MÉTODOS PARA SINTETIZAR COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS.

Un método para sintetizar un compuesto heterocíclico, que comprende:

hacer reaccionar una mezcla de 1-metilpiperazina y 5-halo-2-nitroanilina en una primer solvente y en una primera temperatura que varía de 90° C a 110° C para proporcionar un compuesto de la Fórmula VIH en donde el primer solvente es un solvente orgánico que comprende un alcohol enfriar la mezcla que contiene el compuesto de la Fórmula VIH hasta una segunda temperatura que varía de 85° C a 95° C;

agregar a la mezcla un volumen de un segundo solvente, diferente del primer solvente en donde el segundo solvente comprende agua y formar una suspensión del compuesto de la Fórmula VIH;

en donde el segundo solvente se calienta hasta la segunda temperatura.

Métodos para sintetizar compuestos heterocíclicos Campo de la invención Esta invención pertenece de manera general a métodos para sintetizar un compuesto heterocíclico.

Antecedentes de la invención Se ha reportado una variedad de compuestos químicos y composiciones que tienen actividad contra una o más tirosinas quinasa del receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF-RTK) . Ejemplos incluyen derivados quinolina tales como los descritos en la WO 98/13350, derivados aminonicotinamida (ver por ejemplo WO 01/55114) , compuestos anticodificantes (ver por ejemplo WO 01/52904) , imitadores de péptido (ver por ejemplo WO 01/52875) , derivados quinazolina (ver por ejemplo Patente Estadounidense No. 6, 258, 951) anticuerpos monoclonales (ver por ejemplo EP 1 086 705 A1) , diversos 5, 10, 15, 20-tetraaril-porfirinas y 5, 10, 15-triaril-corroles (ver por ejemplo WO 00/27379) , derivados de ácido carboxílico de alcano y alcanosulfónicos heterocíclicos (ver por ejemplo DE19841985) , derivados oxindolilquinazolina (ver por ejemplo WO 99/10349) , derivados 1, 4-diazaantracina (ver por ejemplo Patente Estadounidense No. 5, 763, 441) , y derivados cinnolina (ver por ejemplo WO 97/34876) , y diversos compuestos indazol (ver por ejemplo WO 01/02369 y WO 01/53268) .

Se describe la síntesis de 4-hidroxi quinolona y los derivados 4-hidroxi quinolina en un número de referencias. Por ejemplo, Ukrainets et al. ha descrito la síntesis de 3- (benzimidazol-2-il) -4-hidroxi-2-oxo-1, 2-dihidroquinolina. Ukrainets, I. et al., Tetrahedron Lett. 42, 7747-7748 (1995) ; Ukrainets, I. et al., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 2, 239-241 (1992) . Ukrainets también describe la síntesis, la actividad anticonvulsiva y antitiroide de otras 4-hidroxi quinolonas y análogos tio tales como 1H-2-oxo-3- (2-benzimidazolil) -4-hidroxiquinolina. Ukrainets, I. et al., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 1, 105-108 (1993) ; Ukrainets, I. et al., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 8, 11051108 (1993) ; Ukrainets, I. et al., Chem. Heterocyclic Comp. 33, 600-604, (1997) .

La síntesis de diversos derivados quinolina se describe en la WO 97/48694. Estos compuestos de describen como capaces de unirse a los receptores de hormona nuclear y son útiles para estimular la proliferación de osteoblasto y el crecimiento óseo. También se describen compuestos por ser útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades asociadas con las familias del receptor de hormona nuclear.

Diversos derivados quinolina en los que el anillo de benceno de la quinolina se sustituye con un grupo de azufre se describen en la WO 92/18483. Estos compuestos se describen por ser útiles en formulaciones farmacéuticas y como medicamentos.

Se han descrito derivados quinolona y coumarina por tener uso en una variedad de aplicaciones no relacionadas con la medicina y las formulaciones farmacéuticas. Las referencias que describen la preparación de derivados de quinolona para uso en composiciones fotopolimerizables o para propiedades luminiscentes incluyen: la Patente Estadounidense No. 5, 801, 212 otorgada a Okamoto et al.; JP 8-29973; JP 7-43896; JP 6-9952; JP 63-258903; EP 797376; y DE 23 63 459.

