El uso de BIBW 2992 para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de pacientes de cáncerresistentes a gefitinib y/o erlotinib,

opcionalmente en combinación con un agente quimioterapéutico (2) adicional.

Método para tratar cánceres que portan mutaciones de EGFR

La presente invención se refiere al uso del inhibidor de EGFR irreversible BIBW 2992 (1) para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de pacientes de cáncer resistentes a gefitinib y/o erlotinib, opcionalmente en combinación con un agente quimioterapéutico (2) adicional.

Antecedentes de la invención Las mutaciones somáticas en el dominio de tirosina quinasa (TK) del gen del receptor del factor del crecimiento epidérmico (EGFR) en cánceres de pulmón han generado un enorme interés, ya que proporcionan una estrategia para predecir la sensibilidad frente a inhibidores de TK (TKIs) . Aunque el estado mutacional es de gran importancia para determinar las respuestas a los TKIs, no es el único factor, y se han estado acumulando pruebas de que la amplificación del gen EGFR, otros miembros de la familia de EGFR (HER2, HER3) y genes cadena abajo de la señalización de EGFR (KRAS, BRAF) pueden estar implicados en la patogénesis del cáncer y la respuesta de TKI.

El documento WO 2006/084058 describe un método para el tratamiento del cáncer resistente a gefitinib y/o erlotinib, que comprende administrar una composición farmacéutica que comprende un inhibidor del receptor del factor del crecimiento epidérmico (EGFR) irreversible a una persona que necesite dicho tratamiento, y especifica los inhibidores de EGFR irreversibles EKB-569, HKI-272 and HKI-357.

El documento WO 2004/096224 describe, entre otros, la combinación de BIBW 2992 con un antagonista de VEGFR para el tratamiento de cáncer de ovarios, con el fundamento de combinar compuestos que fijan como objetivo diferentes mecanismos implicados en e importantes para el desarrollo del tumor, tales como inhibidores de la angiogénesis de tumores con inhibidores de EGFR/HER-2 que influyen en la señalización proliferativa a través de tirosina quinasas receptoras de clase I. Además, se supone que mutaciones pueden provocar una sobre-expresión del receptor de la proteína tirosina quinasa en ausencia de amplificación del gen.

El documento WO 20007/054551 describe la combinación de BIBW 2992 con una amplia gama de agentes quimioterapéuticos en el tratamiento del cáncer.

Los cánceres de células epiteliales, por ejemplo cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de pulmón, cáncer pancreático, cáncer de ovario, cáncer de bazo, cáncer testicular, cáncer de timo, etc., son enfermedades caracterizadas por un crecimiento anómalo y acelerado de las células epiteliales. Este crecimiento acelerado inicialmente provoca que se forme un tumor. En último término también puede aparecer metástasis hacia diferentes sitios de órganos. Aunque se han realizado progresos en el diagnóstico y el tratamiento de diversos cánceres, estas enfermedades aún producen una mortalidad significativa.

El cáncer de pulmón sigue siendo la principal causa de muerte por cáncer en países industrializados. Los cánceres que comienzan en los pulmones se dividen en dos tipos principales, el cáncer de pulmón no microcítico y el cáncer de pulmón microcítico, dependiendo del aspecto de las células bajo el microscopio. El cáncer de pulmón no microcítico (carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, y carcinoma macrocítico) en general se extiende hacia otros órganos más despacio que el cáncer de pulmón microcítico. Aproximadamente 75 por ciento de los casos de cáncer de pulmón se incluyen en la categoría de cáncer de pulmón no microcítico (por ejemplo adenocarcinomas) , y el otro 25 por ciento son cánceres de pulmón microcíticos. El cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) es la principal causa de muertes por cáncer en Estados Unidos, Japón y Europa Occidental. Para los pacientes que tienen la enfermedad avanzada la quimioterapia proporciona un modesto beneficio en la supervivencia, pero con el coste de una significativa toxicidad, recalcando la necesidad de agentes terapéuticos que se dirijan específicamente a las lesiones genéticas críticas que dirigen el crecimiento tumoral (Schiller, J.H., et al., N. Engl. J. Med., 346:92-98, 2002) .

