Sales y polimorfos de un compuesto de tetraciclina.

Una forma cristalina de una sal de tosilato del Compuesto 1: **Fórmula**

Sales y polimorfos de un compuesto de tetraciclina Antecedentes de la invención

El desarrollo de antibióticos de tetraciclina es el resultado directo de una detección sistemática de especímenes de suelo recolectados de muchas partes del mundo para evidencia de microorganismos capaces de producir composiciones bactericidas y/o bacterioestáticas. Los primeros de estos Compuestos novedosos fueron presentados en 1948 bajo el nombre el o rtetra ci el ¡na. Dos años después, la oxitetraciclina estuvo disponible. La aclaración de la estructura química de estos Compuestos confirma su similitud y proporciona la base analítica para la producción de un tercer elemento de este grupo en 1952, tetraciclina. Una nueva familia de Compuestos de tetraciclina, sin el grupo metilo unido al anillo presente en tetraciclinas más tempranas, se preparó en el año 1957 y estuvo públicamente disponible en 1967; y la minociclina estuvo en uso en 1972.

Recientemente, los esfuerzos de investigación se han enfocado en desarrollar nuevas composiciones antibióticas de tetraciclina efectivas bajo diferentes condiciones terapéuticas y rutas de administración. También se han investigado los nuevos análogos de tetraciclina que pueden probar que son iguales o más efectivos que los compuestos de tetraciclina presentados originalmente. Ejemplos incluyen las Patentes Estadounidenses Nos. 2,98,584; 2,99,331; 3,62,717; 3,165,531; 3,454,697; 3,557,28; 3,674,859; 3,957,98; 4,18,889; 4,24,272; y 4,126,68. Estas patentes son representativas del rango de composiciones de análogos de tetraciclina y tetraciclina farmacéuticamente activa. Adicionalmente, el documento US7326696 y R. OSHEA ET AL: "Physicochemical properties of antibacterial compounds: complications for drug discovery". JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 51, no. 1, 22 de mayo de 28, páginas 2871-2878, US AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, WASHINGTON ambas describen Compuestos de tetraciclina con sustitución de aminometilo, y el documento W2912389 describe formulaciones orales e inyectables de Compuestos de tetraciclina 9-aminometilo.

Históricamente, poco después de su desarrollo y presentación inicial, se encuentra que las tetraciclinas son altamente efectivas farmacológicamente contra ríckettsiae\ una serie de bacterias gram-positivas y gram-negatívas; y los agentes responsables de linfogranuloma venéreo, conjuntivitis de inclusión, y psittacosís. Por lo tanto, las tetraciclinas se han vuelto conocidas como antibióticos de "amplio espectro". Con el establecimiento posterior de su actividad antimicrobiana in vitro, efectividad en infecciones experimentales, y propiedades farmacológicas, las tetraciclinas como una clase se han utilizado rápidamente ampliamente para propósitos terapéuticos. Sin embargo, este uso generalizado de las tetraciclinas para enfermedad mayor y menor y enfermedades que conducen directamente a la aparición de la resistencia a estos antibióticos incluso entre especies bacterianas altamente susceptibles comensales y patogénicas (por ejemplo, neumococo y Salmonella). El surgimiento de organismos resistentes a tetraciclina ha resultado en una disminución general en el uso de tetraciclinas y composiciones de análogos de tetraciclina como el antibiótico de elección.

Cada compuesto farmacéutico tiene una concentración terapéutica en sangre óptima y una concentración letal. La biodisponibilidad del compuesto determina la resistencia de la dosificación en la formulación del fármaco necesaria para obtener el nivel en sangre ideal. Si el fármaco se puede cristalizar como dos o más polimorfos que difieren en la biodisponibilidad, la dosis óptima dependerá del polimorfo presente en la formulación. Algunos fármacos muestran un margen angosto entre las concentraciones terapéuticas y letales. El cloramfenicol-3-palmitato (CAPP), por ejemplo, es un antibiótico de amplio espectro conocido por cristalizar en por lo menos tres formas polimórficas y una forma amorfa. Se comercializa la forma más estable, A. La diferencia en la bioactividad entre este polimorfo y otra forma, B, es un factor de ocho, creando de esta manera la posibilidad de sobredosis fatales del compuesto si se administra sin saberlo como forma B debido a alteraciones durante procesamiento y/o almacenamiento. Por lo tanto, las agencias reguladoras, tales como la Administración de Fármacos y Alimentos de los Estados Unidos, han empezado a establecer controles estrictos en el contenido polimórfico del componente activo en forma de dosificación sólida. En general, para fármacos que existen en forma polimórfica, si se comercializa cualquiera diferente al polimorfo termodinámicamente preferido, puro, la agencia reguladora puede requerir supervisión tanda a tanda. Sin embargo, se ha vuelto importante por razones médicas y comerciales producir y comercializar el fármaco puro en su polimorfo más termodinámicamente estable, sustancialmente libre de otros polimorfos cinéticamente favorecidos.

