Fenil-alquil piperazinas que tienen una actividad moduladora de TNF.

Compuesto de fórmula (I) :**Fórmula**

en la que:

- R1 y R2 representan,

independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupoalquilo (C1-C5), un grupo haloalquilo (C1-C5), un grupo perfluoroalquilo (C1-C2), un grupo alcoxi (C1-C5) oun grupo perfluoroalcoxi (C1-C2);

- R3 representa un grupo alquilo(C1-C5);

- A representa ≥CH- o ≥N-;

en forma de base o de sal de adición a un ácido.

Fenil-alquil piperazinas que tienen una actividad moduladora de TNF

La presente invención se refiere a nuevas fenil-alquil-piperazinas que tienen actividad moduladora de TNF, a las composiciones farmacéuticas que las contienen y a un procedimiento para su preparación.

El TNF-alfa es una citoquina que ha sido identificada como mediador de la inmunidad, de la inflamación, de la proliferación celular, de la fibrosis, etc. Este mediador está presente copiosamente en el tejido sinovial inflamado y ejerce un papel importante en la patogénesis de la auto-inmunidad (Annu. Rep. Med. Chem., 1997, 32:241-250) .

Ahora se ha encontrado que las fenil-alquil-piperazinas poseen una actividad potente con respecto a la modulación del TNF-alfa, más particularmente una actividad inhibidora.

Los documentos WO 2004 060308 y JP 2001 072660 describen fenil-alquil-piperazinas que tienen una actividad moduladora del TNF-α que difieren de los compuestos de fórmula (I) actualmente reivindicados en que el grupo R1 no pertenece a la lista reivindicada y el grupo CH2CH2R3 está ausente.

En Bioorg se describen fenil-alquil-piperazinas que tienen una actividad moduladora del TNF-α. Med. Chem. Lett., 2000, 10 (9) , 875-9 y Bioorg. Med. Chem. Lett., 2000, 10 (9) , 881-4. Sin embargo, llevan un grupo -CH2NHAc o -NHAc en lugar del grupo -CH2CH2R3 llevado por las reivindicadas aquí y no se contempla ninguna alternativa.

Así, la presente invención se refiere, según uno de sus aspectos, a fenil-alquil-piperazinas de fórmula (I) :

en la que:

! R1 y R2 representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C5) , un grupo haloalquilo (C1-C5) , un grupo perfluoroalquilo (C1-C2) , un grupo alcoxi (C1-C5) o un grupo perfluoroalcoxi (C1-C2) ;

! R3 representa un grupo alquilo (C1-C5) ;

! A representa =CH- o =N-.

Los compuestos de fórmula (I) pueden contener uno o varios átomos de carbono asimétricos. Pueden existir por lo tanto en forma de enantiómeros o de diastereoisómeros. Estos enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas, forman parte de la invención.

Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en el estado de bases o de sales de adición de ácidos. Tales sales de adición forman parte de la invención.

Estas sales pueden prepararse con ácidos farmacéuticamente aceptables, pero las sales de otros ácidos útiles, por ejemplo, para la purificación o el aislamiento de los compuestos de fórmula (I) forman parte igualmente de la invención.

Los compuestos de fórmula (I) pueden existir como derivados N-óxidos. Efectivamente, los compuestos de fórmula (I) pueden tener particularmente uno o dos grupos N-óxido en la piperazina. Aunque, en principio, los dos nitrógenos de más arriba pueden estar ambos oxidados, se prefieren los compuestos que tienen un solo N-óxido.

Según otro objeto de la invención, se pueden citar los compuestos de fórmula (I) en los cuales:

! R1 representa un grupo haloalquilo (C1-C5) , más particularmente un grupo fluoroalquilo (C1-C5) , un grupo perfluoroalquilo (C1-C2) ; y/o ! R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C5) ; en forma de base o de sal de adición a un ácido.

Según otro objeto de la invención, la piperazina está unida por el grupo etilo en posición 3 al grupo fenilo:

y/o ! R1 representa un grupo perfluoroalquilo (C1-C2) ; y/o ! R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C3) .