Dos de los compuestos más avanzados en el desarrollo clínico incluyen gefitinib (compuesto ZD 1839 desarrollado por AstraZeneca UK Ltd.; disponible con el nombre comercial de IRESSA®, en lo sucesivo "IRESSA") y erlotinib (compuesto OSI-774 desarrollado por Genentech, Inc., y OSI Pharmaceuticals, Inc.; disponible con el nombre comercial de TARCEVA®, en lo sucesivo "TARCEVA") ; ambos han generado resultados clínicos alentadores. El tratamiento convencional del cáncer con IRESSA y TARCEVA implica la administración oral diaria de no más de 500 mg de los respectivos compuestos. En mayo de 2003, IRESSA fue el primero de estos productos en alcanzar el mercado de Estados Unidos, cuando se aprobó para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico avanzado. IRESSA es una quinazolina oralmente activa que actúa inhibiendo directamente la fosforilación de la tirosina quinasa sobre la molécula de EGFR. Compite con el sitio de unión del adenosina trifosfato (ATP) , lo cual conduce a la supresión del eje HER-quinasa. El mecanismo exacto de la respuesta del IRESSA no se comprende por completo, aunque los estudios sugieren que la presencia de EGFR es un prerrequisito necesario para su acción.

Una limitación significativa para utilizar estos compuestos es que sus receptores pueden desarrollar resistencia a sus efectos terapéuticos después de responder inicialmente a la terapia, o pueden no responder a los inhibidores de EGFR-tirosina quinasa (TKI) de ninguna manera. La proporción de respuesta a los EGFR-TKI varía entre diferentes grupos étnicos. En el extremo inferior de aquellos que responden a EGFR-TKI, en algunas poblaciones sólo 10-15

por ciento de los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico responden a los inhibidores de EGFR quinasa. Así, una mejor comprensión de los mecanismos moleculares subyacientes a la sensibilidad frente a IRESSA y TARCEVA sería extremadamente beneficiosa en la terapia dirigida para aquellos individuos que, con mayor probabilidad, se beneficiarían de esta terapia.

En la técnica existe una necesidad significativa de un tratamiento satisfactorio del cáncer y, de forma específica, de cánceres de células epiteliales, tales como cánceres de pulmón, ovario, mama, cerebro, colon y prástata, que incorpore los beneficios de la terapia de TKI y que solucione la falta de respuesta mostrada por los pacientes. Este tratamiento podría tener un impacto expectacular sobre la salud de los individuos y, en especial, de los individuos ancianos entre los que el cáncer es especialmente habitual.

El BIBW 2992 (1) se conoce como el compuesto 4-[ (3-cloro-4-fluorofenil) amino]-6-{[4- (N, N-dimetilamino) -1-oxo-2buten-1-il]amino}-7- ( (S) -tetrahidrofuran-3-iloxi) quinazolina, F

NHCl H

CH3N

N

N

O CH3NO

O

(1) .

El BIBW 2992 (1) es un inhibidor dual potente y selectivo de las tirosina quinasas del receptor erbb1 (EGFR) y del receptor erbB2 (Her2/neu) . Además, el BIBW 2992 (1) se diseñó para que se uniera de forma covalente a EGFR y HER2 y, con ello, inactivar de forma irreversible la molécula del receptor al cual se ha unido. Este compuesto, sus sales, tales como la sal dimaleato, su preparación, así como las formulaciones farmacéuticas que comprenden BIBW 2992 (1) o su sal se describen en los documentos WO 02/50043 y WO 2005/037824.

Sumario de la invención De forma sorprendente, el inhibidor de EGFR/HER2 dual irreversible BIBW 2992 (1) es ventajosamente eficaz en el tratamiento del cáncer en pacientes que portan una mutación del EGFR en el tumor, tal como una mutación activadora del EGFR, en especial cuando la mutación activadora está asociada con otra mutación responsable de la resistencia o el surgimiento de resistencia adquirida al tratamiento con inhibidores de EGFR reversibles tales como, por ejemplo, gefitinib y/o erlotinib u otros inhibidores irreversibles, tales como CI-1033, EKB-569, HKI-272 o HKI-357. Por tanto, los pacientes que muestren una respuesta reducida o que no respondan o que ya no respondan a las terapias con gefitinib y/o erlotinib pueden beneficiarse del tratamiento con BIBW 2992.