Por ejemplo, la forma de sal de un Compuesto, y la forma polimórfica de la sal o compuesto libre, se conocen en la técnica farmacéutica por afectar, por ejemplo, la solubilidad, índice de disolución, biodisponibilidad, estabilidad química y física, fluidez, fractalidad, y compresibilidad del compuesto así como también la seguridad y eficacia de productos de fármaco con base en el compuesto (véase, por ejemplo, Knapman, Modem Drug Discovery, 2, 3(2): 53).

De acuerdo con lo anterior, la identificación de una forma de sal o base libre de un compuesto con propiedades físicas y químicas óptimas avanzará el desarrollo de los compuestos de tetraciclina como productos farmacéuticos. Lo más útil de dichas propiedades físicas y químicas incluye: preparación fácil y reproducible, cristalinidad, no

higroscopicidad, solubilidad acuosa, estabilidad a luz visible y ultravioleta, índice bajo de degradación bajo condiciones de estabilidad aceleradas de temperatura y humedad, índice bajo de isomerización entre la forma isomérica, y seguridad para administración a largo plazo a humanos.

Resumen de la invención

En una realización, la invención pertenece, por lo menos en parte, a una forma cristalina de una sal tosilato (p- toluenosulfonato) del Compuesto 1:

(4S, 4AS, 5AR, 12AS)- 4 -7-Bis(dimetilamino)- 9{[(2,2- dimetilpropil) amino] metil}-3,1,12,12A -tetrahidroxi-1,11- dioxo- 1,4, 4A, 5, 5A, 6, 11, 12A- octahidrotetraceno -2- carboxamlda (9-(2,2- dimetil- propil- amlnometll) - minociclina).

En otra realización, la invención se relaciona con un polimorfo de una forma cristalina de una sal de tosilato del Compuesto 1. La invención se relaciona, en parte con un polimorfo forma 1 del Compuesto 1. La invención se relaciona, en parte con un polimorfo forma 2 de una forma cristalina de una sal de tosilato del Compuesto 1. La invención se relaciona, en parte con un polimorfo forma 3 de una forma cristalina de una sal de tosilato del Compuesto 1.

Por ejemplo, un polimorfo forma 1 de una forma cristalina de una sal de tosilato del Compuesto 1 tiene picos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 8,6, 13,2, y 18,83 °2 utilizando radiación Cu Ka. En algunas realizaciones, el polimorfo forma 1 de una forma cristalina de una sal de tosilato del Compuesto 1 tiene picos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 8,6, 11,41, 13,2, 18,83, 2,54, y 24,53 °2 utilizando radiación Cu Ka. En algunas realizaciones, el polimorfo forma 1 de una forma cristalina de una sal de tosilato del Compuesto 1 tiene picos de difracción de rayos X en polvo a aproximadamente 5,6, 8,6, 8,57, 11,41, 13,2, 15,58, 18,83, 2,54, y 24,53 °2 utilizando radiación Cu Ka.

Por ejemplo, un polimorfo forma 1 de una forma cristalina de una sal de tosilato del Compuesto 1 es estable a temperatura en un rango de aproximadamente °C a aproximadamente 7 °C. En algunas realizaciones, el polimorfo forma 1 de una forma cristalina de una sal de tosilato del Compuesto 1 es estable a temperatura en un rango de aproximadamente 5 °C a aproximadamente 5 °C. En algunas realizaciones, el polimorfo forma 1 de una forma cristalina de una sal de tosilato del Compuesto 1 es estable a temperatura en un rango de aproximadamente 2 °C a aproximadamente 3 °C.

El polimorfo forma 1 de una forma cristalina de una sal de tosilato del Compuesto 1 se puede obtener al cristalizar la sal de tosilato de dicho Compuesto 1 de isopropanol.

Por ejemplo, un polimorfo forma 2 de una forma cristalina de una sal de tosilato del Compuesto 1 tiene picos de patrón de difracción de rayos X en polvo a 7,82, 11,88, 16,12 y 21,46 °2 utilizando radiación Cu Ka.

Por ejemplo, un polimorfo forma 3 de una forma cristalina de una sal de tosilato del Compuesto 1 tiene picos de patrón de difracción de rayos X en polvo a... [Seguir leyendo]

1. Una forma cristalina de una sal de tosilato del Compuesto 1:

(1).

