo, arilalquinilo, o -(CH₂)_0-3NR^9cC(=Z')ZR^9a,

en donde Z es CR^9dR^9e, NR^9b o O; Z' es O o S; y R^9a, R^9b, R^9c, R^9d, y R^9e son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, arilalquilo, arilo, heterocíclico o heteroaromático;

R⁸ es hidrógeno, hidroxilo, halógeno, tiol, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, o un arilalquilo;

R¹³ es hidrógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsonlfonilo, alquilamino, o un arilalquilo;

Y' y Y son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, hidroxilo, ciano, sulfhidrilo, amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, o un arilalquilo;

en donde se sustituye el compuesto en la posición R⁷ o R⁹ por un sustituyente diferente de hidrógeno;

con la condición que el compuesto de la fórmula I no es demeclociclina, clorotetraciclina, o minociclina, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 1, en donde R², R²', R³, R⁸, R¹⁰, R¹¹, y R¹² son hidrógeno; R⁴ es NR⁴'R⁴''; R⁴' y R⁴'' son alquilo, y X es CR⁶R⁶'.

3. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 2, en donde R³, R⁶, y R⁶' son hidrógeno, y R⁷ es dimetilamino.

4. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 2, en donde R⁵ es hidroxilo, R⁶ is metilo, R⁶' es hidrógeno y R⁷ es hidrógeno.

5. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 3 o 4, en donde dicho R⁹ comprende un grupo arilo sustituido y no sustituido.

6. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 3 o 4, en donde dicho grupo arilo sustituido es fenilo sustituido.

7. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 6, en donde dicho grupo arilo sustituido se sustituye con alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, amino, ciano, hidroxi, nitro, o a halógeno.

8. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 7, en donde dicho compuesto de tetraciclina sustituida es metilen dioxifenilo.

9. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 7, en donde dicho grupo arilo se sustituye con un alquilo.

10. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 9, en donde dicho alquilo se sustituye con a heterociclo.

11. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 3 o 4, en donde R⁹ es alquenilo o alquinilo sustituido o no sustituido.

12. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 3 o 4, en donde R⁹ es -NR^9cC(=Z')ZR^9a.

13. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 12, en donde Z es N y Z' es O.

14. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 12 o 13, en donde R^9a es arilo.

15. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 13, en donde Z es O, Z' es O, y R^9a es alquilo.

16. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 2, en donde R⁶ y R⁶ son hidrógeno, y R⁵ es un grupo funcional de profármaco o hidrógeno.

17. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 16, en donde R⁹ comprende un grupo arilo.

18. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 17, en donde dicho grupo arilo es fenilo sustituido y no sustituido.

19. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 18, en donde dicho grupo fenilo se sustituye con halógeno, alcoxi, amino, acilo, alquilo, nitro, formilo, amido, alquilo, alquenilo, alquinilo, o arilo.

20. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 19, en donde dicho grupo alcoxi es metoxi, etoxi, propoxi, metileno dioxi, o etileno dioxi.

21. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 19, donde dicho grupo alquilo es metilo, etilo, propilo, butilo o ventilo sustituido o no sustituido.

22. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 21, en donde dicho grupo alquilo se sustituye con un grupo amino, carbocíclico o heterocíclico.

23. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 19, en donde dicho grupo acilo es acetilo.

24. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 17, en donde dicho grupo arilo es heteroarilo sustituido o no sustituido.

25. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 24, en donde dicho heteroarilo es tienilo, imidazolilo, pirolilo, piridinilo, furanilo, pirimidinilo, o benzofuranilo.

26. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 16, en donde R⁹ es alquinilo sustituido o no sustituido.

27. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 26, en donde dicho alquinil se sustituye con un grupo arilo sustituido o no sustituido.

28. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 17, en donde R⁷ es alquilo o alquenilo.

29. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 28, en donde dicho alquilo es alquilo C₁-C₁₅.

30. El compuesto de tetraciclina sustituida de una cualquiera de reivindicaciones 2 a 29, en donde R⁵ es alquil éster.

31. El compuesto de tetraciclina sustituida de una cualquiera de reivindicaciones 2 a 29, en donde R⁵ es hidroxi.

32. El compuesto de tetraciclina sustituida de una cualquiera de reivindicaciones 17 a 31, en donde R⁹ es hidrógeno.

33. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 1, en donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste de:

34. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 1, en donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste de:

35. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 1, en donde dicho compuesto se selecciona de los siguientes compuestos de la Tabla 1:

36. El compuesto de tetraciclina sustituida de una cualquiera de reivindicaciones 1 a 35, en donde dicho sujeto es un humano.

37. El compuesto de tetraciclina sustituida de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36, en donde dicho compuesto de tetraciclina sustituida tiene actividad antimicrobiana gram-positiva.

38. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 37, en donde dicha actividad antimicrobiana gram-positiva es mayor de aproximadamente 0.05 mg/ml.

39. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 38, en donde dicha actividad antimicrobiana gram-positiva es mayor de aproximadamente 5 mg/ml.

40. El compuesto de tetraciclina sustituida de una cualquiera de reivindicaciones 1 a 39, en donde dicho compuesto de tetraciclina sustituida tiene una citotoxicidad de 25 mg/ml o más.

41. El compuesto de tetraciclina sustituida de una cualquiera de reivindicaciones 1 a 40, en donde dicho compuesto de tetraciclina sustituida tiene un MIC de 150 nM o menos.

42. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 41, en donde dicho compuesto de tetraciclina sustituida tiene un MIC de 50 nM o menos.

43. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 42, en donde dicho compuesto de tetraciclina sustituida tiene un MIC de 10 nM o menos.

44. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 43, en donde dicho compuesto de tetraciclina sustituida has an MIC o 5 nM o menos.

45. El compuesto de tetraciclina sustituida de una cualquiera de reivindicaciones 1 a 44, en donde dicha malaria es originada por un protozoo plasmodium seleccionado del grupo que consiste de: P. falciparum, P. vivax, P. ovale, y P. malariae.

46. El compuesto de tetraciclina sustituida de una cualquiera de reivindicaciones 1 a 45, en donde dicha malaria es resistente a uno o más compuestos antimalaria seleccionados del grupo que consiste de: proguanilo, clorproguanilo, trimetoprim, cloroquina, mefloquina, lumefantrina, atovaquone, pirimetamina-sulfadoxina, pirimetamina-dapsona, halofantrina, quinina, quinidina, amodiaquina, amopiroquina, sulfonamidas, artemisinina, artefleno, arteméter, artesunato, primaquina, y pironaridina.

47. El compuesto de tetraciclina sustituida de una cualquiera de reivindicaciones 1 a 46, en donde dicha malaria es resistente a uno o más compuestos antimalaria seleccionados del grupo que consiste de: proguanilo, clorproguanilo, pirimetamina, cloroquina, mefloquina, halofantrina, quinina, y quinidina.

48. El compuesto de tetraciclina sustituida de una cualquiera de reivindicaciones 1 a 47, que comprende adicionalmente administrar un compuesto complementario.

49. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 48, en donde dicho compuesto complementario trata un síntoma seleccionado del grupo que consiste de: cefalea, malestares, anemia, esplenomegalia, y fiebre.

50. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 48, en donde dicho compuesto complementario es un compuesto anti-malaria.

51. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 50, en donde dicho compuesto anti-malaria se selecciona del grupo que consiste de proguanilo, clorproguanilo, trimetoprim, cloroquina, mefloquina, lumefantrina, atovaquona, pirimetamina-sulfadoxina, pirimetamina-dapsona, halofantrina, quinina, quinidina, amodiaquina, amopiroquina, sulfonamidas, artemisinina, artefleno, arteméter, artesunato, primaquina, pironaridina, 1,16-hexadecametilenobis (N-metilpirrolidinium)dibromuro, y combinaciones de los mismos.

52. El compuesto de tetraciclina sustituida de una cualquiera de reivindicaciones 33 o 34 para prevenir la malaria en un mamífero.

53. El compuesto de tetraciclina sustituida de las reivindicaciones 52, en donde dicho compuesto de tetraciclina sustituida tiene actividad antimicrobiana gram positiva.

54. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 53, en donde dicha actividad antimicrobiana gram-positiva es mayor de aproximadamente 0.05 mg/ml.

55. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 54, en donde dicha actividad antimicrobiana gram-positiva es mayor de aproximadamente 5 mg/ml.

56. El compuesto de tetraciclina sustituida de una cualquiera de las reivindicaciones 52 a 55, en donde dicho compuesto de tetraciclina sustituida tiene una citotoxicidad de 25 mg/ml o más.

57. El compuesto de tetraciclina sustituida de una cualquiera de reivindicaciones 52 a 56, en donde dicho compuesto de tetraciclina sustituida tiene un MIC de 150 nM o menos.

58. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 57, en donde dicho compuesto de tetraciclina sustituida tiene un MIC de 50 nM o menos.

59. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 58, en donde dicho compuesto de tetraciclina sustituida tiene un MIC de 10 nM o menos.

60. El compuesto de tetraciclina sustituida de la reivindicación 59, en donde dicho compuesto de tetraciclina sustituida tiene un MIC de 5 nM o menos.

61. Uso de un compuesto de tetraciclina sustituida como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 60, en la preparación de medicamento para tratar o prevenir malaria.