Un procedimiento que comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de formula (1) con un compuesto de formula (7) en presencia de una base,

para formar un compuesto de formula (8): en la que X es un grupo saliente reactivo con una amina, preferiblemente un grupo halo tal como un grupo cloro o bromo; o un grupo sulfonilo tal como un grupo mesiloxi, besiloxi o tosiloxi; Z es un grupo fenilo; y b) desproteger dicho compuesto de formula (8) para formar un compuesto de formula (4)

La cetirizina, químicamente ácido 2-[4-[(4-clorofenil)-fenil-metil]piperazin-1-il]etoxi]acético, es un ingrediente activo farmacéutico útil. Es un antihistamínico cuyos efectos principales están mediados a través de la inhibición selectiva de los receptores H1. Este fármaco antialérgico lo comercializa la empresa UCB (que es también el creador del fármaco) y/o Pfizer con el nombre comercial Zyrtec®, en forma de una sal de dihidrocloruro (a menudo denominada "hidrocloruro de cetirizina") tal como se muestra a continuación.

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El fármaco está indicado para el alivio de los síntomas asociados a la rinitis alérgica estacional o rinitis alérgica perenne, así como para el tratamiento de las manifestaciones cutáneas sin complicaciones de la urticaria idiopática crónica en adultos y en niños de 6 meses de edad o mayores.

La cetirizina tiene un carbono asimétrico, y por lo tanto se puede resolver hasta los enantiómeros. El enantiómero farmacéuticamente activo de la cetirizina racémica es la levocetirizina, que es el enantiómero (R) de cetirizina. Se lanzó un medicamento que comprendía levocetirizina en el primer cuatrimestre de 2001 en Alemania, seguido por un lanzamiento en toda Europa. La levocetirizina se comercializa también como la sal de dihidrocloruro, con el nombre comercial Xyzaal®.

La cetirizina se describió en el documento US 4.525.358 (documento EP 58146). La levocetirizina se describió específicamente en el documento GB2225321. El método de uso de la levocetirizina se ha descrito en el documento US 5.698.558 (documento EP 663828).

De manera convencional, se puede obtener levocetirizina mediante la resolución de los enantiómeros de cetirizina tal como se ha propuesto en general, p.ej., en el documento WO 94/06429. Sin embargo, la eficacia de tal procedimiento aparentemente no es elevada, y por lo tanto se prefiere producir levocetirizina a partir de un intermedio enantioméricamente puro.

Un intermedio útil es el compuesto de fórmula (4)

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La presencia de un carbono cuaternario en la fórmula (4) indica que el compuesto se puede obtener en forma de un racemato o en forma de un único enantiómero, en particular en forma del enantiómero (R). Este intermedio se puede convertir en cetirizina o en los análogos relacionados, en particular en cetirizina racémica o levocetirizina, mediante diversos procedimientos conocidos, p.ej., mediante los procedimientos resumidos en el documento US 4.525.358. La resolución del intermedio (4) hasta los enantiómeros mediante ácido L-tartárico, así como el procedimiento para producir levocetirizina a partir del enantiómero correspondiente de (4), se describió en el documento GB2225321. Sin embargo, el rendimiento y la eficacia de la resolución son insuficientes, tal como se demuestra en el documento US 5.478.941.

El material de partida útil para producir el compuesto (4) es el compuesto de fórmula (1), muy conocido y disponible comercialmente,

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De manera similar al compuesto (4) anterior, el compuesto (1) se puede obtener en forma de un racemato o en forma de un único enantiómero, en particular en forma del enantiómero (R). Se sabe que el compuesto racémico (1) se puede resolver de manera fácil y eficaz hasta los enantiómeros mediante una cristalización fraccionada, preferiblemente mediante la cristalización de las sales con ácido L-tartárico (véase el documento US 5.478.941). Esto hace que el compuesto (1) sea un intermedio importante, en particular en la síntesis de un compuesto (4) enantioméricamente puro.

En un procedimiento conocido para la producción del compuesto (4) descrito en el documento EP 617028 (documento US 5.478.941), el compuesto racémico de fórmula (1) y/o su enantiómero (R) se someten a una condensación con el compuesto de fórmula (2) de bis-cloroetilamina sulfonada en N,

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para formar el compuesto de fórmula (3).

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El compuesto (3) se desprotege después para formar el intermedio clave de fórmula general (4). Una desventaja, sin embargo, con el uso del compuesto de fórmula (2) en la síntesis del compuesto de fórmula (4) es la necesidad de usar un agente desprotector fuerte. El grupo protector de tosilo se puede eliminar de manera eficaz solamente mediante el uso de una disolución de bromuro de hidrógeno en ácido acético. Este agente es extremadamente corrosivo, irritante y tóxico, de manera que se deben usar medidas especiales al emplear este material.

En principio, se podría esperar que se pudiese usar también un compuesto sin proteger de fórmula (5a)

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para el acoplamiento con el compuesto (1). Esto evitaría la etapa de desprotección y formaría directamente el compuesto (4). Pero esta opción no es satisfactoria. En primer lugar, el compuesto (5a) es un compuesto extremadamente tóxico ("gas mostaza"), y en segundo lugar la reacción va acompañada por una gran cantidad de subproductos que se generan en particular a partir de la auto-condensación del compuesto (5). Así, es claramente 25 preferible el uso de una bis-haloetilamina protegida en N. Pero también se ha informado que no son satisfactorios otros compuestos protegidos en N potencialmente útiles, p.ej. un grupo protector de carbonilo, alquilo o trifenilmetilo. Los documentos US 5.478.941 y EP 955295 enseñan que el compuesto de fórmula (2) de N-tosilo anteriormente mencionado es el único compuesto útil para la reacción de acoplamiento con (1). Los análogos protegidos (un grupo

protector de carbonilo, alquilo, o tritilo) provocaron una racemización importante del compuesto (1) durante la reacción de acoplamiento y/o la formación de subproductos indeseados.