2. Un polimorfo de la forma cristalina de la reivindicación 1, caracterizado por un patrón de difracción de rayos X en 5 polvo que Incluye picos a aproximadamente 8,6, 13,2, y 18,83 °2 utilizando radiación Cu Ka, o picos a

aproximadamente 8,6, 11,41, 13,2, 18,83, 2,54, y 24,53 °2 utilizando radiación Cu Ka, o picos a aproximadamente 5,6, 8,6, 8,57, 11,41, 13,2, 15,58, 18,83, 2,54 y 24,53 °2 utilizando radiación Cu Ka, o mediante un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente similar a aquel establecido en la Figura 8.

3. El polimorfo de la reivindicación 2 obtenido al cristalizar una sal de tosilato del Compuesto 1:

de isopropanol.

4. Un método para preparar una sal de tosilato cristalina estable del Compuesto 1:

en donde el método comprende:

disolver una base libre del Compuesto 1 en un primer solvente o combinación de solventes para formar una primera solución;

disolver ácido p-toluenosulfónico en un segundo solvente o combinación de solventes para formar una segunda solución;

combinar la primera y segunda solución para formar una tercera solución; y

agregar un polimorfo forma 1 de una sal de tosilato del Compuesto 1 como un cristal de siembra para la tercera solución para formar una cuarta solución.

5. El método de la reivindicación 4, en donde el primer solvente o combinación de solventes y el segundo solvente o combinación de solventes son iguales o diferentes.

6. El método de la reivindicación 4, en donde la primera combinación de solventes y la segunda combinación de 25 solventes son cada uno independientemente una combinación de solventes alcohólicos.

7. El método de la reivindicación 6, en donde la primera combinación de solventes y la segunda combinación de solventes son cada uno independientemente una combinación de dos solventes alcohólicos, opcionalmente en

donde los dos solventes alcohólicos son etanol e isopropanol, por ejemplo, en donde el etanol e isopropanol están en una relación volumen a volumen de 2 a 1.

8. El método de la reivindicación 4, en donde la primera combinación de solventes y la segunda combinación de solventes cada una comprende un solvente alcohólico, que es opcionalmente metanol, y un anti-solvente, que es

opcionalmente seleccionado de una cetona, un éster y un éter (por ejemplo, metil-t-butil éter).

9. El método de la reivindicación 4, en donde la primera combinación de solventes y la segunda combinación de solventes cada una comprende metanol y metil-t-butil éter, opcionalmente en donde el metanol y metil-t-butil éter están en una relación volumen a volumen de 1 a 1.2.

1. El método de la reivindicación 4, en donde el ácido p-toluenosulfónico se proporciona en una cantidad de 25 a 75

% en peso con relación a la cantidad de dicho Compuesto 1.

11. El método de la reivindicación 4, en donde el ácido p-toluenosulfónico se proporciona en una forma de un monohldrato de ácido p-toluenosulfónico.

12. El método de la reivindicación 4, en donde la cuarta solución forma una suspensión luego de agitación, y opcionalmente en donde el método comprende adicionalmente secar la suspensión.

13. Un polimorfo de una sal de tosilato del Compuesto 1:

obtenido de acuerdo con el método de la reivindicación 4.

14. Un polimorfo de la forma cristalina de la reivindicación 1, caracterizado por un patrón de difracción de rayos X en polvo que Incluye picos a aproximadamente 5,11 y 15,6 °2 utilizando radiación Cu Ka, o picos a aproximadamente

5,11, 8,89, 1,34, 11,76, y 15,6 °2 utilizando radiación Cu Ka, o picos a aproximadamente 5,11, 8,89, 1,34,

11,76, 13,7, 14,81, y 15,6 °2 utilizando radiación Cu Ka, o mediante un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente similar a aquel establecido en la Figura 1.

15. Un polimorfo de la forma cristalina de la reivindicación 1, caracterizado por un patrón de difracción de rayos X en polvo que Incluye picos a aproximadamente 11,88 y 16,12 °2 utilizando radiación Cu Ka, o picos a

aproximadamente 7,82, 11,88, 16,12, y 21,46 °2 utilizando radiación Cu Ka, o picos a aproximadamente 7,82, 11,88, 12,68, 16,12, 18,63, 21,46, y 23,74 °2 utilizando radiación Cu Ka, o mediante un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente similar a aquel establecido en la Figura 9.

16. El polimorfo de la reivindicación 14 obtenido al cristalizar una sal de tosilato del Compuesto 1:

de acetona, metil etil cetona, metll pentanona o acetato de etilo.

17. El polimorfo de la reivindicación 15 obtenido al cristalizar una sal de tosilato del Compuesto 1:

de diclorometano.

18.Una composición farmacéutica que comprende la forma cristalina de la reivindicación 1 o el polimorfo de una cualquiera de las reivindicaciones 2 y 13-15, y un diluyente, excipiente o portador farmacéuticamente aceptable.

19. La composición farmacéutica de la reivindicación 18, en donde el polimorfo está en una forma pura.