Según otro objeto de la invención, se pueden citar los compuestos de fórmula (I) siguientes:

1. (3-trifluorometil-fenil) -4-[2- (4-metil-3-pentil-fenil) -etil]-piperazina ; en forma de base o de sal de adición a un ácido.

Según otro objeto de la invención, se puede citar un compuesto de fórmula (I) elegido entre:

! compuesto n°1: hemipamoato de 1- (3-trifluorometil-fenil) -4-[2- (4-metil-3-pentil-fenil) -etil]-piperazina;

! compuesto n°1 bis: hemipamoato de 1- (3-trifluorometil-fenil) -4-[2- (4-metil-3-pentil-fenil) -etil]-piperazina en mezcla con 0, 5 moles de ácido pamoico libre;

! compuesto n° 2: hidrocloruro de 1- (3-trifluorometil-fenil) -4-[2- (4-metoxi-3-pentil-fenil) -etil]-piperazina;

! compuesto n° 3: hidrocloruro de 1- (3-trifluorometil-fenil) -4-[2- (4-metil-3-propil-fenil) -etil]-piperazina;

! compuesto n° 4: hidrocloruro de 1- (3-fluoro-fenil) -4-[2- (4-metil-3-pentil-fenil) -etil]-piperazina;

! compuesto n° 5: hidrocloruro de 1- (3-trifluorometil-fenil) -4-[2- (4-metil-3-heptil-fenil) -etil]-piperazina;

! compuesto n° 6: hidrocloruro de 1- (6-trifluorometil-pirid-2-il) -4-[2- (4-metil-3-pentil-fenil) -etil]-piperazina;

! compuesto n° 7: hidrocloruro de 1- (3-fluoro-fenil) -4-[2- (4-metoxi-3-pentil-fenil) -etil]-piperazina;

! compuesto n° 8: hidrocloruro de 1- (3-difluorometil-fenil) -4-[2- (4-metil-3-pentil-fenil) -etil]-piperazina;

! compuesto n° 9: hidrocloruro de 1- (fenil) -4-[2- (4-metil-3-pentil-fenil) -etil]-piperazina;

! compuesto n° 10: hidrocloruro de 1- (3-metoxi-fenil) -4-[2- (4-metil-3-pentil-fenil) -etil]-piperazina;

! compuesto n° 11: hidrocloruro de 1- (3-trifluorometil-fenil) -4-[2- (4-metil-3- (2-metilbutil) -fenil) -etil]-piperazina;

! compuesto n° 12: hidrocloruro de 1- (3-difluorometil-fenil) -4-[2- (4-metoxi-3-pentil-fenil) -etil]-piperazina;

! compuesto n° 13: hidrocloruro de 1- (3-trifluorometil-fenil) -4-[2- (4-metoxi-3-heptil-fenil) -etil]-piperazina;

! compuesto n° 14: hidrocloruro de 1- (3-trifluorometil-fenil) -4-[2- (4-metil-3-hexil-fenil) -etil]-piperazina;

! compuesto n° 15: hidrocloruro de 1- (3-trifluorometil-fenil) -4-[2- (4-metoxi-3-propil-fenil) -etil]-piperazina;

! compuesto n° 16: hidrocloruro de 1- (fenil) -4-[2- (4-metoxi-3-pentil-fenil) -etil]-piperazina;

! compuesto n° 17: hidrocloruro de 1- (4-cloro-fenil) -4-[2- (4-metil-3-pentil-fenil) -etil]-piperazina;

! compuesto n° 18: hidrocloruro de 1- (3-trifluorometil-fenil) -4-[2- (4-metil-3-pentil-fenil) -etil]-piperazina;

! compuesto n° 19: bencenosulfonato de 1- (3-trifluorometil-fenil) -4-[2- (4-metil-3-pentil-fenil) -etil]-piperazina;

! compuesto n° 20: 2-naftalenosulfonato de 1- (3-trifluorometil-fenil) -4-[2- (4-metil-3-pentil-fenil) -etil]-piperazina;

! compuesto n° 21: p-tolilsulfonato de 1- (3-trifluorometil-fenil) -4-[2- (4-metil-3-pentil-fenil) -etil]-piperazina;