El documento WO 2007/066163 (documento EP1963296) describe un procedimiento para la preparación de carbamatos ópticamente activos, que son intermedios para la preparación de cetirizina. Estos intermedios se forman mediante una reacción de 1-(4-clorofenil)-metilfenil-amina con bis-(2-cloroetil)amina protegida con el grupo saliente fácilmente eliminable 2,2,2-tricloroetoxi. Se informa que debido a las condiciones drásticas de la reacción de ciclación, este grupo saliente se elimina de manera prácticamente total.

Opalca C.J. et al. (Synthesis 1995 (7), págs. 766-768) informa que la reacción de acoplamiento falló si se usaron las amidas de fórmula 6, en la que R representa un sustituyente terminado en carbono.

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Así, hasta ahora se ha demostrado que otros grupos protectores son inadecuados. Sería deseable tener un procedimiento alternativo para producir el compuesto de fórmula general (A), en particular para producir el racemato

o el enantiómero R del mismo.

Sumario de la Invención

15 La presente invención se refiere al descubrimiento de un grupo protector adecuado y un procedimiento conveniente para producir cetirizina, lo que incluye levocetirizina. Por lo tanto, la invención se refiere a un procedimiento que comprende:

a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (1) con un compuesto de fórmula (7) en presencia de una base,

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para formar un compuesto de fórmula (8):

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en la que X es un grupo saliente reactivo con una amina, preferiblemente un grupo halo tal como un grupo cloro o bromo; o un grupo sulfonilo tal como un grupo mesiloxi, besiloxi o tosiloxi; y preferiblemente X es un grupo cloro; Z 25 es un grupo fenilo; y

b) desproteger dicho compuesto de fórmula (8), preferiblemente mediante una hidrólisis alcalina, para formar un compuesto de fórmula (4)

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El compuesto de fórmula (4) se puede convertir en un compuesto de cetirizina. Los compuestos de fórmulas (1), (8), y (4) pueden ser racémicos o sustancialmente un único enantiómero, generalmente el enantiómero (R). Cada una de las fórmulas anteriores incluye las sales de los compuestos. Además, estos compuestos se pueden usar en la preparación de cetirizina y las sales de la misma.

Otro aspecto de la invención se refiere a los compuestos de fórmulas (7) y (8). En general, X es cloro y Z es fenilo. Los compuestos pueden ser racémicos o sustancialmente el enantiómero (R).

Un aspecto adicional de la invención se refiere a una sal cristalina de adición de ácido oxálico de un compuesto de fórmula... [Seguir leyendo]

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para formar un compuesto de fórmula (8):

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en la que X es un grupo saliente reactivo con una amina, preferiblemente un grupo halo tal como un grupo cloro o bromo; o un grupo sulfonilo tal como un grupo mesiloxi, besiloxi o tosiloxi; Z es un grupo fenilo; y

b) desproteger dicho compuesto de fórmula (8) para formar un compuesto de fórmula (4)

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2. El procedimiento según la reivindicación 1 en el que X es un grupo cloro.

3. El procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, en el que los compuestos de fórmulas (1), (8), y/o (4) son compuestos racémicos.

15 4. El procedimiento según la reivindicación 1-3, que comprende además convertir dicho compuesto de fórmula

(4) en un compuesto de cetirizina.

5. El procedimiento según la reivindicación 1-4, en el que los compuestos de fórmulas (1), (8) y/o (4) son sustancialmente los compuestos de los enantiómeros (R).

6. El procedimiento según la reivindicación 5, en el que dicho compuesto de fórmula (4) tiene una pureza 20 óptica de al menos un 95%.

7. El procedimiento según la reivindicación 1-6, que comprende además convertir dicho compuesto de fórmula

(4) en un compuesto de levocetirizina.

8. El procedimiento según la reivindicación 1-7, que comprende además aislar dicho compuesto de fórmula (4) en forma de una sal de oxalato, preferiblemente en forma cristalina.

9. El procedimiento según la reivindicación 1-8, en el que la desprotección se lleva a cabo sin el uso de HBr en ácido acético.

10. El procedimiento según la reivindicación 1-9, en el que la desprotección se lleva a cabo mediante un álcali acuoso.

11. Un compuesto de fórmula (7)

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5 en la que X es un grupo saliente reactivo con una amina, preferiblemente un grupo halo tal como un grupo cloro o bromo; un grupo sulfonilo tal como un grupo mesiloxi, besiloxi o tosiloxi; y Z es un grupo fenilo.

12. El compuesto de la reivindicación 11, en el que X es un grupo halo seleccionado de un grupo cloro o bromo

o un grupo sulfonilo seleccionado de un grupo mesiloxi, besiloxi o tosiloxi.

13. El compuesto según la reivindicación 11 ó 12, en el que X es cloro. 10 14. Un compuesto de fórmula (8)

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en la que Z es un grupo fenilo.

15. El compuesto según la reivindicación 14, en el que dicho compuesto es sustancialmente el enantiómero (R).

16. El compuesto según la reivindicación 14 ó 15, que tiene una pureza óptica de al menos un 95%. 15 17. Una sal cristalina de adición de ácido oxálico de un compuesto de fórmula (4)

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18. La sal cristalina según la reivindicación 17 que tiene una pureza óptica de al menos un 95%.

19. El uso de un compuesto de la reivindicación 11, 14, 17 ó 18 en la preparación de cetirizina y una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.