Una plétora de compuestos quinolinona sustituidos incluyen los compuestos benzimidazolil quinolinona y los compuestos benzimidazolil quinolinona 4-amino sustituidos tales como 4-amino-5-fluoro-3-[5- (4-metilpiperazin-1-il) 1Hbenzimidazol-2-il]quinolin-2 (1H) -ona se han descrito recientemente en referencias tales como la WO 02/22598 y WO 2004/043389. Se describen tales compuestos por inhibir los VEGF-RTK. Tales compuestos también se describen en las solicitudes de patente Estadounidenses publicadas U.S. 2002/0107392 y U.S. 2003/0028018 y Patente Estadounidense Nos. 6, 605, 617, 6, 774, 237, y 6, 762, 194. Los compuestos heterocíclicos que se relacionan con las quinolinonas benzimidazolilo se han descrito recientemente en la WO 02/18383, U.S. 2002/0103230, y la Patente Estadounidense No. 6, 756, 383. Otros tales compuestos se describen junto con nuevos usos de tales compuestos en la inhibición de las quinasa serina/treonina y las tirosina quinasas se describen en la WO 2004/018419, y U.S. 200410092535, presentada en Agosto 19, 2003, y reivindica la prioridad para cada una de las solitudes Provisionales: Solicitud Provisional Estadounidense No. 60/405, 729 presentada en Agosto 23, 2002; Solicitud Provisional Estadounidense No. 60/426, 107 presentada en Noviembre 13, 2002; Solicitud Provisional Estadounidense No. 60/426, 226 presentada en Noviembre 13, 2002; Solicitud Provisional Estadounidense No. 60/426, 282 presentada en Noviembre 13, 2002; Solicitud Provisional Estadounidense No. 60/428, 210 presentada en Noviembre 21, 2002; Solicitud Provisional Estadounidense No. 60/460, 327 presentada en Abril 3, 2003; Solicitud Provisional Estadounidense No. presentada en Abril 3, 2003; Solicitud Provisional Estadounidense No. 60/460, 493 presentada en Abril 3, 2003; Solicitud Provisional Estadounidense No. 60/478, 916 presentada en Junio 16, 2003; y Solicitud Provisional Estadounidense No. 60/484, 048 presentada en Julio 1, 2003.

Se describen diversos métodos para sintetizar compuestos quinolinona amino benzimidazol en la Solicitud de Patente Estadounidense No. 101982, 757, presentada en Noviembre 5, 2004.

Aunque se han descrito diversos métodos para sintetizar los compuestos quinolinona, se necesitan nuevos métodos que optimicen los rendimientos de estos compuestos debido a sus aplicaciones importantes en formulaciones farmacéuticas y aplicaciones.

Resumen de la invención La presente invención proporciona métodos para sintetizar compuestos heterocíclicos útiles en la síntesis de compuestos quinolinona benzimidazolilo amino sustituidos.

La presente invención proporciona métodos para sintetizar un compuesto de la Fórmula VIH:

En un aspecto, se proporcionan métodos para sintetizar un compuesto heterocíclico, que incluye hacer reaccionar una mezcla de 1-metilpiperazina y 5-halo-2-nitroanilina en una primer solvente y a una primera temperatura suficiente para proporcionar un compuesto de la Fórmula VIH en el primer solvente, en donde el primer solvente es un solvente orgánico que comprende alcohol; agregar a la mezcla un volumen de un segundo solvente, diferente del primer solvente; en donde el segundo solvente es un solvente orgánico que comprende heptano; y formar una suspensión del compuesto de la Fórmula VIH. El primer solvente puede comprender un alcohol. Por ejemplo, el primer solvente puede comprender, consistir esencialmente de, o consistir de etanol. En algunas realizaciones, la primera temperatura suficiente para proporcionar el compuesto de la Fórmula VIH puede variar de aproximadamente 90º C a aproximadamente 110º C. En ciertas realizaciones, el 1-metilpiperazina y el 5-halo-2-nitroanilina están presentes en una relación molar que varía de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 5:1. En algunas realizaciones, la 5-halo-2-nitroanilina es 5-cloro-2-nitroanilina, y en otras realizaciones, es 5-fluoro-2-nitroanilina. En otro aspecto, se proporciona un método para sintetizar un compuesto heterocíclico, que comprende hacer reaccionar una mezcla de 1-metilpiperazina y 5-halo-2-nitroanilina en una primer solvente y en una primera temperatura que varía de 90º C a 110º C para proporcionar un compuesto de la Fórmula VIH, en donde el primer solvente es un solvente orgánico que comprende un alcohol; que enfría la mezcla que contiene el compuesto de la Fórmula VIH a una segunda temperatura que varía de 85º C a 95º C; agregar a la mezcla un volumen de un segundo solvente, diferente del primer solvente, en donde el segundo solvente comprende agua; y formar una suspensión del compuesto de la Fórmula VIH; en donde el segundo solvente se calienta hasta la segunda temperatura. Las realizaciones adicionales se establecen en las reivindicaciones. En lo sucesivo, se describen realizaciones ilustrativas. El método incluye hacer reaccionar 1-metilpiperazina con 5-halo-2-nitroanilina a una temperatura interna suficiente para proporcionar el compuesto de la Fórmula VIH. En tales aspectos del método, la 1-metilpiperazina y la 5-halo-2-nitroanilina reaccionan en un solvente que comprende agua. El agua puede estar presente en una cantidad mayor que 50 % por volumen con base en la cantidad del solvente. En algunas realizaciones, la 5-halo-2-nitroanilina es 5-cloro-2-nitroanilina, y en otras realizaciones es 5-fluoro-2-nitroanilina.