El objeto de la presente invención es el uso de BIBW 2992 (1) para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de pacientes de cáncer resistentes a gefitinib y/o erlotinib, opcionalmente en combinación... [Seguir leyendo]

1. El uso de BIBW 2992 para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de pacientes de cáncer resistentes a gefitinib y/o erlotinib, opcionalmente en combinación con un agente quimioterapéutico (2) adicional.

2. El uso de la reivindicación 1, en donde la resistencia al tyratamiento con gefitinib y/o erlotinib es debida a la mutación T790M de EGFR en el tumor.

3. El uso de la reivindicación 1, en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste en:

• tumores de cabeza y cuello: SCC, AC, cánceres de células de transición, cánceres mucoepidermoides, carcinomas indiferenciados;

• tumores del sistema nervioso central: astrocitoma, glioblastoma, meningioma, neurinoma, schwannoma, ependimoma, hipofisoma, oligodendroglioma, meduloblastoma;

• tumores bronquiales y del mediastino:

o tumores bronquiales:

• cánceres de pulmón microcíticos (SCLC) : cáncer de pulmón de células en grano de avena, cáncer de células intermedias, cáncer de pulmón de células de grano de avena combinado;

• cánceres de pulmón no microcíticos (NSCLC) : SCC, carcinoma de células en huso, AC, carcinoma broncoalveolar, NSCLC macrocítico, NSCLC de células transparentes;

o mesotelioma;

o timoma;

o carcinomas de tiroides: papilar, folicular, anaplásico, medular;

• tumores del tracto gastrointestinal:

o cánceres esofágicos: SCC, AC, anaplásico, carcinoide, sarcoma;

o cánceres gástricos: AC, adenoescamosos, anaplásicos;

o cánceres colorrectales: AC, incluyendo formas hereditarias de AC, carcinoide, sarcoma;

o cánceres anales: SCC, cáncer epitelial de transición, AC, carcinoma de células basales;

o cánceres pancreáticos: AC, incluyendo cánceres ductales y acinares, papilares, adenoescamosos, indiferenciados, tumores del páncreas endocrino;

o carcinoma hepatocelular, colangiocarcinoma, angiosarcoma, hepatoblastoma;

o carcinomas biliares: AC, SCC, microcíticos, indiferenciados;

o tumores de estroma gastrointestinales (GIST) ;

• cánceres ginecológicos:

o cánceres de mama: AC, incluyendo cánceres ductal, lobular y medular invasivos, cánceres tubular, mucinoso, carcinoma de Paget, carcinoma inflamatorio, carcinoma ductal y lobular in situ;

o cánceres de ovario: tumores epiteliales, tumores de estroma, tumores de células germinales, tumores indiferenciados;

o cánceres cervicales: SCC, AC, tumores mixtos e indiferenciados;

o cánceres endometriales: AC, SCC, tumores mixtos, indiferenciados;

o cánceres de vulva: SCC, AC;

o cánceres vaginales: SCC, AC;

• cánceres del tracto urinario y testicular:

o cánceres testiculares: seminoma;

o tumores de células germinales no seminomatosos: teratoma, carcinoma de células embrionarias, coriocarcinoma, tumor del saco vitelino, tumores mixtos, de células de Sertoli y Leydig;

o tumores de células germinales extragonadales;

o cánceres de próstata: AC, microcíticos, SCC;

o cánceres de células renales: AC, incluyendo carcinomas de células transparentes, papilares y cromófobos, formas hereditarias (por ejemplo, síndrome de von-Hippel-Lindau) , nefroblastoma;

o cánceres de vejiga urinaria: cánceres de células de transición (uroteliales) , SCC, AC;

o cánceres uretrales: SCC, cánceres de células de transición, AC;

o cánceres de pene: SCC;

• tumores del tejido endocrino:

o cánceres de tiroides: carcinomas papilar, folicular, anaplásico, medular, incluyendo síndrome MEN;

o tumores del páncreas endocrino;

o carcinoides;

o feocromocitoma.

4. El uso de la reivindicación 1, en donde el cáncer es cáncer de células epiteliales.

5. El uso de la reivindicación 1, en donde el cáncer es cáncer gastrointestinal, cáncer de próstata, cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer de cabeza y cuello, cáncer esofágico, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer del sistema nervioso, cáncer de riñón, cáncer de retina, cáncer de piel, cáncer de hígado, cáncer pancreático, cáncer genitourinario y cáncer de vejiga.