! compuesto n° 22: hemi2, 5-naftaleno-disulfonato de 1- (3-trifluorometil-fenil) -4-[2- (4-metil-3-pentil-fenil) -etil]piperazina;

! compuesto n° 23: dihidrocloruro de 1- (4-fluoro-fenil) -4-[2- (4-metil-3-pentil-fenil) -etil]-piperazina; ! compuesto n° 24: base libre de 1- (4-metoxi-fenil) -4-[2- (4-metil-3-pentil-fenil) -etil]-piperazina; ! compuesto n° 25: dihidrocloruro de 1- (5-bromo-piridin-2-il) -4-[2- (4-metil-3-pentil-fenil) -etil]-piperazina; ! compuesto n° 26: dihidrocloruro de 1-[2- (4-metil-3-pentil-fenil) -etil]-4- (5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazina; ! compuesto n° 27: hidrocloruro de 1- (4-terc-butil-fenil) -4-[2- (4-metil-3-pentil-fenil) -etil]-piperazina; ! compuesto n° 28: dihidrocloruro de 1- (4-etoxi-fenil) -4-[2- (4-metil-3-pentil-fenil) -etil]-piperazina; ! compuesto n° 29: dihidrocloruro de 1-[2- (4-metil-3-pentil-fenil) -etil]-4-m-tolil-piperazina; ! Compuesto N° 30: dihidrocloruro de 1-[2- (4-metil-3-pentil-fenil) -etil]-4-piridin-2-il-piperazina; ! compuesto n° 31: hidrocloruro de 1- (6-Bromo-piridin-2-il) -4-[2- (4-metil-3-pentil-fenil) -etil]-piperazina; ! compuesto n° 32: hidrocloruro de 1- (2-cloro-fenil) -4-[2- (4-metil-3-pentil-fenil) -etil]-piperazina; ! compuesto n° 33: hidrocloruro de 1- (2-metil-fenil) -4-[2- (4-metil-3-pentil-fenil) -etil]-piperazina; ! compuesto n° 34: hidrocloruro de 1- (3-trifluorometoxi-fenil) -4-[2- (4-metil-3-pentil-fenil) -etil]-piperazina; ! compuesto n° 35: hidrocloruro de 1- (5-cloro-piridin-2-il) -4-[2- (4-metil-3-pentil-fenil) -etil]-piperazina; ! compuesto n° 36: oxalato de 1- (3-trifluorometil-fenil) -4-[2- (4-metil-3-pentil-fenil) -etil]-piperazina; ! compuesto n° 37: fumarato de 1- (3-trifluorometil-fenil) -4-[2- (4-metil-3-pentil-fenil) -etil]-piperazina; ! compuesto n° 38: succinato de 1- (3-trifluorometil-fenil) -4-[2- (4-metil-3-pentil-fenil) -etil]-piperazina; ! compuesto n° 39: dihipurato de 1- (3-trifluorometil-fenil) -4-[2- (4-metil-3-pentil-fenil) -etil]-piperazina. En el marco de la presente invención se entiende por: ! un átomo de halógeno: flúor, cloro, bromo o yodo ; ! un grupo alquilo: un grupo alifático saturado lineal o ramificado. Por... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (I) :

en la que:

- R1 y R2 representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C5) , un grupo haloalquilo (C1-C5) , un grupo perfluoroalquilo (C1-C2) , un grupo alcoxi (C1-C5) o un grupo perfluoroalcoxi (C1-C2) ;

- R3 representa un grupo alquilo (C1-C5) ;

- A representa =CH- o =N-; 10 en forma de base o de sal de adición a un ácido.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que

- R1 representa un grupo haloalquilo (C1-C5) o un grupo perfluoroalquilo (C1-C2) ; en forma de base o de sal de adición a un ácido.

3. Un compuesto según la reivindicación 2, tal qu.

15. R1 representa un grupo fluoroalquilo (C1-C5) ; en forma de base o de sal de adición a un ácido.

4. Compuesto según la reivindicación 1, 2 ó 3, caracterizado por que :

- R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C5) ; en forma de base o de sal de adición a un ácido.