En algunas realizaciones, el solvente comprende agua en una cantidad mayor de 80 % por volumen con base en la cantidad del solvente. En algunas tales realizaciones, el solvente... [Seguir leyendo]

1. Un método para sintetizar un compuesto heterocíclico, que comprende:

hacer reaccionar una mezcla de 1-metilpiperazina y 5-halo-2-nitroanilina en una primer solvente y en una primera temperatura que varía de 90º C a 110º C para proporcionar un compuesto de la Fórmula VIH

en donde el primer solvente es un solvente orgánico que comprende un alcohol enfriar la mezcla que contiene el compuesto de la Fórmula VIH hasta una segunda temperatura que varía de 85º C a 95º C;

agregar a la mezcla un volumen de un segundo solvente, diferente del primer solvente en donde el segundo solvente comprende agua y formar una suspensión del compuesto de la Fórmula VIH; en donde el segundo solvente se calienta hasta la segunda temperatura.

2. El método de la reivindicación 1, en donde el primer solvente consiste de etanol.

3. El método de la reivindicación 1, en donde el segundo solvente, consiste de agua.

4. El método de la reivindicación 1, en donde la suspensión se forma al enfriar la mezcla de reacción hasta una tercera temperatura que varía de 15º C a 25º C para inducir la formación de la suspensión del compuesto de la Fórmula VIH.

5. El método de la reivindicación 1, en donde 1-metilpiperazina y 5-halo-2-nitroanilina están presentes en una 20 relación molar que varía de 2:1 a 5:1.

6. Un método para sintetizar un compuesto heterocíclico, que comprende:

hacer reaccionar una mezcla de 1-metilpiperazina y 5-halo-2-nitroanilina en una primer solvente y en una primera temperatura suficiente para proporcionar un compuesto de la Fórmula VIH

en el primer solvente, en donde el primer solvente es un solvente orgánico que comprende un alcohol agregar a la mezcla un volumen de un segundo solvente diferente del primer solvente; en donde el segundo solvente es un solvente orgánico, que comprende heptano y formar una suspensión del compuesto de la Fórmula VIH.

7. El método de la reivindicación 6, en donde el segundo solvente consiste de heptano.

8. El método de la reivindicación 6, en donde la primera temperatura varía de 90º C a 110º C.

9. El método de la reivindicación 8 que comprende adicionalmente enfriar la mezcla que contiene el compuesto de la

Fórmula VIH a una segunda temperatura de no menos de 70º C antes que se agregue el volumen del segundo 5 solvente.

10. El método de la reivindicación 9 en donde la segunda temperatura varía de 70º C a 85º C, en donde la suspensión se forma al enfriar la mezcla de reacción hasta una tercera temperatura para inducir la formación de una suspensión del compuesto de la Fórmula VIH.

11. El método de la reivindicación 10, en donde la tercera temperatura varía de 15º C a 25º C

12. El método de la reivindicación 10, que comprende adicionalmente agregar un segundo volumen del segundo solvente orgánico durante enfriamiento a la tercera temperatura para formar cristales del compuesto de la Fórmula VIH.