5. Compuesto según la reivindicación 1, 2, 3 o 4 tal que la piperazina está unida par el grupo etilo en posición 3 al grupo fenilo:

en forma de base o de sal de adición a un ácido.

6. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, tal que

- R1 representa un grupo perfluoroalquilo (C1-C2) ; en forma de base o de sal de adición a un ácido.

7. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, tal que - R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C3) , en forma de base o de sal de adición de un ácido.

8. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque consiste en: 1-[2- (4-metil-3-pentil-fenil) -etil]-4- (3-trifluorometil-fenil) -piperazina; en forma de base o de sal de adición a un ácido.

9. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores elegido entre.

30. compuesto n°1: hemipamoato de 1- (3-trifluorometil-fenil) -4-[2- (4-metil-3-pentil-fenil) -etil]-piperazina;

-compuesto n°1 bis: hemipamoato de 1- (3-trifluorometil-fenil) -4-[2- (4-metil-3-pentil-fenil) -etil]-piperazina en mezcla con 0, 5 moles de ácido pamoico libre;

-compuesto n° 2: hidrocloruro de 1- (3-trifluorometil-fenil) -4-[2- (4-metoxi-3-pentil-fenil) -etil]-piperazina;

- compuesto n° 3: hidrocloruro de 1- (3-trifluorometil-fenil) -4-[2- (4-metil-3-propil-fenil) -etil]-piperazina; -compuesto n° 4: hidrocloruro de 1- (3-fluoro-fenil) -4-[2- (4-metil-3-pentil-fenil) -etil]-piperazina; -compuesto n° 5: hidrocloruro de 1- (3-trifluorometil-fenil) -4-[2- (4-metil-3-heptil-fenil) -etil]-piperazina; -compuesto n° 6: hidrocloruro de 1- (6-trifluorometil-pirid-2-il) -4-[2- (4-metil-3-pentil-fenil) -etil]-piperazina; -compuesto n° 7: hidrocloruro de 1- (3-fluoro-fenil) -4-[2- (4-metoxi-3-pentil-fenil) -etil]-piperazina; -compuesto n° 8: hidrocloruro de 1- (3-difluorometil-fenil) -4-[2- (4-metil-3-pentil-fenil) -etil]-piperazina; -compuesto n° 9: hidrocloruro de 1- (fenil) -4-[2- (4-metil-3-pentil-fenil) -etil]-piperazina; -compuesto n° 10: hidrocloruro de 1- (3-metoxi-fenil) -4-[2- (4-metil-3-pentil-fenil) -etil]-piperazina; -compuesto n° 11: hidrocloruro de 1- (3-trifluorometil-fenil) -4-[2- (4-metil-3- (2-metilbutil) -fenil) -etil]-piperazina; -compuesto n° 12: hidrocloruro de 1- (3-difluorometil-fenil) -4-[2- (4-metoxi-3-pentil-fenil) -etil]-piperazina;

- compuesto n° 13: hidrocloruro de 1- (3-trifluorometil-fenil) -4-[2- (4-metoxi-3-heptil-fenil) -etil]-piperazina; -compuesto n° 14: hidrocloruro de 1- (3-trifluorometil-fenil) -4-[2- (4-metil-3-hexil-fenil) -etil]-piperazina; -compuesto n° 15: hidrocloruro de 1- (3-trifluorometil-fenil) -4-[2- (4-metoxi-3-propil-fenil) -etil]-piperazina; -compuesto n° 16: hidrocloruro de 1- (fenil) -4-[2- (4-metoxi-3-pentil-fenil) -etil]-piperazina; -compuesto n° 17: hidrocloruro de 1- (4-cloro-fenil) -4-[2- (4-metil-3-pentil-fenil) -etil]-piperazina; -compuesto n° 18: hidrocloruro de 1- (3-trifluorometil-fenil) -4-[2- (4-metil-3-pentil-fenil) -etil]-piperazina; -compuesto n° 19: bencenosulfonato de 1- (3-trifluorometil-fenil) -4-[2- (4-metil-3-pentil-fenil) -etil]-piperazina; -compuesto n° 20: 2-naftalenosulfonato de 1- (3-trifluorometil-fenil) -4-[2- (4-metil-3-pentil-fenil) -etil]-piperazina; -compuesto n° 21: p-tolilsulfonato de 1- (3-trifluorometil-fenil) -4-[2- (4-metil-3-pentil-fenil) -etil]-piperazina; -compuesto n° 22: hemi2, 5-naftaleno-disulfonato de 1- (3-trifluorometil-fenil) -4-[2- (4-metil-3-pentil-fenil) -etil]

piperazina; -compuesto n° 23: dihidrocloruro de 1- (4-fluoro-fenil) -4-[2- (4-metil-3-pentil-fenil) -etil]-piperazina; -compuesto n° 24: base libre de 1- (4-metoxi-fenil) -4-[2- (4-metil-3-pentil-fenil) -etil]-piperazina; -compuesto n° 25: dihidrocloruro de 1- (5-bromo-piridin-2-il) -4-[2- (4-metil-3-pentil-fenil) -etil]-piperazina; -compuesto n° 26: dihidrocloruro de 1-[2- (4-metil-3-pentil-fenil) -etil]-4- (5-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazina; -compuesto n° 27: hidrocloruro de 1- (4-terc-butil-fenil) -4-[2- (4-metil-3-pentil-fenil) -etil]-piperazina; -compuesto n° 28: dihidrocloruro de 1- (4-etoxi-fenil) -4-[2- (4-metil-3-pentil-fenil) -etil]-piperazina; -compuesto n° 29: dihidrocloruro de 1-[2- (4-metil-3-pentil-fenil) -etil]-4-m-tolil-piperazina; -compuesto n° 30: dihidrocloruro de 1-[2- (4-metil-3-pentil-fenil) -etil]-4-piridin-2-il-piperazina; -compuesto n° 31: hidrocloruro de 1- (6-Bromo-piridin-2-il) -4-[2- (4-metil-3-pentil-fenil) -etil]-piperazina; -compuesto n° 32: hidrocloruro de 1- (2-cloro-fenil) -4-[2- (4-metil-3-pentil-fenil) -etil]-piperazina; -compuesto n° 33: hidrocloruro de 1- (2-metil-fenil) -4-[2- (4-metil-3-pentil-fenil) -etil]-piperazina; -compuesto n° 34: hidrocloruro de 1- (3-trifluorometoxi-fenil) -4-[2- (4-metil-3-pentil-fenil) -etil]-piperazina; -compuesto n° 35: hidrocloruro de 1- (5-cloro-piridin-2-il) -4-[2- (4-metil-3-pentil-fenil) -etil]-piperazina; -compuesto n° 36: oxalato de 1- (3-trifluorometil-fenil) -4-[2- (4-metil-3-pentil-fenil) -etil]-piperazina; -compuesto n° 37: fumarato de 1- (3-trifluorometil-fenil) -4-[2- (4-metil-3-pentil-fenil) -etil]-piperazina; -compuesto n°38: succinato de 1- (3-trifluorometil-fenil) -4-[2- (4-metil-3-pentil-fenil) -etil]-piperazina; -compuesto n° 39: dihipurato de 1- (3-trifluorometil-fenil) -4-[2- (4-metil-3-pentil-fenil) -etil]-piperazina.

10. Procedimiento de preparación de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende la etapa que consiste en la condensación de un compuesto de fórmula (II) .

en la que R1 y A son tales como se han definido en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula (III) :

en la que R2 y R3 son tales como se han definido en la reivindicación 1 y Q representa un grupo saliente y opcionalmente en su transformación en una de sus sales.

11. Composición farmacéutica que contiene como principio activo un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

12. Medicamento que comprende, como principio activo, un compuesto de fórmula (I) según las reivindicaciones 1 a 9 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

13. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9 o una de sus

sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o la prevención de dolor y/o enfermedades relacionadas con problemas inmunitarios e inflamatorios.

14. Utilización de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según la reivindicación 13 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de dolor o inflamación articular.

15. Utilización de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según la 20 reivindicación 14 caracterizada porque el medicamento se inyecta en la articulación.